胃腸道微生態(tài)與幽門(mén)螺桿菌根除治療的相關(guān)性

關(guān) 月 張振玉

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)消化科(210006)

人是由人體和共生共棲微生物組成的“超級(jí)生物”，胃腸道微生物是這一“超級(jí)生物”的重要組成成分之一。每一個(gè)體都擁有其獨(dú)特的胃腸道菌群組成，胃腸道微生態(tài)的變化受包括遺傳、飲食、藥物、環(huán)境等在內(nèi)的多種因素影響［1］。幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種定植于人胃黏膜的微需氧革蘭陰性桿菌，其感染與多種常見(jiàn)胃十二指腸疾病相關(guān)。Hp感染可通過(guò)改變胃腸道生物、機(jī)械屏障等機(jī)制影響胃腸道微生態(tài)，同時(shí)胃腸道微生態(tài)亦可對(duì)Hp在胃黏膜的定植等產(chǎn)生影響。本文就胃腸道微生態(tài)與Hp根除治療間的關(guān)系作一綜述。

一、正常人體胃腸道微生態(tài)

1.胃微生態(tài):長(zhǎng)久以來(lái)，人們對(duì)口腔、食管、腸道等部位的微生態(tài)組成進(jìn)行了大量研究，對(duì)胃微生態(tài)的組成卻知之甚少。究其原因，首先是由于胃內(nèi)pH＜4，不利于絕大多數(shù)微生物生存，在Hp發(fā)現(xiàn)之前，胃一直被認(rèn)為是一個(gè)無(wú)菌環(huán)境;其次，在Hp發(fā)現(xiàn)之后，人們開(kāi)始對(duì)胃內(nèi)是否還存在其他微生物產(chǎn)生了疑問(wèn)，然而由于缺乏有效的取樣手段和培養(yǎng)技術(shù)，始終無(wú)法完全了解胃內(nèi)微生態(tài)狀況［2］。直至高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用，研究者才完成了胃內(nèi)微生態(tài)分布的生物學(xué)地圖。

胃內(nèi)細(xì)菌有上百種之多，主要包括變形菌門(mén)、厚壁菌門(mén)、放線菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、梭菌門(mén)、芽單胞菌門(mén)等，胃黏膜標(biāo)本中厚壁菌門(mén)和放線菌門(mén)細(xì)菌數(shù)量最多，胃黏液中則多為厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、梭菌門(mén)細(xì)菌［3］。

2.腸道微生態(tài):腸道微生態(tài)為一極其龐大而復(fù)雜的系統(tǒng)，由細(xì)菌、古菌和真核生物組成，數(shù)量可達(dá)1012～1014個(gè)，是人體自身細(xì)胞數(shù)量的10倍，質(zhì)量可達(dá)1.5 kg。新生兒腸道內(nèi)為無(wú)菌環(huán)境，后通過(guò)與外界環(huán)境接觸而獲得微生物，成人腸道內(nèi)微生物門(mén)水平保守，順應(yīng)性相對(duì)較高，不易因飲食等原因發(fā)生變化，但屬組成變異大［1］。Arumugam 等［4］采用宏基因組學(xué)高通量測(cè)序技術(shù)分析了歐洲、美國(guó)、日本等地400余人的腸道菌群組成，將人類(lèi)腸道微生物群落分為以擬桿菌屬、普里沃菌屬和瘤胃球菌屬為代表的3種腸型。

