中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化治療方案抑制IgA腎病腎纖維化的免疫機(jī)制

張昕賢 高雅嬋 何立群

摘要 目的：觀察中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化方案治療IgA腎病的臨床療效及改善腎纖維化的免疫機(jī)制。方法：選取2016年6月至2018年6月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院收治的IgA腎病患者40例作為研究對象，按照隨機(jī)對照原則分為觀察組和對照組，每組20例，觀察組采用中藥顆粒劑+氯沙坦的治療方案，對照組采用中藥模擬劑+氯沙坦的治療方案，均治療24周，治療前后測定24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐（MA/Cr）、血肌酐（Scr）、腎小球?yàn)V過率（eGFR）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）。結(jié)果：觀察組總有效率為80.0%，對照組為35.0%，2組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組24 h尿蛋白定量、MA/Cr、Scr、eGFR較對照組顯著改善（P<0.05）。觀察組營養(yǎng)狀態(tài)穩(wěn)定，相關(guān)免疫機(jī)制尿IL-6得到顯著改善（P<0.05），致腎纖維化因子尿TGF-β1也顯著降低（P<0.05）。結(jié)論：中西醫(yī)聯(lián)合觀察組較單純西藥組在降低蛋白尿、保護(hù)腎功能方面有明顯優(yōu)勢，對IL-6的調(diào)節(jié)作用是中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化治療方案改善IgA腎病腎纖維化的重要機(jī)制。

關(guān)鍵詞 IgA腎病;腎纖維化;免疫調(diào)節(jié);中西醫(yī)結(jié)合;抑制;機(jī)制;隨機(jī)對照;中藥顆粒;氯沙坦

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of the optimized integration traditional Chinese and western medicine in the treatment of IgA nephropathy and the immune mechanism of improving renal fibrosis.Methods：A total of 40 patients with IgA nephropathy admitted to Shuguang Hospital affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from June 2016 to June 2018 were selected as subjects.According to the principle of randomized control，they were divided into an observation group（traditional Chinese medicine granules+Losartan）and a control group（traditional Chinese medicine mimicking agent+Losartan），with 20 cases in each group.The observation group was treated by traditional Chinese medicine granules+Losartan，and the control group was treated by traditional Chinese medicine mimicking agent+Losartan.All were treated for 24 weeks，and the 24 hours urinary protein quantitation，urinary microalbumin/creatinine（MA/Cr），serum creatinine（Scr）and glomerular filtration rate（eGFR），interleukin-6（IL-6）and transforming growth factor-β1（TGF-β1）were measured before and after treatment.Results：The total effective rate was 80.0% in the observation group and 35.0% in the control group，and the difference between the 2 groups was statistically significant（P<0.05）.Compared with the control group，the 24 hours urinary protein quantitation，MA/Cr，Scr and eGFR in the treatment group were significantly improved（P<0.05）.The nutritional status in the observation group was stable，and the related immune mechanism of urinary IL-6 was significantly improved（P<0.05），and the renal fibrosis factor of urinary TGF-β1 was significantly decreased（P<0.05）.Conclusion：Compared with the western medicine group，the observation group（integration traditional Chinese and western medicine）has obvious advantages in reducing proteinuria and protecting kidney function.The regulation of IL-6 is an important mechanism for improvement of renal fibrosis in IgA nephropathy by the optimal treatment scheme with integration traditional Chinese and western medicine.

Key Words IgA nephropathy; Renal fibrosis; Immune regulation; Integration traditional Chinese and western medicine; Inhibit; Mechanism; Randomized control; Traditional Chinese medicine granules; Losartan

