基于模糊綜合評(píng)價(jià)法的復(fù)方中成藥歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)研究

靳玉瑤 李安平

摘要 目的：通過(guò)歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的研究，建立復(fù)方中成藥歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系及模糊綜合評(píng)價(jià)模型，以期為復(fù)方中成藥歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)品種選擇提供參考。方法：運(yùn)用Delphi專家咨詢法構(gòu)建復(fù)方中成藥歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，運(yùn)用模糊綜合評(píng)價(jià)法構(gòu)建了模糊綜合評(píng)價(jià)模型。結(jié)果：得到2個(gè)一級(jí)指標(biāo)、3個(gè)二級(jí)指標(biāo)、18個(gè)三級(jí)指標(biāo)以及各指標(biāo)權(quán)重，構(gòu)建了模糊綜合評(píng)價(jià)模型。對(duì)A企業(yè)113個(gè)復(fù)方中成藥品種評(píng)價(jià)后，有61個(gè)品種不適宜進(jìn)行歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)。結(jié)論：運(yùn)用模糊綜合評(píng)價(jià)法構(gòu)建的評(píng)價(jià)指標(biāo)體系及綜合評(píng)價(jià)模型，能夠有效的運(yùn)用于對(duì)注冊(cè)品種的評(píng)價(jià)，對(duì)復(fù)方中成藥歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)具有參考意義。

關(guān)鍵詞 復(fù)方中成藥;歐盟;簡(jiǎn)化注冊(cè);模糊綜合評(píng)價(jià);Delphi專家咨詢法

Abstract Objective：Based on the study of EU drug registration regulations and standards，to establish the evaluation index system of the EU simplified registration of compound Chinese patent medicine and the fuzzy comprehensive evaluation model，aiming to provide references for the variety choice of the EU simplified registration of compound Chinese patent medicine.Methods：Delphi expert consultation method was applied to establish the evaluation index system of the EU simplified registration of compound Chinese patent medicine，and the fuzzy comprehensive evaluation method was used to establish the fuzzy comprehensive evaluation model.Results：A total of 2 first grade indexes，3 second grade indexes，18 third grade indexes and their weights were obtained.After evaluating 113 varieties of the compound Chinese patent medicine in enterprise A，61 varieties are not suitable for the EU simplified registration.Conclusion：The evaluation index system and the fuzzy comprehensive evaluation model established by the fuzzy comprehensive evaluation method can be effectively used in the evaluation of registered varieties，and have reference significance in the EU simplified registration of compound Chinese patent medicine.

Key Words Compound Chinese patent medicine; EU; simplified registration; Fuzzy comprehensive evaluation; Delphi expert consultation method

中圖分類號(hào)：R28文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.058

中藥傳到歐洲已有700多年的歷史，歐盟目前有27個(gè)成員國(guó)，是世界上最大的草藥市場(chǎng)，共有1 000余種草藥品種在市場(chǎng)流通，超過(guò)60%的歐盟民眾使用過(guò)草藥藥品，年銷售額巨大，占世界草藥市場(chǎng)份額的45%[1]。迄今為止，我國(guó)通過(guò)歐盟注冊(cè)的3種中藥品種均為單味中成藥[2-4]，復(fù)方中成藥仍沒(méi)有注冊(cè)成功案例。而復(fù)方中成藥是我國(guó)中醫(yī)藥使用做廣泛的藥品形式之一，是我國(guó)藥品進(jìn)行歐盟注冊(cè)，走向歐洲市場(chǎng)的重大突破點(diǎn)。本研究構(gòu)建了評(píng)價(jià)指標(biāo)體系及模型，為復(fù)方中成藥的歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)提供參考。