二、Hp對(duì)胃腸道微生態(tài)的影響

Hp為第一種被發(fā)現(xiàn)的胃內(nèi)微生物，主要分布于胃黏膜，少量分布于胃液中［5］。國(guó)內(nèi)外Hp相關(guān)共識(shí)已明確Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、萎縮性胃炎、胃癌等多種疾病有關(guān)［6］。Hp感染者的糞便中可分離出Hp，提示其可能作為外源性細(xì)菌，與胃腸道微生態(tài)產(chǎn)生相互影響。個(gè)體感染Hp前后的胃腸道微生態(tài)會(huì)發(fā)生一些變化，如有研究［7］發(fā)現(xiàn)Hp感染者胃內(nèi)變形菌門(mén)和酸桿菌門(mén)數(shù)量高于Hp陰性者，放線菌門(mén)、擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)數(shù)量則低于Hp陰性者。另有研究［8］指出，Hp感染后腸道內(nèi)腸桿菌、梭菌、韋榮球菌數(shù)量均有所下降，乳桿菌屬(主要是嗜酸乳桿菌)數(shù)量則可增加。Hp感染時(shí)，胃內(nèi)細(xì)菌培養(yǎng)以 Hp為主，比率可達(dá)93% ～97%，厚壁菌門(mén)、放線菌門(mén)、擬桿菌門(mén)數(shù)量大幅降低［9］，其機(jī)制可能為Hp與其他細(xì)菌之間存在競(jìng)爭(zhēng)作用［10］以及Hp引起胃黏液屏障［11］和機(jī)械屏障［12］變化。

三、Hp根除治療對(duì)胃腸道微生態(tài)的影響

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)和抗菌藥物是Hp根除治療方案中的重要組分，以下分別簡(jiǎn)要介紹兩者對(duì)胃腸道微生態(tài)的影響。

1.抗菌藥物:抗菌藥物的使用是腸道菌群失調(diào)的重要誘因之一，具體表現(xiàn)為抗菌藥物敏感菌數(shù)量減少，耐藥菌大量繁殖，各菌種數(shù)量和比例失衡［13］。抗菌藥物對(duì)胃腸道微生態(tài)的影響程度與其種類(lèi)、療程、給藥途徑等有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，予豬長(zhǎng)效阿莫西林灌腸可致腸道內(nèi)產(chǎn)丁酸菌和羅氏菌數(shù)量減少［14］。

2.PPIs:PPIs同樣可影響胃腸道微生態(tài)，具體機(jī)制可能為:①通過(guò)抑制胃酸分泌升高胃內(nèi)pH值，導(dǎo)致胃內(nèi)環(huán)境破壞，打破菌群穩(wěn)態(tài);②通過(guò)抑制細(xì)菌和真菌自身的質(zhì)子泵，影響正常菌群生長(zhǎng)和繁殖［15］。美國(guó)一項(xiàng)對(duì)因慢性咳嗽接受氣管鏡和內(nèi)鏡檢查的1～18歲兒童的研究［16］顯示，應(yīng)用和未用抑酸藥者分別有46%和18%出現(xiàn)胃內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng);應(yīng)用抑酸藥者胃液中葡萄球菌屬、鏈球菌屬、韋榮球菌屬、皮桿菌屬、羅氏菌屬更為常見(jiàn)，且胃內(nèi)細(xì)菌濃度中位數(shù)高于未用抑酸藥者。李榮富等［17］發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期(8周)使用PPIs可致腸道內(nèi)雙歧桿菌屬、乳桿菌屬數(shù)量減少，且PPIs的使用劑量、頻率與難辨梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［18］。

3.PPIs與抗菌藥物:Tanaka等［19］對(duì)Hp感染的日本獼猴行PPIs、阿莫西林和克拉霉素三聯(lián)療法根除治療，結(jié)果顯示根除治療結(jié)束后1 d動(dòng)物腸道內(nèi)鏈球菌屬數(shù)量明顯減少，腸球菌和腸桿菌屬數(shù)量明顯增多，總體需氧菌數(shù)量無(wú)明顯減少;總體厭氧菌數(shù)量雖無(wú)明顯變化，但乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、消化鏈球菌屬、韋榮球菌屬數(shù)量明顯減少。研究［8］發(fā)現(xiàn)，以甲硝唑、克拉霉素和奧美拉唑三聯(lián)療法根除Hp后，短期內(nèi)腸道酵母菌定植增多，嗜酸乳桿菌數(shù)量減少，有患者檢出難辨梭菌。Hp根除治療后多個(gè)菌種的青霉素耐藥性較治療前明顯增加，可能與耐藥基因質(zhì)粒在菌株間的擴(kuò)散有關(guān)［20］。Jakobsson等［13］對(duì)以含克拉霉素和甲硝唑方案根除Hp患者治療前后的口腔和下消化道菌群數(shù)量、種類(lèi)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)治療1周后兩個(gè)部位的細(xì)菌多樣性均降低，放線菌門(mén)數(shù)量明顯減少，且菌群狀態(tài)恢復(fù)至治療前水平所需時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)4年。

