小柴胡湯與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用及兩者相互作用的研究概況

湯云燕 蘭雪 尚德翠 唐富山

摘 要 目的：了解小柴胡湯與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用及兩者相互作用的研究現(xiàn)況，為其臨床用藥及深入研究提供參考。方法：以“小柴胡湯”“化學(xué)藥”“藥-藥相互作用”“藥物代謝酶”“細(xì)胞色素”“藥動(dòng)學(xué)”“藥效學(xué)”“Xiaochaihu decoction”“Xiaochaihu Tang”“Sho-saiko-to”“Chemical drugs”“Herb-drug interactions”“Drug-metabolizing enzymes”“Cytochrome”“Pharmacokinetics”“Pharmacodynamics”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢(xún)1998年1月-2018年7月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)小柴胡湯聯(lián)合化學(xué)藥治療消化系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病、免疫相關(guān)疾病以及其他疾病的用藥情況及其對(duì)聯(lián)用化學(xué)藥吸收及代謝的影響進(jìn)行論述。結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)7 337篇，其中有效文獻(xiàn)49篇。其中，關(guān)于小柴胡湯與化學(xué)藥聯(lián)合用藥的臨床療效觀察較多，且小柴胡湯分別與雷貝拉唑、單硝酸異山梨酯、恩替卡韋等化學(xué)藥聯(lián)用在消化、心腦血管、免疫等系統(tǒng)疾病中均可取得較好的臨床效果。而有關(guān)兩者相互作用機(jī)制的研究則較為有限，只有少量文獻(xiàn)報(bào)道小柴胡湯可通過(guò)影響聯(lián)用化學(xué)藥的吸收與代謝等體內(nèi)過(guò)程而發(fā)生藥物相互作用。結(jié)論：臨床上小柴胡湯與化學(xué)藥聯(lián)用廣泛，大多聯(lián)用的治療效果優(yōu)于化學(xué)藥的單用，兩藥聯(lián)用存在潛在的藥物相互作用而影響藥效，今后可以從小柴胡湯對(duì)肝藥酶的影響等方面入手加強(qiáng)相互作用機(jī)制研究。

關(guān)鍵詞 小柴胡湯；化學(xué)藥；相互作用；聯(lián)合用藥

小柴胡湯出自東漢名醫(yī)張仲景的《傷寒論》，由柴胡、黃芩、人參（現(xiàn)多用黨參代替）、半夏、甘草、生姜、大棗等7味藥材組成，用于治療傷寒少陽(yáng)證，具解表散熱、疏肝和胃的功效[1-2]。在長(zhǎng)期的醫(yī)療實(shí)踐中，小柴胡湯被廣泛用于15類(lèi)262種疾病或病癥，如消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及腫瘤等的治療[3]。其以“一方多治”的優(yōu)勢(shì)在日本漢方藥中占一席之地，成為日本漢方醫(yī)療中使用最為廣泛的處方之一[4]。為了方便使用，研究者開(kāi)發(fā)了多種小柴胡湯劑型，2015年版《中國(guó)藥典》（一部）中收載的包括小柴胡顆粒、小柴胡膠囊、小柴胡泡騰片、小柴胡片[5]。隨著對(duì)疾病機(jī)制的不斷探索，小柴胡湯作為輔助治療藥物，在消化系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等疾病中與雷貝拉唑、單硝酸異山梨酯、恩替卡韋等多種化學(xué)藥的聯(lián)合應(yīng)用越來(lái)越普遍。而聯(lián)合用藥往往會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用，如當(dāng)小柴胡湯與甲苯磺丁脲[6]、卡馬西平[7]、環(huán)孢素A[8]聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能會(huì)因影響了后者的體內(nèi)過(guò)程而影響藥效。藥物相互作用被認(rèn)為是發(fā)生藥品不良事件的常見(jiàn)原因[9]，因此小柴胡湯在臨床聯(lián)合用藥中藥物間產(chǎn)生的相互作用是值得基礎(chǔ)和臨床研究者關(guān)注的問(wèn)題。筆者以“小柴胡湯”“化學(xué)藥”“藥-藥相互作用”“藥物代謝酶” “細(xì)胞色素”“藥動(dòng)學(xué)”“藥效學(xué)”“Xiaochaihu decoction”“Xiaochaihu Tang”“Sho-saiko-to”“Chemical drugs”“Herb-drug interactions”“Drug-metabolizing enzymes”“Cytochrome” “Pharmacokinetics”“Pharmacodynamics”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢(xún)1998年1月-2018年7月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)7 337篇，其中有效文獻(xiàn)49篇?，F(xiàn)就小柴胡湯聯(lián)合化學(xué)藥治療消化系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病、免疫相關(guān)疾病以及其他疾病的應(yīng)用情況及其對(duì)聯(lián)用化學(xué)藥吸收及代謝的影響進(jìn)行論述，以了解小柴胡湯聯(lián)合用藥及相互作用的研究概況，為其臨床用藥及深入研究提供參考。

