養(yǎng)經煎協(xié)定方聯(lián)合甲鈷胺片改善陽虛寒凝、絡脈瘀阻型糖尿病周圍神經病變患者神經電生理的臨床效果和作用機制

陳元史 黎傳寶

摘要 目的：觀察用養(yǎng)經煎協(xié)定方聯(lián)合甲鈷胺片改善陽虛寒凝、絡脈瘀阻型糖尿病周圍神經病變患者神經電生理的臨床效果，探討其治療糖尿病周圍神經病變的作用機制。方法：選取2017年2月至2018年2月瓊海市中醫(yī)院收治的糖尿病周圍神經病變患者110例作為研究對象，隨機分為對照組與觀察組，每組55例，對照組給予甲鈷胺片口服，觀察組在對照組基礎上給予養(yǎng)經煎協(xié)定方口服治療，連續(xù)治療1個月。比較2組患者治療前后的臨床療效及多倫多臨床評分系統(tǒng)（TCSS）評分，觀察治療前后2組患者神經傳導速度的改善情況，監(jiān)測血清中缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、可溶性血管細胞黏附分子-1（s VCAM-1）、髓鞘堿性蛋白（MBP）水平。結果：觀察組有效率90.90%明顯高于對照組的76.36%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療后，2組患者的神經傳導速度較治療前均有所改善，觀察組患者的正中神經、腓總神經的神經傳導速度SNCV、MNCV均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;2組患者的TCSS評分較治療前顯著降低，觀察組患者的TCSS評分（4.02±1.80）分，明顯低于對照組的（7.28±1.42）分，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;2組患者的外周血HIF-1α、sVCAM-1、MBP水平較治療前顯著降低，觀察組患者的上述因子水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：養(yǎng)經煎協(xié)定方利于提高陽虛寒凝、絡脈瘀阻證糖尿病周圍神經病變患者的神經傳導速度，在改善癥狀方面優(yōu)勢明顯，可能是通過干預外周血HIF-1α、sVCAM-1、MBP水平以減輕神經微血管的內皮細胞損傷而保護神經實現(xiàn)的。

關鍵詞 養(yǎng)經煎協(xié)定方;甲鈷胺片;糖尿病周圍神經病變;臨床研究

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of an empirical formula of Yangjing Decoction combined with ecobalamine tablets to improve the neuroelectrophysiology in patients with diabetic peripheral neuropathy of yang deficiency，cold coagulation and collateral stasis，and to explore the mechanism of the treatment of diabetic peripheral neuropathy.Methods：A total of 110 cases of diabetic peripheral neuropathy admitted in Qionghai Hospital of Traditional Chinese Medicine from February 2017 to February 2018 were selected as research subjects and treated，and they were randomly divided into control group and obserbation group，with 55 cases in each group.The control group was given oral mecobalamine tablets.On the treatment basis of the control group，the observation group was given the empirical formula of Yangjing Decoction orally.The treatment course lasted for a month.Clinical efficacy of the 2 groups of patients and Toronto clinical scoring system（TCSS）scores before and after the treatment were compared.Improvements of nerve conduction velocity in the 2 groups of patients before and after the treatment were observed.Levels of hypoxia-inducible factor-1α（HIF-1α），soluble vascular cell adhesion molecule-1（sVCAM-1）and myelin basic protein（MBP）were monitored.Results：The effective rate of the observation group was 90.90%，significantly higher than 76.36% in the control group（P<0.05）.After the treatment，the nerve conduction velocity of the 2 groups of patients was improved compared with that before the treatment.In the observation group，the nerve conduction velocity of the median nerve and the nerve conduction velocity of common peroneal nerve，SNCV and MNCV，were significantly higher than those of the control group（P<0.05）.The TCSS scores of the 2 groups were significantly lower than those before the treatment，and the TCSS score（4.02±1.80）of the observation group was significantly lower than that of the control group（7.28±1.42）（P<0.05）.Peripheral blood HIF-1，sVCAM-1，MBP levels of the 2 groups were significantly lower than those of the control group（P<0.05）.Conclusion：The empirical formula of Yangjing Decoction can improve the nerve conduction velocity of patients with diabetic peripheral neuropathy of yang deficiency，cold coagulation and collaterals stasis，and has prominent advantages in improving symptoms.Its efficacy may be related to that it can protect the nerve by intervening the levels of HIF-1α，sVCAM-1 and MBP in peripheral blood to reduce the lesions of endothelial cells in nerve microvessels.

