中醫(yī)“益氣養(yǎng)陰”法輔助治療2型糖尿病的Meta分析

田會(huì)萍 任樂(lè) 姚鴻萍

摘要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)中醫(yī)“益氣養(yǎng)陰”法輔助治療2型糖尿病的有效性。方法：選取PubMed，EMBase，CNKI和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)等數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集中醫(yī)“益氣養(yǎng)陰”法輔助治療2型糖尿病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用STATA12.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入13項(xiàng)研究，共888例患者。與對(duì)照組比較，中醫(yī)“益氣養(yǎng)陰”法可顯著降低觀察組患者空腹血糖（FPG）（WMD=-0.84，95%CI（-0.97，-0.71），P=0.000）、餐后血糖（PPG）（WMD=-0.73，95%CI（-1.16，-0.30），P=0.001）和糖化血紅蛋白（HbA1c）（WMD=-0.17，95%CI（-0.32，-0.02），P=0.001）水平。三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）水平因研究間的高度異質(zhì)性，僅進(jìn)行描述分析。結(jié)論：中醫(yī)“益氣養(yǎng)陰”法有助于降低T2DM患者血糖和HbA1c水平。

關(guān)鍵詞 益氣養(yǎng)陰;中藥;2型糖尿病;Meta分析

Abstract Objective：To evaluate the effects of the qi-boosting and yin-nourishing（Yi Qi Yang Yin）treatment as an adjuvant treatment of type 2 diabetes mellitus（T2DM）.Methods：By searching databases including PubMed，EMBase，CNKI and Wanfang，etc.，we gathered Randomized Controlled Trails（RCTs）associated with “Yi Qi Yang Yin” as an adjuvant treatment of T2DM.Statistical analysis was performed with STATA，ver.12.0.Results：Compared with the control group，statistical significance of the Qi-boosting and Yin-nourishing（Yi Qi Yang Yin）Treatment was found in the reduction of the levels of fasting plasma glucose（WMD=-0.84，95%CI（-0.97，-0.71），P=0.000），postprandial plasma glucose（WMD=-0.73，95%CI（-1.16，-0.30），P=0.001）and glycatedhaemoglobinA1c（WMD=-0.17，95%CI（-0.32，-0.02），P=0.001）of patients in the treatment group.The levels of triglyceride（TG）and total cholesterol（TC）among studies were highly heterogeneous，on account of which we only performed descriptive analysis.Conclusion：The Qi-boosting and Yin-nourishing（Yi Qi Yang Yin）Treatment is contributive in lowering the levels of plasma glucose and HbA1c of T2DM patients.Nevertheless，due to limited methodological quality and sample size，further high-quality studies are needed for more definitive conclusions.

Key Words Benefiting qi and nourishing yin; Traditional Chinese medicine; Type 2 diabetes mellitus; Meta-analysis

中圖分類(lèi)號(hào)：R289.1;R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.027

2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是一種慢性代謝性疾病，受環(huán)境、遺傳等多種因素的影響。目前，與糖尿病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的假說(shuō)有未酯化脂肪酸、炎性反應(yīng)遞質(zhì)、脂肪因子、線(xiàn)粒體功能障礙導(dǎo)致的胰島素抵抗、糖毒性、脂毒性以及淀粉體形成的B細(xì)胞功能障礙等[1-4]。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）的報(bào)告中指出，截至2014年全球共有糖尿病患者3.87億。中國(guó)20～79歲的糖尿病患者約9 600萬(wàn)，居全球首位，患病率為9.32%[5]。世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測(cè)，2030年糖尿病將成為世界第7位主要死因。調(diào)查顯示，中醫(yī)臨床上用于治療T2DM的藥物以黃芪、茯苓、熟地黃、山藥及丹參等具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、益氣活功效的飲片使用頻率最高[6-9]，但其有效性尚無(wú)定論。因此，現(xiàn)將首次對(duì)基于中醫(yī)“益氣養(yǎng)陰”法的中藥輔助治療T2DM的有效性進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 在PubMed，EMbase，the Cochrane Library，中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang data）等數(shù)據(jù)庫(kù)中以“益氣養(yǎng)陰”“中藥”“中醫(yī)”“糖尿病”等關(guān)鍵詞檢索2017年2月之前發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)“益氣養(yǎng)陰”法治療T2DM的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 研究設(shè)計(jì)為以中醫(yī)“益氣養(yǎng)陰”法為主，輔助治療2型糖尿病的RCT。

1.2.2 研究對(duì)象 符合WHO或美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）診斷標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者;同時(shí)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中糖尿病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)中的“氣陰兩虛”證[10]。