中圖分類號：R256.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.004

IgA腎病是我國最常見的慢性腎臟病和終末期腎病的主要原發(fā)病。原發(fā)性IgA腎病是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，在我國約占原發(fā)性腎小球疾病的35%～55%[1]。IgA腎病多呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，自明確診斷起約有50%的患者會逐漸進(jìn)展至終末期腎臟?。‥nd Stage Renal Disease，ESRD）[2-3]。解放軍總醫(yī)院腎臟病研究所總結(jié)了近20年3 035位原發(fā)性IgA腎病患者資料，發(fā)現(xiàn)45.8%的患者在腎活檢前有高血壓，約一半的患者腎活檢時腎功能已經(jīng)受損，大部分患者尿蛋白定量在1～3.5 g/d。篩選腎活檢時尿蛋白定量<1 g/d、eGFR≥60 mL/（min·1.75 m2）且腎活檢前未接受免疫抑制治療、隨訪時間≥12個月的IgA腎病患者共510例，僅有16.1%的患者在隨訪中達(dá)到臨床完全緩解，免疫抑制治療對伴有細(xì)胞/纖維細(xì)胞新月體病變的少量蛋白尿型IgA腎病患者的重要腎臟結(jié)局指標(biāo)無明顯改善[4]。針對這樣的IgA腎病患者群體，腎功能早期受損，尿蛋白定量1 g左右，中醫(yī)藥通過辨證論治在保護(hù)腎功能、降低蛋白尿、延緩腎病進(jìn)程上顯示出優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2018年6月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院收治的IgA腎病患者40例作為研究對象，按照隨機(jī)對照原則分為觀察組和對照組，每組20例。2組患者在性別、年齡、病程、治療前收縮壓、舒張壓、吸煙和飲酒情況等一般資料進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），具有可比性。見表1。本研究遵循的程序符合上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會的要求（倫理審批號：2016-457-08-01），所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) IgA腎病診斷參照Lee氏分級及牛津病理分類。中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國中西醫(yī)結(jié)合腎病分會專家共識（IgA腎病西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型的實(shí)踐指南，中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013年）[1]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡18～65歲，性別、民族不限;2）病理指標(biāo)：經(jīng)病理確診為IgA腎病;3）中醫(yī)辨證符合肝腎陰虛型;4）病理指標(biāo)：Lee氏分級Ⅲ級或Ⅲ級以上，或病理可見腎小球節(jié)段性或球性硬化、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化病變?yōu)橹鞯牟±砀淖?5）GFR 30～60 mL/（min·1.73 m2）。其中1），2），3）項(xiàng)為必備條件4），5）項(xiàng)符合其中1項(xiàng)即可入選。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）近3個月內(nèi)曾接受免疫抑制劑、細(xì)胞毒藥物治療大于4周;2）24 h尿蛋白定量大于3.5 g，近3個月內(nèi)曾接受糖皮質(zhì)激素（潑尼松或潑尼松龍）劑量超過20 mg/d，大于4周;3）患有急性或急進(jìn)性腎炎者、急性進(jìn)展性IgA腎病患者;4）患有活動期乙型肝炎及持續(xù)肝功能檢測轉(zhuǎn)氨酶異常者;5）患有惡性腫瘤患者或有惡性腫瘤病史、HIV感染史、精神病史、急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重胃腸道疾病、糖皮質(zhì)激素使用禁忌證者;6）糖代謝異常，空腹血糖超過6.2 mmol/L者;7）妊娠或哺乳期婦女;8）正在接受其他臨床試驗(yàn)研究者;9）合并危及生命的并發(fā)癥如嚴(yán)重感染或有其他器官嚴(yán)重疾病及功能障礙者;10）不符合腎活檢免疫病理診斷標(biāo)準(zhǔn)者;11）年齡小于14歲，或者大于65歲者，GFR<30≥61 mL/（min·1.73 m2）;12）過敏性紫癜腎炎、慢性酒精性肝病、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、狼瘡腎炎等繼發(fā)性因素所致IgA疾病;13）合并有心、腦、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;14）精神病患者;15）對試驗(yàn)藥物過敏或出現(xiàn)已知不良反應(yīng)不能耐受者。以上一項(xiàng)為“是”者不能參加試驗(yàn)。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者;2）資料不全影響療效和安全性的判斷;3）觀察中患者依從性有問題;4）中途終止治療或出現(xiàn)不良反應(yīng)而中途停藥者。