Key Words Empirical formula of Yangjing Decoction; Mecobalamine tablets; Diabetic peripheral neuropathy; Clinical research

中圖分類號：R289.5;R587 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.030

糖尿病周圍神經病變（Diabetic Oeripheral Neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥，可累及全身周圍神經系統(tǒng)的任何部分，嚴重者可導致足部潰瘍、壞疽甚至截肢，是增加糖尿病患者死亡率的主要原因[1]。目前，DPN的發(fā)病機制尚未十分明確，普遍認為與神經營養(yǎng)因子的缺乏、代謝性炎性反應遞質的升高、氧化應激損傷、血管損傷微循環(huán)障礙等因素有關[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學臨床上主要采用神經營養(yǎng)制劑、抗氧化劑、血管擴張劑等治療，但療效不甚滿意。甲鈷胺是輔酶型維生素B12制劑，能夠參與神經組織代謝過程，使神經髓鞘中脂質卵磷脂合成加速，髓鞘形成加快，軸索結構蛋白的輸送加快，軸索成分的再生過程增快，神經沖動傳導和神經功能快速恢復[3]。近年來，中醫(yī)藥治療DPN具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點的優(yōu)勢與特色，臨床報道證實，中藥在營養(yǎng)神經、調節(jié)脂質代謝、減輕氧化應激損傷、保護內皮細胞功能等方面表現(xiàn)出良好效果[4]。DPN患者以“陽虛寒凝、絡脈瘀阻”為主要病機，可出現(xiàn)肢體麻木、疼痛、腱反射減弱或消失、肌肉無力甚至萎縮等主要臨床癥狀，主張以養(yǎng)經煎協(xié)定方聯(lián)合甲鈷胺片進行辨治。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2018年2月就診于海南省瓊海市中醫(yī)院的糖尿病周圍神經病變患者110例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組55例。對照組中男30例，女25例;年齡45～75歲，平均年齡（53.74±3.25）歲;糖尿病病程3～13年，平均病程（6.42±1.37）年;周圍神經病變病程1～5年，平均病程（2.7±0.4）年;舒張壓（81.42±7.35）mmHg;收縮壓（133.25±10.78）mmHg;體質量指數(shù)（23.45±1.63）kg/m2;合并高脂血癥23例，高血壓21例，冠心病17例;觀察組中男32例，女23例;年齡45～75歲，平均年齡（54.23±3.07）歲;糖尿病病程3～15年，平均病程（6.51±1.22）年;周圍神經病變病程1～5年，平均病程（2.2±0.7）年;舒張壓（80.75±7.26）mmHg;收縮壓（130.42±10.93）mmHg;體質量指數(shù)（23.45±1.63）kg/m2;合并高脂血癥23例，高血壓21例，冠心病17例;2組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 符合《糖尿病周圍神經病變中醫(yī)臨床診療指南（2016年版）》[5]中陽虛寒凝、絡脈瘀阻證DPN的診斷，結合臨床癥狀、腱反射檢查、肌電圖、神經系統(tǒng)檢查等確診。主癥：1）肢端麻木、發(fā)涼;2）肢端自發(fā)性疼痛;3）感覺異常或減退。次癥：1）口唇、面色紫暗;2）肢軟無力;3）腰膝酸軟。舌質紫暗，有瘀斑或瘀點，脈沉細或沉澀。主癥須1）2）3）必備，次癥須第1）項必備，多于2項即可，結合舌脈診斷。

1.3 納入標準 1）所有患者治療前血糖控制平穩(wěn)，符合上述陽虛寒凝、絡脈瘀阻證診斷標準;2）四肢肌腱反射減弱或消失，深淺感覺明顯減退;3）肌電圖顯示運動和感覺神經傳導速度減慢;4）下肢運動和感覺神經傳導速度分別低于45 m/s、40 m/s，上肢運動和感覺神經傳導速度分別低于50 m/s、49 m/s;5）神經系統(tǒng)檢查可示足部皮膚發(fā)涼、變薄、干燥、潰瘍;6）近4周內未服用相關治療藥物;7）本研究經倫理委員會批準，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）其他中醫(yī)證型者;2）合并嚴重動靜脈血管病變者;3）合并有嚴重肝腎功能障礙、心力衰竭者;4）妊娠糖尿病者;5）合并糖尿病足、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病者;6）由營養(yǎng)障礙、化學藥物損害、感染、甲狀腺功能減退癥、腦卒中、頸腰椎等其他原因引起的周圍神經病變者;7）近期使用過本研究藥物者。

1.5 脫落與剔除標準 1）意識障礙、精神疾病、嚴重心理疾患無法配合研究者;2）依從性差、資料不完整、藥物過敏者;3）有嚴重感染性疾病者;4）自然脫落、無故失聯(lián)者;5）治療過程中突發(fā)意外事件需換方案治療者。

1.6 治療方法 2組患者均給予控制飲食、血糖、血脂、血壓、營養(yǎng)神經及改善微循環(huán)等常規(guī)治療。對照組患者在此基礎上給予甲鈷胺片（衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，國藥準字H20030812）餐后口服，0.5 mg/次，3次/d，連續(xù)治療1個月。