1 小柴胡湯與化學(xué)藥的聯(lián)用

小柴胡湯在臨床上多領(lǐng)域的聯(lián)合用藥越來(lái)越普遍，其聯(lián)用概率呈上升趨勢(shì)，且逐漸成為臨床用藥的優(yōu)勢(shì)與特色，拓展了臨床用藥的治療思路[10]。筆者搜集了關(guān)于小柴胡湯在臨床上聯(lián)用的實(shí)例，通過(guò)梳理分類(lèi)發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯聯(lián)合化學(xué)藥主要用以治療消化系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病、免疫相關(guān)疾病，現(xiàn)將相關(guān)聯(lián)合用藥情況進(jìn)行以下總結(jié)。

1.1 消化系統(tǒng)疾病

小柴胡湯為治療少陽(yáng)病的代表方，消化系統(tǒng)疾病與少陽(yáng)病有諸多聯(lián)系，例如二者都有本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的特點(diǎn)，因此小柴胡湯在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用逐漸增多。如小柴胡湯聯(lián)合雷貝拉唑或蘭索拉唑等治療反流性食管炎[11]，聯(lián)合多潘立酮或西沙必利等治療功能性消化不良[12]，聯(lián)合奧美拉唑或法莫替?。ɑ驃W美拉唑）+硫糖鋁+阿莫西林+甲硝唑等治療消化性潰瘍[13]，聯(lián)合甲硝唑+熊去氧膽酸、頭孢氨芐+頭孢噻肟鈉+丁胺卡那霉素+左氧氟沙星等治療膽囊炎[14]，聯(lián)合阿莫西林+奧美拉唑+膠體果膠鉍、阿莫西林+奧美拉唑+克拉霉素+鋁碳酸鎂或替普瑞酮等治療慢性淺表性胃炎[15]。以上研究均指出，小柴胡湯聯(lián)合化學(xué)藥治療消化系統(tǒng)疾病療效好。

老年慢性淺表性胃炎是由多種病因引起的胃黏膜慢性炎癥病變，是目前消化系統(tǒng)的常見(jiàn)病和多發(fā)病之一。臨床上主要是采用抑制胃酸分泌的方式治療，如常規(guī)選擇替普瑞酮，該藥可改善胃黏膜的分泌功能和周?chē)M織的血流分布，具有一定的治療效果[16]。但由于老年患者機(jī)體功能衰退，胃酸的分泌較少，單用替普瑞酮治療的臨床效果不是很理想[17]。而小柴胡湯中的柴胡有擬膽堿作用，可調(diào)節(jié)消化道系統(tǒng)功能；黃芩能減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)；人參（或黨參）能保護(hù)胃黏膜；甘草能解除胃部平滑肌痙攣；半夏與生姜能促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)；大棗能抗炎、安神，該藥聯(lián)合共同發(fā)揮保護(hù)胃黏膜、增加胃腸道平滑肌收縮、促進(jìn)胃排空等作用[18]，其聯(lián)用化學(xué)藥可以在老年慢性淺表性胃炎治療中發(fā)揮獨(dú)特的綜合療效[17-18]。曾向忠[19]研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯加減方聯(lián)合替普瑞酮能明顯改善老年慢性淺表性胃炎患者的生活質(zhì)量，且療效優(yōu)于替普瑞酮單用。還有研究提示，小柴胡湯聯(lián)合替普瑞酮對(duì)慢性淺表性胃炎具有良好的療效，可能與降低患者T淋巴細(xì)胞亞群和胃黏膜環(huán)氧化酶2的表達(dá)有關(guān)，但其機(jī)制有待深入研究[20]。