1.6 治療方法 本試驗(yàn)所用的中藥顆粒制劑由江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，許可證編號：蘇20160102;中藥模擬劑也由該公司提供，形狀、顏色、大小、包裝與中藥顆粒劑相同。氯沙坦鉀片由杭州默沙東制藥有限公司提供，國藥準(zhǔn)字J20130048，100 mg/片。中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化治療方案：中醫(yī)基礎(chǔ)方：補(bǔ)益肝腎（1號方）：生地黃12 g、山茱萸15 g、枸杞子15 g、女貞子15 g、墨旱蓮15 g。加減方（2～6號方）：平肝潛陽（2號方）：天麻12 g、赤芍15 g、白芍15 g、潼蒺藜15 g、白蒺藜15 g;溫補(bǔ)脾腎（3號方）黨參30 g、生黃芪30 g、炒白術(shù)12 g、淫羊藿15 g、菟絲子15 g，祛風(fēng)勝濕（4號方）：鬼箭羽15 g、蟬蛻9 g、蠶繭殼9 g、漢防己15 g、白僵蠶12 g。健脾補(bǔ)腎（5號方），黨參30 g、生黃芪30 g、炒白術(shù)12 g、云茯苓15 g、陳皮9 g、川續(xù)斷15 g、杜仲15 g;活血化瘀（6號方），桃仁12 g、紅花9 g、丹參30 g、全當(dāng)歸15 g、川芎10 g，制大黃12 g。所用中藥和中藥模擬劑均委托江蘇省江陰天江藥業(yè)有限公司制成顆粒劑，以保證藥物來源和藥物質(zhì)量統(tǒng)一，口服用藥劑量為1袋/次，2次/d。觀察組給予中藥顆粒劑和氯沙坦鉀片，根據(jù)中醫(yī)辨證論治情況對患者進(jìn)行基礎(chǔ)方加減，氯沙坦鉀片100 mg/d。對照組給予補(bǔ)益肝腎中藥模擬劑+氯沙坦鉀片100 mg/d。總療程為24周。

1.7 觀察指標(biāo) 24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐、血肌酐、尿素氮、尿酸、血白蛋白采用常規(guī)生化方法測定，eGFR用GFR-EPI公式計(jì)算，血紅蛋白采用氰化高鐵血紅蛋白（HiCN）測定法。尿TGFβ-1、尿IL-6、尿IL-10、血IL-6、血IL-10、CD4、CD8、纖維連接蛋白、層粘連蛋白、Ⅲ型膠原采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）的方法檢測。治療前、后各檢測1次。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]。顯效：eGRF上升≥10%和24 h尿蛋白定量下降≥30%，血壓達(dá)標(biāo)。有效：eGRF下降≥5%或無變化（與基線比較≤5%）和24 h尿蛋白定量下降≥15%。無效：未達(dá)到上述療效者視為無效。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比描述，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)、百分位數(shù)描述。計(jì)數(shù)資料各組比較采用pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn);正態(tài)分布的計(jì)量資料采用成組方差檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料用非參數(shù)分析檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為80.0%，對照組為35.0%，2組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者主要療效指標(biāo)比較 24尿蛋白定量和MA/Cr比較，觀察組治療后較治療前有顯著下降（P<0.05），觀察組較對照組有顯著下降（P<0.05）。血肌酐比較，觀察組治療后較治療前有顯著下降（P<0.05），觀察組較對照組有顯著下降（P<0.05）。eGFR比較，觀察組治療后較治療前有顯著改善（P<0.05），觀察組較對照組有顯著改善（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者營養(yǎng)指標(biāo)及主要療效伴隨指標(biāo)比較2組患者營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)血紅蛋白、血白蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），腎功能血尿素氮、尿酸比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.4 2組患者血、尿IL-6、IL-10比較 觀察組治療后尿IL-6水平較治療前顯著降低（P<0.05），對照組治療后尿IL-6水平較治療前顯著升高（P<0.05），治療后觀察組尿IL-6水平較對照組顯著降低（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者纖維化指標(biāo)比較 2組患者纖維化相關(guān)指標(biāo)纖維連接蛋白、層粘連蛋白、Ⅲ型膠原比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組治療后尿TGF-β1較治療前顯著降低（P<0.05），治療后觀察組尿TGFβ-1水平較對照組顯著降低（P<0.05）。見表6。