觀察組患者在對照組的基礎上給予養(yǎng)經煎協(xié)定方聯(lián)合治療，方藥組成如下：黃芪30 g、炒黨參15 g、炮附片10 g、桂枝20 g、杜仲15 g、細辛3 g、花椒15 g、威靈仙10 g、川牛膝15 g、赤芍30 g、川芎20 g、水蛭6 g、絡石藤15 g、伸筋草10 g、積雪草9 g、白芥子10 g、黃芩9 g、甘草6 g。隨證加減，下肢發(fā)涼甚者加入蜈蚣、沒藥;痛甚者加入地龍、延胡索;瘀血甚者加入當歸、路路通;乏力甚者加入炒白術;腰膝酸軟甚者加入炒杜仲、桑寄生;納少甚者加入炒麥芽;每日1劑，水煎服，早晚溫服，連續(xù)治療1個月。

1.7 觀察指標 1）治療前、治療4周后采用肌電圖儀（NDI-092型號，上海海神醫(yī)療電子儀器有限公司生產）測定正中神經和腓總神經的感覺神經傳導速度（SNCV）和運動神經傳導速度（MNCV）。2）治療前、治療4周后采用多倫多臨床神經病變評分（TCSS）[6]對神經癥狀、感覺功能、神經反射3個領域的評分進行評價。對疼痛、下肢麻木、感覺異常、行走不利、乏力等神經癥狀根據有無給予0分（正常）、1分（有癥狀）評價，滿分6分;對右側拇指的痛覺、觸壓覺、位置覺、溫度覺、振動覺等5項感覺功能評價用0分（正常），1分（異常），滿分5分;對雙側踝反射、膝反射等神經反射用0分（正常），1分（減弱），2分（消失）分評價，滿分8分，TCSS總分19分。3）治療前、治療4周后于清晨抽取患者空腹靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（ELISA）測定血清中缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、可溶性血管細胞黏附分子-1（s VCAM-1）、髓鞘堿性蛋白（MBP）水平，試劑盒均由南京信帆生物技術有限公司提供，嚴格按照試劑盒操作說明書進行操作。

1.8 療效判定標準 參照《糖尿病周圍神經病變中醫(yī)臨床診療指南（2016年版）》[5]進行。顯效：臨床癥狀消失或基本消失，肌電圖神經傳導速度增加≥5 m/s，腱反射恢復至正常;有效：臨床癥狀好轉，肌電圖神經傳導速度增加為3～5 m/s，腱、膝反射未恢復至正常;病情無變化甚者加重。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據分析，神經傳導速度、TCSS評分、血清細胞因子水平等計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，數(shù)據符合正態(tài)分布，且方差齊，組間比較用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者療效比較 觀察組有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者神經傳導速度比較 治療后2組患者的神經傳導速度較治療前均有所改善，觀察組患者的正中神經、腓總神經的神經傳導速度SNCV、MNCV均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者TCSS評分比較 治療后，2組患者的TCSS評分較治療前顯著降低，觀察組患者的TCSS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者外周血因子水平比較 治療后，2組患者的外周血HIF-1α、sVCAM-1、MBP水平較治療前顯著降低，觀察組患者的上述因子水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

現(xiàn)代研究認為，糖尿病發(fā)生周圍神經病變的機制主要是因為糖尿病患者體內終末糖基化產物累積較多，誘發(fā)神經內血管組織缺血、缺氧，促進炎性反應遞質釋放，激活多元醇通路，進而誘發(fā)周圍神經病變[7]。HIF-1α即是機體在缺氧條件下所產生的一種重要的蛋白質調節(jié)因子，糖尿病患者體內的終末糖基化產物廣泛沉積于神經內血管，使管腔狹窄、閉塞，造成神經內膜血流減少、缺血和缺氧，誘發(fā)患者血清HIF-1α升高[8]。sVCAM-1是一種糖蛋白，與神經內血管病變高度相關，其水平升高可導致神經血管內膜炎性反應加重，促成小栓子形成，嚴重堵塞毛細血管，誘發(fā)神經血管組織缺血、缺氧，加重神經損害[9]。MBP則是一種神經髓鞘含有的脂蛋白，是營養(yǎng)神經髓鞘的重要營養(yǎng)物質，利于維持中樞神經髓鞘結構及功能的穩(wěn)定，能夠在一定程度上反映周圍神經損害的范圍及嚴重程度[10]。結合本研究結果可見，DPN患者神經傳導速度明顯降低，外周血HIF-1α、sVCAM-1、MBP水平代償性升高，這證實，DPN患者存在明顯的神經纖維損害。而隨著治療后神經癥狀的緩解及神經傳導速度的改善，外周血HIF-1α、sVCAM-1、MBP水平明顯下降，這說明，外周血HIF-1α、sVCAM-1、MBP水平變化能有效反映DPN患者神經內膜的血管病變的嚴重程度，可用于臨床評估療效。另一方面也說明，DPN的發(fā)生主要原因在于微小血管病變引發(fā)局部微循環(huán)體系出現(xiàn)異常，致神經組織血液供應不足，組織缺血缺氧可引起神經內膜營養(yǎng)供應缺乏，致神經發(fā)生退行性改變，導致其功能缺損，使得多元醇通路代償性激活，從而出現(xiàn)明顯的神經纖維損害，與相關報道結果一致[11-12]。