1.2.3 干預(yù)措施 干預(yù)措施為對(duì)照組口服降糖藥或注射胰島素，或根據(jù)病情接受降壓、降脂等常規(guī)治療;觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用“益氣養(yǎng)陰”法為主的中藥進(jìn)行輔助治療

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名評(píng)價(jià)員分別獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，如遇意見(jiàn)分歧可由第三方裁決。參考Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[11]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象為妊娠糖尿病;無(wú)所需臨床結(jié)局指標(biāo);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、綜述或重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)等。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合WHO或美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）診斷標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者;同時(shí)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中糖尿病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)中的“氣陰兩虛”證[10]。

1.5 資料提取 在納入的文獻(xiàn)中收集作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、病程、治療周期及干預(yù)措施等基本信息，同時(shí)提取主要及次要結(jié)局指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用STATA 12.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料（FPG、PPG、HbA1c、TC和TG）采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及95%置信區(qū)間（CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，Z檢驗(yàn)P<0.05時(shí)可認(rèn)為2組差異有統(tǒng)計(jì)意義。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間是否存在異質(zhì)性，根據(jù)I2統(tǒng)計(jì)量判斷異質(zhì)性的大小。當(dāng)I2≤50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型（Fixed Effect Model）進(jìn)行Meta分析;I2>50%時(shí)，提示存在實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性，此時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random Effect Model）進(jìn)行Meta分析;I2>75%時(shí)提示具有高度異質(zhì)性，則只進(jìn)行描述性分析[12]。發(fā)表偏倚采用漏斗圖和Egger直線(xiàn)回歸法進(jìn)行檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義[13]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)234篇，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述和重復(fù)研究等，剩余148篇。閱讀全文，剔除研究對(duì)象、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入13項(xiàng)研究，共888名受試者。文獻(xiàn)詳細(xì)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究表 納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。根據(jù)Cochrane偏倚評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)表，分別由兩位研究者對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)圖2。其中，僅有3項(xiàng)研究對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生進(jìn)行了描述[14-16]，其余研究?jī)H說(shuō)明“隨機(jī)分配”[17-26]。所有研究均未提及分配隱藏的方法。所有研究對(duì)參與者和實(shí)施者的盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)實(shí)施盲法均未提及，但系統(tǒng)評(píng)價(jià)員判斷結(jié)局不太可能受到缺乏盲法的影響。在主要結(jié)局指標(biāo)中，有2項(xiàng)研究存在數(shù)據(jù)缺失[14，17]，可能影響觀察的效應(yīng)規(guī)模。納入的研究均不存在選擇性發(fā)表和其他偏倚。

2.3 數(shù)據(jù)分析

2.3.1 FPG 納入的13項(xiàng)研究（n=888）均報(bào)道了FPG水平[14-26]。Meta分析結(jié)果顯示，“益氣養(yǎng)陰”法可顯著降低T2DM患者的FPG水平，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.84，95%CI（-0.97，-0.71），P=0.000）（圖3）。研究間存在低度異質(zhì)性（I2=28.0%，P=0.162）。

2.3.2 PPG 納入的研究中有12項(xiàng)研究（n=843）報(bào)道了PPG水平[15-26]。Meta分析結(jié)果顯示，“益氣養(yǎng)陰”法可顯著降低T2DM患者的PPG水平，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.73，95%CI（-1.16，-0.30），P=0.001）（圖4）。研究間存在中度異質(zhì)性（I2=65.7%，P=0.001），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2.3.3 HbA1c 納入的研究中有12項(xiàng)研究（n=817）報(bào)道了HbA1c水平[14-16，18-26]。Meta分析結(jié)果顯示，“益氣養(yǎng)陰”法可顯著降低T2DM患者的HbA1c水平，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.17，95%CI（-0.32，-0.02），P=0.001）（圖5）。研究間存在中度異質(zhì)性（I2=50.4%，P=0.008），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2.3.4 TG 納入的研究中有7項(xiàng)研究（n=433）報(bào)道了TG水平[14，16-19，21，24]。研究間存在高度異質(zhì)性（I2=90.9%，P=0.000），因此對(duì)該項(xiàng)研究?jī)H進(jìn)行描述性分析。納入的7項(xiàng)研究中：與觀察組治療前比較，有4項(xiàng)研究[16-18，21]的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與對(duì)照組治療后比較，有3項(xiàng)研究的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[16，18，21]。

2.3.5 TC 納入的研究中有7項(xiàng)研究（n=433）報(bào)道了TC水平[14，16-19，21，24]。研究間存在高度異質(zhì)性（I2=83.7%，P=0.000），因此對(duì)該項(xiàng)研究?jī)H進(jìn)行描述性分析。納入的7項(xiàng)研究中：與觀察組治療前比較，有5項(xiàng)研究[15-19，22]的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與對(duì)照組治療后比較，有3項(xiàng)研究的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[16，18，21]。