3 討論

IgA腎病，又稱Berger病，是一組不伴有系統(tǒng)性疾病，腎活檢免疫病理檢查在腎小球系膜區(qū)有以IgA免疫復(fù)合物為主的顆粒樣沉積，同時有系膜細(xì)胞增生，基質(zhì)增多的腎小球腎炎。IgA腎病臨床表現(xiàn)多樣，目前缺乏統(tǒng)一有效的治療方案。激素、免疫抑制劑在部分IgA腎病患者一段時間內(nèi)獲益，遠(yuǎn)期預(yù)后欠佳[6]。王海濤教授等針對IgA腎病患者病情復(fù)雜多樣的特點(diǎn)采取西藥多靶點(diǎn)治療慢性進(jìn)展性重型IgA腎病作了積極的探索[7]。中醫(yī)藥在IgA腎病治療的臨床實(shí)踐積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。聶莉芳教授等回顧了2 092例IgA腎病患者資料，總結(jié)出IgA腎病中醫(yī)證候?qū)W特點(diǎn)，以氣陰兩虛和肝腎陰虛最多見[8]。陳香美教授等進(jìn)一步通過現(xiàn)代流行病學(xué)現(xiàn)場調(diào)查的方法，對1 016例IgA腎病患者的中醫(yī)證候進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肝腎陰虛較常見且較氣陰兩虛患者重，腎功能多受損[9]。王永鈞教授等多中心收集1148例IgA腎病患者提出辨證新方案，更強(qiáng)調(diào)了肝腎陰虛的重要性[10]。

何立群教授尤善肝腎同治、從肝治風(fēng)[11]，針對IgA腎病腎功能受損，24尿蛋白定量1克左右的患者立足肝腎陰虛，結(jié)合辨證加減，開展了中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化方案治療IgA腎病的研究。治療結(jié)果，中西醫(yī)聯(lián)合觀察組較單純西藥組在降低蛋白尿、保護(hù)腎功能方面有明顯優(yōu)勢，觀察組營養(yǎng)狀態(tài)穩(wěn)定，相關(guān)免疫機(jī)制尿IL-6得到顯著改善，致腎纖維化因子尿TGF-β1也顯著降低。IL-6可由多種淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞自發(fā)地或由IL-1、腫瘤壞死因子（TNF）活化產(chǎn)生。IL-6刺激B細(xì)胞分化，分泌IgG等抗體，促進(jìn)T細(xì)胞增殖分化等發(fā)揮多種生物學(xué)功能。IL-6參與炎性反應(yīng)為主，同時又抑制炎性反應(yīng)，在生理及病理狀態(tài)下發(fā)揮復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)功能[12]。在IgA腎病尿中IL-6水平明顯升高，在多個研究中得到一致的結(jié)果[13-16]。尿IL-6檢測可以作為IgA腎病患者腎小球損傷向慢性化進(jìn)展的一項(xiàng)指標(biāo)，也可以反映小管間質(zhì)損傷。TGF-β廣泛存在于人和哺乳動物的正常體細(xì)胞、造血細(xì)胞和胚胎細(xì)胞中。TGF-β1是腎臟組織中的主要細(xì)胞因子，是TGF-β家族中最具特征的分子，可促進(jìn)腎臟疾病的發(fā)展，導(dǎo)致腎組織纖維化和腎小球硬化。TGF-β1在IgA腎病的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用，尿TGF-β1水平的變化可作為反映IgA腎病活動和進(jìn)展的早期分子生物學(xué)指標(biāo)。而IgA腎病患者血TGF-β1的水平則與病理分級、CKD分期和24 h蛋白尿定量之間無明顯相關(guān)性[17-21]。檢測尿TGF-β1對評定慢性腎病進(jìn)展及判斷預(yù)后有重要的實(shí)用價值。

在我們的研究中，IL-10、纖維連接蛋白、層粘連蛋白、Ⅲ型膠原沒有顯示出組間差異，尿IL-6和尿TGF-β1指標(biāo)很好的反映出中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化治療方案的干預(yù)效果，表明免疫調(diào)節(jié)對改善IgA腎病患者腎纖維化、延緩腎臟病進(jìn)展有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會，IgA腎病西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型的實(shí)踐指南[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（5）：583-585.