1.2 心腦血管系統(tǒng)疾病

小柴胡湯多領(lǐng)域的聯(lián)合用藥，特別是在心腦血管疾病治療領(lǐng)域中具有調(diào)治、緩解的作用，常有成功的臨床案例報(bào)道。如小柴胡湯聯(lián)合抗病毒、營(yíng)養(yǎng)心肌及增強(qiáng)免疫等常規(guī)西醫(yī)療法治療心肌炎[21]，聯(lián)合地芬尼多等常規(guī)治療法治療中風(fēng)后眩暈[22]，聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療心絞痛[23]。由此可見(jiàn)，小柴胡湯聯(lián)合化學(xué)藥對(duì)臨床常見(jiàn)心腦血管疾病均有一定的預(yù)防和治療作用。心絞痛是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化管腔變狹窄導(dǎo)致供血不足而引起的心肌缺血缺氧。臨床常用硝酸酯類(lèi)以釋放一氧化氮、增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥(niǎo)苷酸、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，使心肌細(xì)胞的血液和氧的供應(yīng)量增加、心臟負(fù)荷降低，從而緩解心絞痛，但長(zhǎng)期使用該類(lèi)藥物會(huì)產(chǎn)生耐藥性，不利于心絞痛的有效治療[24]。心腦血管疾病多為氣滯血瘀型。小柴胡湯可理氣、和血、祛瘀，因此以加減小柴胡湯輔助治療心血管系統(tǒng)疾病，可獲得較好的療效[25]。黎文杰[23]研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯加減聯(lián)合單硝酸異山梨酯片治療不穩(wěn)定型心絞痛效果優(yōu)于單用單硝酸異山梨酯片。

1.3 免疫相關(guān)疾病

藥理學(xué)研究表明，小柴胡湯具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)影響機(jī)體激素的分泌在免疫相關(guān)疾病中發(fā)揮有效的作用。如小柴胡湯聯(lián)合非甾體抗炎藥+糖皮質(zhì)激素+抗生素等常規(guī)治療法治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[10]，聯(lián)合環(huán)磷酰胺或醋酸潑尼松等治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡[26]，聯(lián)合潑尼松等治療自身免疫性肝炎[27]，聯(lián)合恩替卡韋、拉米夫定、五靈肝復(fù)膠囊等治療乙型肝炎[28]，聯(lián)合降壓、糾正電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡、低鹽優(yōu)質(zhì)蛋白飲食等常規(guī)治療法治療慢性腎小球腎炎[29]，聯(lián)合拉米夫定、齊多夫定或依非韋侖等治療獲得性免疫缺陷綜合征等臨床常見(jiàn)的免疫相關(guān)疾病[30]。恩替卡韋是慢性乙型肝炎患者常用的抗病毒藥物，其能阻止內(nèi)源性核苷酸參與乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸的復(fù)制，從而快速緩解患者癥狀，避免病情持續(xù)發(fā)展。但該藥并不能完全清除患者體內(nèi)的乙肝病毒，且長(zhǎng)期應(yīng)用的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率較高，導(dǎo)致患者預(yù)后較差[31]。而小柴胡湯可通過(guò)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞殺傷活性等作用來(lái)增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，推測(cè)兩者聯(lián)用更有利于免疫相關(guān)疾病的治療[25]。林金寶等[28]研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的效果及患者肝功能的恢復(fù)情況均優(yōu)于恩替卡韋單用。

1.4 其他疾病

小柴胡湯與化學(xué)藥也聯(lián)合應(yīng)用于其他疾病的治療。如小柴胡湯聯(lián)合新癀片或吲哚美辛等治療發(fā)熱[32]，聯(lián)合艾司西酞普蘭、帕羅西汀等治療抑郁癥[33]，聯(lián)合阿普唑侖或艾司唑侖等治療失眠[34]，聯(lián)合西比靈或鹽酸氟桂利嗪等治療頭痛或偏頭疼[35]等。

綜上所述，當(dāng)使用替普瑞酮治療老年慢性淺表性胃炎、單硝酸異山梨酯片治療不穩(wěn)定型心絞痛、恩替卡韋治療慢性乙型肝炎時(shí)，雖然化學(xué)藥的作用機(jī)制明確，針對(duì)性強(qiáng)，但難免有不能兼顧的地方，而小柴胡湯的聯(lián)用可在一定程度上彌補(bǔ)化學(xué)藥的缺陷。兩藥合用，發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)，可揚(yáng)長(zhǎng)避短、標(biāo)本兼顧、增強(qiáng)療效、減少不良反應(yīng)等。