2.4 不良反應(yīng) 納入的研究中僅有2項(xiàng)研究表明在試驗(yàn)過(guò)程中受試者未見(jiàn)任何不良反應(yīng)，其余文獻(xiàn)均未提及。

2.5 發(fā)表偏倚 如圖6所示，F(xiàn)PG的漏斗圖存在不對(duì)稱(chēng)性，但Egger直線(xiàn)回歸檢驗(yàn)結(jié)果提示本研究無(wú)發(fā)表偏倚[FPG：P=0.291，95%CI（-0.49，1.51）;PPG：P=0.414，95%CI（-3.41，1.52）;HbA1c：P=0.106，95%CI（-2.34，0.26）]。

3 討論

3.1 主要結(jié)果 T2DM中醫(yī)證型流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[6，27]，在428例2型糖尿病患者中，以氣陰兩虛型最常見(jiàn)（61.7%），主要出現(xiàn)于發(fā)病中期。其病機(jī)可能與精微物質(zhì)外泄，陰傷難復(fù)其原，最終導(dǎo)致氣陰兩虛有關(guān)，治療時(shí)應(yīng)以“益氣養(yǎng)陰”為主。因此，在中醫(yī)藥理論中，“益氣養(yǎng)陰”法在T2DM的治療中具有重要意義。本研究共納入13篇臨床RCT，均為中文。根據(jù)合并結(jié)果，與對(duì)照組比較，中醫(yī)“益氣養(yǎng)陰”法可顯著降低T2DM患者的FPG、PPG和HbA1c水平，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TG和TC水平因研究間存在高度異質(zhì)性，無(wú)法進(jìn)行Meta分析。納入的13項(xiàng)研究中，以黃芪、地黃、山藥等具有益氣、養(yǎng)陰功效的中藥使用頻率最高，與相關(guān)報(bào)道高度吻合[9，28-29]。近年來(lái)也有上述藥物抗糖尿病作用的相關(guān)報(bào)道[30-33]。有研究表明通過(guò)控制血糖和HbA1c水平[34-37]，可顯著降低糖尿病大血管和微血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[38-39]。因此，作為輔助治療，中醫(yī)“益氣養(yǎng)陰”法可能有助于降低2型糖尿病患者血糖和HbA1c水平，并且在某種程度上有助于防止并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2 異質(zhì)性與敏感性 我們納入的13項(xiàng)研究中，患者平均年齡在50歲以上，病程從4個(gè)月到22年不等。對(duì)照組患者在糖尿病健康教育、飲食干預(yù)、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上口服降糖藥，如雙胍類(lèi)、磺胺類(lèi)等，或注射胰島素，部分患者根據(jù)病情還接受降血壓、降血脂等常規(guī)治療;觀察組患者在對(duì)照的基礎(chǔ)上口服基于中醫(yī)“益氣養(yǎng)陰”法的中藥治療（其組方原理均基于“益氣養(yǎng)陰”，但具體藥物及劑量不盡相同）。鑒于以上內(nèi)容，以及文獻(xiàn)中未描述的隨機(jī)分配細(xì)則以及盲法等，均可以認(rèn)為是本文異質(zhì)性的來(lái)源。敏感性分析結(jié)果顯示，在報(bào)道FPG水平的文獻(xiàn)中，剔除陳常云等[16]的研究對(duì)合并結(jié)果影響較大，但結(jié)論不變（WMD=-0.67，95%CI（-0.92，-0.41），P=0.000）。其余指標(biāo)敏感性好，從而證實(shí)了結(jié)果的穩(wěn)健性。

3.3 發(fā)表偏倚 Egger直線(xiàn)回歸檢驗(yàn)結(jié)果證實(shí)本研究不存在發(fā)表偏倚。因此，漏斗圖的不對(duì)稱(chēng)性很可能是由各納入研究間的異質(zhì)性造成的。見(jiàn)圖6。

3.4 局限性 本研究也存在局限性。首先，文中納入的研究均在中國(guó)進(jìn)行，受試者均為中國(guó)人，且中醫(yī)證候?yàn)?型糖尿病中的“氣陰兩虛”證。因此，結(jié)論僅適用于符合以上信息的患者。其次，血脂[TG、TC、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]水平在T2DM的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義[40-42]，但受納入研究數(shù)據(jù)缺失和研究間高度異質(zhì)性的限制，無(wú)法就“益氣養(yǎng)陰”法對(duì)血脂水平的影響進(jìn)行Meta分析。另外，本研究納入的文獻(xiàn)樣本量較小，使得統(tǒng)計(jì)效能較低。因此，更可靠的結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的臨床RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（2017-02-10收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）