1 模糊綜合評(píng)價(jià)模型評(píng)價(jià)指標(biāo)體系構(gòu)建

本研究采用Delphi專家咨詢法進(jìn)行評(píng)價(jià)指標(biāo)體系的構(gòu)建。首先，通過(guò)大量期刊文獻(xiàn)以及中歐藥品注冊(cè)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)及政策性文件的研究，分析影響復(fù)方中成藥歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)的因素，通過(guò)課題組討論，初步篩選出評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，包括2個(gè)一級(jí)指標(biāo)，分別為藥品質(zhì)量合格和藥品安全性、有效性合格，還有各項(xiàng)下的共5個(gè)二級(jí)指標(biāo)和17個(gè)三級(jí)指標(biāo)[5-8]。然后，采用專家咨詢法進(jìn)行兩輪問(wèn)卷咨詢，參加兩輪問(wèn)卷咨詢的共有16名專家，涉及藥品注冊(cè)5人、藥品檢驗(yàn)3人、藥品研發(fā)4人、質(zhì)量管理2人和臨床研究2人，領(lǐng)域廣泛，專家整體學(xué)歷、職稱較高，工作經(jīng)驗(yàn)豐富，代表性較強(qiáng)，權(quán)威性較高。最后，根據(jù)專家建議及評(píng)分得到評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，包括2個(gè)一級(jí)指標(biāo)，分別為藥品質(zhì)量合格和藥品安全性、有效性合格;3個(gè)二級(jí)指標(biāo)，分別為原輔料質(zhì)量合格、終產(chǎn)品質(zhì)量合格和屬于傳統(tǒng)草藥藥品;18個(gè)三級(jí)指標(biāo)。見表1。

2 模糊綜合評(píng)價(jià)模型指標(biāo)權(quán)重確定

本研究采用加權(quán)平均數(shù)法計(jì)算指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)，使用Excel軟件進(jìn)行計(jì)算，首先根據(jù)專家的權(quán)威程度（Ca）對(duì)指標(biāo)評(píng)分進(jìn)行加權(quán)，計(jì)算加權(quán)平均數(shù)（χj），其次計(jì)算各指標(biāo)權(quán)重及組合權(quán)重（W）。

2個(gè)一級(jí)指標(biāo)加權(quán)平均數(shù)分別為4.204 7和4.200 0，組合權(quán)重分別為0.500 3和0.499 7。由此可以得出，在復(fù)方中成藥歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)中，藥品安全性、有效性合格較藥品質(zhì)量合格重要一些。見表2。

3 模糊綜合評(píng)價(jià)模型構(gòu)建

首先在Delphi專家咨詢法的基礎(chǔ)上，確定復(fù)方中成藥歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)的評(píng)價(jià)指標(biāo)體系以及各個(gè)指標(biāo)的權(quán)重，運(yùn)用模糊綜合評(píng)價(jià)法建立模糊關(guān)系矩陣，合成模糊綜合評(píng)價(jià)結(jié)果矢量，構(gòu)建復(fù)方中成藥歐盟注冊(cè)評(píng)估綜合評(píng)價(jià)模型，并對(duì)模糊綜合評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行分析，把定性評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)化為定量評(píng)價(jià)。此方法具有結(jié)果清晰，系統(tǒng)性強(qiáng)的特點(diǎn)，能較好地解決模糊的、難以量化的問(wèn)題，對(duì)復(fù)方中成藥的歐盟注冊(cè)提供指導(dǎo)作用。

3.1 因素集建立

影響復(fù)方中成藥歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)的各種因素組成的集合為因素集U。本研究根據(jù)文獻(xiàn)資料研究與Delphi專家咨詢，整理出復(fù)方中成藥歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括2個(gè)一級(jí)指標(biāo)，3個(gè)二級(jí)指標(biāo)和18個(gè)三級(jí)指標(biāo)，按照各個(gè)指標(biāo)的分級(jí)情況，逐級(jí)建立因素集。

3.2 權(quán)重集建立

每個(gè)因素U對(duì)應(yīng)的權(quán)重構(gòu)成的集合為權(quán)重集A。本研究以Delphi專家咨詢法問(wèn)卷統(tǒng)計(jì)結(jié)果得到指標(biāo)權(quán)重為基礎(chǔ)，建立權(quán)重集，分級(jí)建立方法因素集建立。

3.3 評(píng)價(jià)集建立

評(píng)價(jià)者對(duì)評(píng)價(jià)對(duì)象做出的評(píng)價(jià)結(jié)果構(gòu)成的集合為評(píng)價(jià)集V。本研究以課題組成員對(duì)A企業(yè)已獲批在國(guó)內(nèi)上市的113個(gè)復(fù)方中成藥品種的評(píng)價(jià)結(jié)果構(gòu)成評(píng)價(jià)集V，評(píng)價(jià)結(jié)果分優(yōu)秀、良好、合格與不合格4個(gè)等級(jí)，分別賦值3、2、1、0。