2 小柴胡湯與聯(lián)用化學(xué)藥的相互作用

聯(lián)合用藥發(fā)生藥物相互作用的原因有很多，其中影響聯(lián)用藥物的體內(nèi)過(guò)程是其中一個(gè)可能的主要原因[36]。相互作用可發(fā)生于藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)，引起藥物或其代謝產(chǎn)物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的改變，從而影響藥物的治療效果[37]。筆者對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行梳理后發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯與聯(lián)用化學(xué)藥相互作用的報(bào)道主要集中在小柴胡湯對(duì)后者吸收及代謝的影響?，F(xiàn)就這兩方面作以下總結(jié)。

2.1 小柴胡湯對(duì)聯(lián)用化學(xué)藥吸收的影響

聯(lián)合用藥會(huì)影響藥物在體內(nèi)的吸收，引起藥物或其代謝產(chǎn)物在血液或組織中濃度增加或減少，改變其體內(nèi)過(guò)程進(jìn)而影響藥效[38]。Nishimura N等[6，39-42]發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯與甲苯磺丁脲聯(lián)用能抑制胃排空速率和甲苯磺丁脲溶解度，且后者的吸收速率會(huì)隨著胃排空速率的降低而降低；兩藥聯(lián)用還能促進(jìn)小腸內(nèi)甲苯磺丁脲的膜滲透清除率，能在初期使甲苯磺丁脲在小腸的吸收增加，能抑制甲苯磺丁脲載體的非介導(dǎo)性轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)載體介導(dǎo)性轉(zhuǎn)運(yùn)。從以上研究總結(jié)出小柴胡湯與甲苯磺丁脲聯(lián)用的初期可促進(jìn)甲苯磺丁脲的消化道吸收，并推測(cè)這種相互作用可能與小柴胡湯增強(qiáng)了甲苯磺丁脲膜滲透性載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。Ohnishi N等[7]研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯與卡馬西平聯(lián)用能減少后者在大鼠胃腸道中的吸收。

2.2 小柴胡湯對(duì)聯(lián)用化學(xué)藥代謝的影響

藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)改變的機(jī)制中，代謝性相互作用約占40%[43]。代謝性相互作用主要與參與藥物代謝的酶有關(guān)，其中以細(xì)胞色素P450（CYP）為主。CYP是一組參與內(nèi)源性和外源性化合物代謝的混合功能氧化酶，作為Ⅰ相代謝酶，其是影響藥物代謝的關(guān)鍵因素[43]。許多藥物可作為CYP的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑，其含量或活性的改變是導(dǎo)致臨床上藥物相互作用的主要機(jī)制之一[43]?？梢?jiàn)，研究藥物對(duì)CYP的影響是闡明聯(lián)合用藥產(chǎn)生的相互作用的重要途徑之一。Nishimura N等[44]發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯能降低甲苯磺丁脲的生物利用度，這可能與小柴胡湯誘導(dǎo)了小腸代謝酶有關(guān)。周燕等[8]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A與小柴胡沖劑聯(lián)合治療腎移植術(shù)后患者，其體內(nèi)環(huán)孢素A血藥濃度的明顯升高，可能是由小柴胡沖劑影響CYP活性所致[45]。Nose M等[46]發(fā)現(xiàn)，分別給予雌性SD大鼠和雌性ICR小鼠小柴胡湯2周或4周后，其戊巴比妥誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間均明顯縮短，說(shuō)明小柴胡湯可能有誘導(dǎo)CYP的作用；然后，通過(guò)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）測(cè)定雌性SD大鼠CYP編碼基因的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，小柴胡湯誘導(dǎo)了雌性SD大鼠CYP2B、CYP3A1、CYP2E1和CYP4A1基因的表達(dá)，這進(jìn)一步提示其對(duì)CYP有誘導(dǎo)作用。Saruwatari J等[47]通過(guò)探針?biāo)幬锓ㄑ芯啃〔窈鷾珜?duì)咖啡因（CYP1A的代謝底物）代謝率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小柴胡湯對(duì)人的CYP1A活性有不明顯的抑制作用。

綜上所述，小柴胡湯與化學(xué)藥聯(lián)用可能會(huì)影響后者的體內(nèi)過(guò)程。如當(dāng)前收集到的小柴胡湯可影響甲苯磺丁脲、環(huán)孢素A、卡馬西平在體內(nèi)的血藥濃度。其中，甲苯磺丁脲、環(huán)孢素A血藥濃度的改變可能是由于小柴胡湯對(duì)其吸收產(chǎn)生了影響，也可能是因?yàn)樾〔窈鷾珜?duì)肝藥酶的影響。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道很少，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