四、胃腸道微生態(tài)對(duì)Hp根除治療的影響

1.胃內(nèi)微生態(tài)對(duì)致病菌的抵抗作用:胃內(nèi)菌群可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用抑制病原菌定植，具體機(jī)制包括占據(jù)相應(yīng)位點(diǎn)、與病原菌競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)成分、自身產(chǎn)生以及刺激宿主產(chǎn)生抑制微生物的物質(zhì)等［21］，這也是益生菌輔助根除Hp的理論基礎(chǔ)。蒲瑞雪等［22］發(fā)現(xiàn)Hp陰性者胃內(nèi)乳桿菌屬為優(yōu)勢(shì)菌群，Hp陽(yáng)性無(wú)癥狀者和有癥狀者乳桿菌屬數(shù)量和占比均降低，表明胃內(nèi)菌群可能呈現(xiàn)一種此消彼長(zhǎng)的狀態(tài)。

2.益生菌可提高Hp根除率并減少不良反應(yīng):Madden等［23］開(kāi)展的一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究將30例Hp感染者分為3組，試驗(yàn)組在7 d Hp根除治療的基礎(chǔ)上于不同時(shí)間段輔以嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌，結(jié)果顯示不服用益生菌的對(duì)照組腸道內(nèi)兼性厭氧菌數(shù)量明顯增加，試驗(yàn)組腸道內(nèi)兼性厭氧菌數(shù)量則相對(duì)穩(wěn)定，不易出現(xiàn)由腸道菌群紊亂所致的腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)。一項(xiàng)納入11項(xiàng)臨床研究的meta分析顯示，三聯(lián)療法聯(lián)合與未聯(lián)合益生菌根除Hp感染，按意向治療根除率分別為81.8%和72.4%，總的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為24.6%和38.7%，證實(shí)聯(lián)合益生菌可有效提高Hp根除率(OR=1.82，95%CI:1.31 ～2.51)，并減少根除治療過(guò)程中的不良反應(yīng)(OR=0.44，95%CI:0.30 ～0.66)［24］。一項(xiàng)關(guān)于益生菌發(fā)酵乳與Hp根除治療的meta分析同樣顯示，嗜酸乳桿菌可抑制Hp定植，從而提高Hp根除率(OR=1.91，95%CI:1.38 ～ 2.67)［25］。

五、結(jié)語(yǔ)

胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)龐大而復(fù)雜，影響因素眾多，目前人們對(duì)它的認(rèn)識(shí)還只是冰山一角，對(duì)于Hp根除治療前后胃內(nèi)微生態(tài)的改變以及益生菌對(duì)胃內(nèi)菌群的影響仍缺少相關(guān)研究。此外，關(guān)于胃腸道微生態(tài)與Hp根除治療之間關(guān)系的研究尚涉及人種、生活環(huán)境、根除治療藥物的種類(lèi)和療程、給藥方式等以及益生菌的菌種、劑型等因素，研究間缺乏同質(zhì)性，難以得出明確結(jié)論。今后需開(kāi)展大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照研究，以明確胃腸道微生態(tài)與Hp根除治療的關(guān)系，從而有效提高Hp根除率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

1 高秀芬，蔭士安，計(jì)融.嬰兒腸道菌群的建立及其與健康的關(guān)系［J］.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2011，45(8):745-748.

2 Wu WM，Yang YS，Peng LH.Microbiota in the stomach:new insights［J］.J Dig Dis，2014，15(2):54-61.

3 Bik EM，Eckburg PB，Gill SR，et al.Molecular analysis of the bacterial microbiota in the human stomach［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103(3):732-737.

4 Arumugam M，Raes J，Pelletier E，et al.Enterotypes of the human gut microbiome［J］. Nature，2011，473(7346):174-180.

5 Amieva MR，El-Omar EM.Host-Bacterial Interactions in Helicobacter pylori Infection［J］.Gastroenterology，2008，134(1):306-323.