3.4 單因素模糊評(píng)價(jià)模型

單因素模糊評(píng)價(jià)為單獨(dú)對(duì)一個(gè)因素進(jìn)行評(píng)價(jià)，即評(píng)價(jià)對(duì)象對(duì)評(píng)價(jià)集V的隸屬程度。以同等級(jí)因素集為基礎(chǔ)，對(duì)逐個(gè)評(píng)價(jià)對(duì)象從每個(gè)因素進(jìn)行量化，對(duì)第n個(gè)評(píng)價(jià)對(duì)象的第i個(gè)因素的評(píng)分用γin表示，第i個(gè)因素的模糊集合用Ri表示：

3.5 多因素模糊評(píng)價(jià)模型 多因素模糊評(píng)價(jià)為單因素模糊評(píng)價(jià)矩陣與權(quán)重模糊變換，計(jì)算方法為：

4 結(jié)果

4.1 A企業(yè)復(fù)方中成藥品種分析結(jié)果

藥品質(zhì)量方面，113種復(fù)方中成藥均通過(guò)了我國(guó)藥審中心的評(píng)估，獲批國(guó)內(nèi)上市，所有原輔料質(zhì)量合格，生產(chǎn)車間均通過(guò)了GMP認(rèn)證，在我國(guó)法律基礎(chǔ)上，所有藥品質(zhì)量符合要求。A企業(yè)有數(shù)十個(gè)大型GAP種植基地，均選擇中藥材道地產(chǎn)區(qū)為種植基地，遍布全國(guó)的10個(gè)省份，種植面積100余萬(wàn)畝，含大宗中藥材品種30多種，藥材的種植、采集、儲(chǔ)存均有較高的保障。除種植品種外，其余用量較少的中藥材采購(gòu)于其他中藥材種植基地。藥品安全性、有效性方面，113種復(fù)方中成藥都符合我國(guó)安全性、有效性的要求，但是其中有一些品種不符合傳統(tǒng)草藥藥品的條件，暫時(shí)不能通過(guò)簡(jiǎn)化注冊(cè)的方式申請(qǐng)。

4.2 模糊綜合評(píng)價(jià)結(jié)果

逐個(gè)對(duì)113個(gè)復(fù)方中成藥品種根據(jù)指標(biāo)體系進(jìn)行評(píng)分，將評(píng)分結(jié)果輸入Excel軟件中進(jìn)行計(jì)算統(tǒng)計(jì)，建立單因素模糊綜合評(píng)價(jià)矩陣，計(jì)算得出結(jié)果后建立多因素模糊綜合評(píng)價(jià)矩陣，最終得到評(píng)價(jià)結(jié)果。根據(jù)結(jié)果分析，有61個(gè)復(fù)方中成藥品種不適宜歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)，符合條件的品種中，評(píng)分越高的品種越適宜進(jìn)行歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)。

評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，不適宜進(jìn)行歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)的原因主要集中在不符合傳統(tǒng)草藥藥品條件。61個(gè)不適宜品種中，48個(gè)品種因含有動(dòng)物藥和礦物藥，占總數(shù)的78.69%;30個(gè)品種是處方藥，需要在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，占總數(shù)的49.18%;3個(gè)品種不是口服、吸入或外用制劑且不能將劑型改變?yōu)檫@3種劑型，占總數(shù)的4.92%。其次，阻礙復(fù)方中成藥進(jìn)行歐盟注冊(cè)的因素還包括30年臨床使用歷史和15年在歐使用歷史，很多藥品無(wú)法找到在歐盟15年的使用證明，也有一些藥品沒(méi)有在歐盟境內(nèi)使用過(guò)。所以在選擇歐盟注冊(cè)復(fù)方中成藥時(shí)，應(yīng)避免選擇這些品種。

5 討論

模糊綜合評(píng)價(jià)法具有結(jié)果清晰，系統(tǒng)性強(qiáng)的特點(diǎn)，能較好地解決模糊的、難以量化的問(wèn)題。確定指標(biāo)及權(quán)重采用的Delphi專家咨詢法具有匿名性、反饋性和統(tǒng)計(jì)性的優(yōu)點(diǎn)，可以將一般定性問(wèn)題用定量化方法處理，并以定量結(jié)果表述。兩者的聯(lián)合應(yīng)用，為復(fù)方中成藥的歐盟簡(jiǎn)化注冊(cè)的選方提供了指導(dǎo)，對(duì)復(fù)方中成藥走向歐盟市場(chǎng)有重大的影響與意義。

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（2019-01-21收稿 責(zé)任編輯：徐穎）