若能明確小柴胡湯對(duì)聯(lián)用藥物吸收可能的促進(jìn)或抑制作用以及對(duì)聯(lián)用藥物代謝酶可能的誘導(dǎo)或抑制作用，就可預(yù)測(cè)聯(lián)用藥物血藥濃度的變化，從而就可針對(duì)性地優(yōu)化用藥方案或篩選其他替代藥物，這一方面可避免化學(xué)藥血藥濃度過(guò)高或過(guò)低導(dǎo)致毒副反應(yīng)或治療失敗，保障患者用藥安全、有效；另一方面可避免醫(yī)療資源的浪費(fèi)，減輕患者的醫(yī)療費(fèi)用。

此外，以上研究從底物藥物藥效學(xué)、分子生物學(xué)、探針?biāo)幬锎x動(dòng)力學(xué)等途徑研究了小柴胡湯對(duì)CYP基因、蛋白及活性水平的影響。其中，在Nose M等[46]和李晉等[48]關(guān)于小柴胡湯對(duì)CYP2E1基因調(diào)節(jié)作用的研究結(jié)果存在分歧，李晉等[48]發(fā)現(xiàn)小柴胡湯對(duì)肝纖維化雄性SD大鼠CYP2E1基因和蛋白的表達(dá)均有抑制作用，而Nose M等[46]發(fā)現(xiàn)小柴胡湯誘導(dǎo)了雌性SD大鼠CYP2E1基因的表達(dá)。這可能是由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同，CYP會(huì)因?qū)嶒?yàn)對(duì)象的種屬、性別、年齡、健康狀況等多種因素的不同而差異化表達(dá)[49]，但這種相互作用的真實(shí)結(jié)果和具體機(jī)制還有待進(jìn)一步證實(shí)。另外，Nose M等[46]在分子水平用定量PCR法探究小柴胡湯對(duì)CYP基因的影響，也許可進(jìn)一步探究小柴胡湯對(duì)CYP蛋白的影響。從多個(gè)角度分析，多種研究方法相互驗(yàn)證，或可使得小柴胡對(duì)肝藥酶影響的研究結(jié)果更具臨床用藥參考價(jià)值。

3 結(jié)語(yǔ)

小柴胡湯與化學(xué)藥聯(lián)用在臨床上使用廣泛，當(dāng)前對(duì)其聯(lián)合用藥的研究主要集中在臨床藥效學(xué)研究上，且小柴胡湯分別與雷貝拉唑、單硝酸異山梨酯、恩替卡韋等化學(xué)藥聯(lián)用在消化、心腦血管、免疫等系統(tǒng)疾病中均可取得較好的效果。臨床運(yùn)用小柴胡湯聯(lián)合其他藥物治療疾病時(shí)，除注意觀察治療效果外，還要充分注意小柴胡湯對(duì)聯(lián)用藥物藥動(dòng)學(xué)及對(duì)藥物代謝酶的影響；當(dāng)與可能發(fā)生相互作用的藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的情況，必要時(shí)進(jìn)行藥物劑量調(diào)整或換用其他藥物從而有效地趨利避害。

有限的相互作用機(jī)制方面的研究表明，小柴胡湯可通過(guò)影響聯(lián)用化學(xué)藥的吸收與代謝等體內(nèi)過(guò)程而產(chǎn)生藥物間相互作用。但總體而言，目前綜合藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)尤其是側(cè)重于代謝酶的分子生物學(xué)來(lái)研究藥物相互作用機(jī)制的報(bào)道相對(duì)較少。已報(bào)道的小柴胡湯聯(lián)合少數(shù)品種化學(xué)藥相互作用的研究相對(duì)簡(jiǎn)單、片面，還有待進(jìn)一步的深入研究；小柴胡湯聯(lián)合大量其他化學(xué)藥相互作用的普適機(jī)制研究鮮見(jiàn)報(bào)道。由此可見(jiàn)，加強(qiáng)小柴胡湯與其他聯(lián)用化學(xué)藥相互作用機(jī)制的研究很有必要，可以從小柴胡湯對(duì)肝藥酶影響等方面入手。

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（收稿日期：2018-08-13 修回日期：2018-12-04）

（編輯：余慶華）