[2]Berthoux F，Mohey H，Laurent B，et al.Predicting the risk for dialysis or death in IgA nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2011，22（4）：752-761.

[3]Shu D，Xu F，Su Z，et al.Risk factors of progressive IgA nephropathy which progress to end stage renal disease within ten years：a case-control study[J].BMC Nephrol，2017，18（1）：11.

[4]陳丁，陳香美.原發(fā)性IgA腎病的格床病理特點(diǎn)及少量蛋白尿型IgA腎病的預(yù)后與治療分析[D].北京：解放軍醫(yī)學(xué)院，2016.

[5]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002.

[6]Min L，Wang Q，Cao L，et al.Comparison of combined leflunomide and low-dose corticosteroid therapy with full-dose corticosteroid monotherapy for progressive IgA nephropathy[J].Oncotarget，2017，8（29）：48375-48384.

[7]王海濤，張奡，雷天香，等.多靶點(diǎn)療法治療慢性進(jìn)展性中重型IgA腎病的臨床研究[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2014，（7）：763-765.

[8]聶莉芳，余仁歡，于大君.15年來我國IgA腎病中醫(yī)證候?qū)W研究分析[J].上海中醫(yī)藥雜志，2004，38（2）：59-61.

[9]陳香美，陳以平，李平，等.1016例IgA腎病患者中醫(yī)證候的多中心流行病學(xué)調(diào)查及相關(guān)因素分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（3）：197-201.

[10]王永鈞，陳洪宇，朱彩鳳，等.1148例IgA腎病患者的中醫(yī)證候?qū)W研究——附2種辨證方案與臨床病理相關(guān)性分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2009，10（12）：1054-1058.

[11]余柯娜，麻志恒，鐘利平，等.何立群從肝論治慢性腎病經(jīng)驗(yàn)拾萃[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（1）：120-123.

[12]劉博智.IgA腎病發(fā)病機(jī)制與實(shí)驗(yàn)室診斷的研究進(jìn)展[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2018，39（2）：193-195，256.

[13]鄭志貴.3種白細(xì)胞介素與IgA腎病[J].杭州師范學(xué)院學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2005，4（3）：238-241.

[14]方一卿，魯盈，何紅權(quán)，等.尿IL-6檢測在IgA腎病中的應(yīng)用價值[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2004，5（2）：84-87.

[15]關(guān)欣，鄭紅光，左巍，等.IgA腎病患者尿白細(xì)胞介素6水平及臨床意義[J].沈陽部隊(duì)醫(yī)藥，2005，12（4）：254-255.

[16]張麗萍，楊林，傅淑霞.尿中IL-6測定與IgA腎病臨床病理改變相關(guān)分析[J].臨床薈萃，2002，17（23）：1403-1404.

[17]冷斌，尹友生，韋家智，等.IgA腎病大鼠模型血清IL-2和IL-6變化對腎小管上皮細(xì)胞TGF-β1表達(dá)的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24（5）：12-16.

[18]王文新，張青霞，李宏偉，等.TGFβ1在IgA腎病患者腎組織中的表達(dá)[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2002，22（1）：43-44.

[19]米存東，廖蘊(yùn)華，楊楨華，等.廣西IgA腎病病理分級與TGF-β1表達(dá)的關(guān)系[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，23（3）：451-453.

[20]杜園園，呂吟秋，黃朝興，等.血和尿轉(zhuǎn)化生長因子-β1在預(yù)測IgA腎病進(jìn)展中的臨床應(yīng)用價值[J].浙江醫(yī)學(xué)，2008，30（11）：1173-1175.

[21]周瑩，呂吟秋.TGF-β1在IgA腎病中的作用[J].醫(yī)學(xué)綜述，2008，14（20）：3072-3075.

（2019-04-10收稿 責(zé)任編輯：王明）