中醫(yī)學并無“糖尿病周圍神經病變”之病名，臨床多將其歸屬于“痹病”“痿病”的范疇。患者多因消渴日久，元陽受損，陽虛寒凝，陽氣不化，四肢失于溫養(yǎng)，加之寒濕、瘀血、濁邪阻絡，則發(fā)生肢體疼痛、麻木[13]。臨床治之當首先辨清虛實，注重脾腎雙補、扶正固本。養(yǎng)經煎協(xié)定方中黃芪、炒黨參主溫補脾陽，補后天以固本;現(xiàn)代研究認為，黃芪的主要活性成黃芪甲苷具有降血糖、降血脂、改善胰島素抵抗、改善內皮細胞與新生血管功能、抗炎、抗氧化、神經保護等作用。動物實驗研究證實，黃芪甲苷能改善糖尿病模型大鼠有髓神經纖維脫髓鞘、神經外膜糖化蛋白的沉積現(xiàn)象，提高神經細胞膜和紅細胞膜Na+-K+-ATP酶活性以及神經組織中GSH-Px活性，抑制醛糖還原酶異常表達，提高神經傳導速度和神經敏感性，改善大鼠DPN癥狀[14]。附子為補助元陽之主藥，利于清陽之氣得升;桂枝性味辛溫，可溫通血脈、利水助陽;細辛為辛香通散之品，可開經絡之壅遏，助藥力易達病所;花椒辛溫，長于溫中止痛;杜仲主入肝腎，功可強腰膝、補肝腎、利關節(jié)、強筋骨;威靈仙功可祛風除濕、通絡止痛;川牛膝、赤芍、川芎、水蛭功可活血化瘀，使氣行血行，尤其水蛭一味，味咸入血，氣腥善行，可逐瘀血而不傷新血;現(xiàn)代醫(yī)學認為，川芎嗪（TMP）對以糖尿病為代表的代謝性疾病并發(fā)周圍神經系統(tǒng)病變具有一定保護作用，尤其對周圍神經同種異體移植細胞再生具有保護作用，且能明顯改善周圍神經疼痛[15]。水蛭可有效改善局部血液微循環(huán)，抑制血小板的異常凝聚，有效緩解DPN病變所致的疼痛癥狀，顯著提高受損神經的傳導速度[16];絡石藤氣味平和，專于舒筋活絡，增強通經活血之功;伸筋草長于舒筋活絡、祛風除濕、消腫止痛;積雪草功在清熱利濕，解毒消腫;金艷和高曉潔[17]研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷可以下調脊髓IL-1、TNF水平，抑制脊髓背角小膠質細胞的活性，從而減輕糖尿病周圍神經痛。白芥子辛能入肺，溫能發(fā)散，故有利氣豁痰、溫中開胃、散痛消腫、辟惡之功;黃芩善清肺胃之熱，有瀉火解毒、燥濕消濁之功;藥理研究證實，黃芩素有抗氧化應激、抗炎、抗菌、抗血栓形成、保護神經元等多種生物效用，可通過抗氧化應激、抑制蛋白激酶C（PKC）、P3絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）及多元醇通路的激活等途徑延緩DPN的發(fā)生[18]。甘草健脾和中、調和諸藥。全方配伍，攻補兼施，共奏益氣溫陽、疏通經絡之功。

本研究結果顯示，采用養(yǎng)經煎協(xié)定方聯(lián)合甲鈷胺片治療的DPN患者療效明顯增加;尤其對于患者神經癥狀、感覺功能、神經反射3個領域的TCSS評分干預效果更為明顯，更利于提高患者的神經傳導速度，其效果明顯優(yōu)于單純的甲鈷胺治療。

總之，加用養(yǎng)經煎協(xié)定方治療DPN效果理想，其扶正與祛邪并舉，符合“陽虛寒凝、絡脈瘀阻證”DPN的病機特點，利于改善神經癥狀，提高神經傳導速度，可能是通過干預外周血HIF-1α、sVCAM-1、MBP水平以減輕神經微血管的內皮細胞損傷而保護神經實現(xiàn)的。但是因本研究樣本量有限，其藥物的具體起效機制還要進一步證實探討。

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（2018-11-07收稿 責任編輯：楊覺雄）