6 Malfertheiner P，Megraud F，O’Morain CA，et al.Management of Helicobacter pylori infection-the MaastrichtⅣ/Florence consensus report［J］.Gut，2012，61(5):646-664.

7 Maldonado-Contreras A，Goldfarb KC，Godoy-Vitorino F，et al.Structure of the human gastric bacterial community in relation to Helicobacter pylori status［J］.ISME J，2010，5(4):574-579.

8 Bühling A，Radun D，Müller WA，et al.Influence of anti-Helicobacter triple-therapy with metronidazole，omeprazole and clarithromycin on intestinal microflora［J］.Aliment Pharmacol Ther，2001，15(9):1445-1452.

9 Andersson AF，Lindberg M，Jakobsson H，et al.Comparative analysis ofhuman gutmicrobiota by barcoded pyrosequencing［J］.PloS One，2008，3(7):e2836.

10 劉素梅，王正強(qiáng)，于新娟，等.胃黏膜菌群與幽門(mén)螺桿菌的相關(guān)性［J］.中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2014，26(5):609-613.

11 Navabi N，Johansson ME，Raghavan S，et al.Helicobacter pylori infection impairs the mucin production rate and turnover in the murine gastric mucosa［J］.Infect Immun，2013，81(3):829-837.

12 Wroblewski LE，Peek RM Jr.Targeted disruption of the epithelial-barrier by Helicobacter pylori［J］.Cell Commun Signal，2011，9(1):29.

13 Jakobsson HE，Jernberg C，Andersson AF，et al.Shortterm antibiotic treatment has differing long-term impacts on the human throat and gut microbiome［J］.PLoS One，2010，5(3):e9836.

14 Janczyk P，Pieper R，Souffrant WB，et al.Parenteral longacting amoxicillin reduces intestinal bacterial community diversity in piglets even 5 weeks after the administration［J］.ISME J，2007，1(2):180-183.

15 吳麗麗，彭麗華，楊云生，等.根除幽門(mén)螺桿菌療法對(duì)腸道菌群影響的研究現(xiàn)狀［J］.中華內(nèi)科雜志，2013，52(12):1075-1076.

16 Rosen R，Amirault J，Liu H，et al.Changes in gastric and lung microflora with acid suppression:acid suppression and bacterial growth［J］.JAMA Pediatrics，2014，168(10):932-937.

17 李榮富，李欣，吳姍珊，等.長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑對(duì)腸道菌群的影響［J］.臨床薈萃，2011，26(22):1940-1943.

18 Howell MD，Novack V，Grgurich P，et al.Iatrogenic gastric acid suppression and the risk ofnosocomial Clostridium difficile infection［J］.Arch Intern Med，2010，170(9):784-790.

19 Tanaka J，F(xiàn)ukuda Y，Shintani S，et al.Influence of antimicrobial treatment for Helicobacter pylori infection on the intestinal microflora in Japanese macaques［J］.J Med Microbiol，2005，54(3):309-314.

20 Karami N，Martner A，Enne VI，et al.Transfer of an ampicillin resistance gene between two Escherichia coli strains in the bowel microbiota of an infant treated with antibiotics［J］.J Antimicrob Chemother，2007，60(5):1142-1145.

21 Sekirov I，Russell SL，Antunes LC，et al.Gut microbiota in health and disease［J］.Physiol Rev，2010，90(3):859-904.

22 蒲瑞雪，郭紅，廖亞玲，等.幽門(mén)螺桿菌感染對(duì)胃內(nèi)正常菌群結(jié)構(gòu)的影響［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2010(5):450-453.

23 Madden JA，Plummer SF，Tang J，et al.Effect of probiotics on preventing disruption ofthe intestinalmicroflora followingantibiotictherapy:adouble-blind，placebocontrolled pilot study［J］.Int Immunopharmacol，2005，5(6):1091-1097.

24 童錦祿，冉志華，沈駿，等.益生菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除幽門(mén)螺桿菌的薈萃分析［J］.胃腸病學(xué)，2007，12(11):662-666.

25 Sachdeva A，Nagpal J.Effect of fermented milk-based probiotic preparations on Helicobacter pylori eradication:a systematic review and meta-analysis of randomizedcontrolled trials［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2009，21(1):45-53.