注射用炎琥寧與α-干擾素治療小兒上呼吸道感染的有效性和安全性系統(tǒng)評價(jià)

彭佳 譚波宇 寧寧

〔摘要〕 目的 系統(tǒng)評價(jià)注射用炎琥寧與α-干擾素治療小兒上呼吸道感染的有效性和安全性，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。方法 計(jì)算機(jī)檢索CBM、CNKI、VIP、WanFang Data等數(shù)據(jù)庫，納入注射用炎琥寧與α-干擾素治療小兒上呼吸道感染的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）或半隨機(jī)對照試驗(yàn)（qRCT），檢索時(shí)間為建庫至今，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，并使用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入10項(xiàng)研究，合計(jì)1104例患兒。Meta分析結(jié)果顯示，注射用炎琥寧與α-干擾素治療小兒呼吸系統(tǒng)感染可以顯著提高患兒的總有效率（OR=4.99，95%CI：3.22～7.74，P<0.01），縮短退熱時(shí)間（MD=-1.39，95%CI：-1.87～-0.92，P<0.01）、咳嗽消失時(shí)間（MD=-1.54，95%CI：-2.25～-0.83，P<0.01）、鼻塞流涕消失時(shí)間（MD=-1.65，95%CI：-2.35～-0.95，P<0.01）。結(jié)論 注射用炎琥寧與α-干擾素治療小兒呼吸系統(tǒng)感染療效較好，可明顯縮短患兒退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、鼻塞流涕消失時(shí)間。

〔關(guān)鍵詞〕 炎琥寧;α-干擾素;小兒呼吸系統(tǒng)感染;系統(tǒng)評價(jià)

〔中圖分類號〕R272 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ?; ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.08.023

〔Abstract〕 Objective To systematically review the effects and safety of Yanhuning and α-interferon in the treatment of respiratory infection in children， and provide evidence-based basis for clinical application. Methods The randomized controlled trails （RCTs） or semi-randomized controlled trials （qRCTs） on Yanhuning and α-interferon in the treatment of respiratory infection in children were searched in CBM， CNKI， VIP， WanFang Data from the date of their establishment to October 2017. According to the inclusion criteria， the quality for the requirements of RCT and meta-analysis were performed with Rev-Man 5.3 software. Results Totally 10 studies were enrolled，involving 1104 patients. Results of meta-analysis showedthe Yanhuning and α-interferon for injection in the treatment of children respiratory system infections can significantly improve the clinical total effective rate（OR=4.99， 95%CI： 3.22-7.74， P<0.01）， shorten fever duration （MD=-1.39， 95%CI： -1.87--0.92， P<0.01）， cough duration （MD=-1.54， 95%CI： -2.25- -0.83， P<0.01）， runny nose duration（MD=-1.65， 95%CI： -2.35- -0.95， P<0.01）. Conclusion The Yanhuning and α-interferon for injection can improve the clinical eficacy in the treatment of children respiratory system infections，and significantlyshorten fever duration， cough duration and runny nose duration.

〔Keywords〕 Yanhuning; α-interferon; children respiratory system infections; systematic review

小兒急性上呼吸道感染是兒科最常見的疾病，90%以上由病毒感染所致，包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒和腺病毒，主要侵犯鼻、咽、喉，產(chǎn)生臨床癥狀[1]。如不及時(shí)進(jìn)行有效治療，則可能引發(fā)心肌炎、肺炎等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患兒的身體健康。α-干擾素和炎琥寧兩種藥物均對小兒急性上呼吸道感染有一定的效果。臨床上有大量炎琥寧與α-干擾素單獨(dú)或聯(lián)合治療小兒上呼吸道感染療效比較的臨床研究[2-3]，但結(jié)果各異，且其存在研究設(shè)計(jì)方法質(zhì)量較低、樣本量較小、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不統(tǒng)一等問題，對藥物治療效果缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究擬采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)方法評價(jià)炎琥寧聯(lián)合α-干擾素比較單用藥物治療12歲以下小兒上呼吸道感染，為臨床應(yīng)用提供有效的、安全的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[4]。

1 資料與方法

1.1 ?文獻(xiàn)檢索策略

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)（Population， Intervention， Comparison， Outcome， PICO） 原則制定檢索式。以“炎琥寧”“α-干擾素”“上呼吸道感染”“臨床研究“等為關(guān)鍵詞組合檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫。檢索不嚴(yán)格限定日期以及發(fā)表的狀態(tài)。

1.2 ?納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：納入已發(fā)表的有關(guān)評價(jià)注射用炎琥寧與α-干擾素治療小兒上呼吸道感染的所有臨床研究，研究類型包括RCT、病例對照研究，觀察研究。（2）人群標(biāo)準(zhǔn)：系統(tǒng)評價(jià)納入的試驗(yàn)參與者為臨床診斷為上呼吸道感染的患兒，年齡小于12歲。（3）有效干預(yù)：試驗(yàn)組采用注射用炎琥寧與α-干擾素的聯(lián)合應(yīng)用;對照組采用α-干擾素或炎琥寧單一應(yīng)用。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非呼吸系統(tǒng)感染疾病的研究;（2）重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn);（3）未公開發(fā)表的研究或?qū)W術(shù)會議征文;（4）所需資料不完整的文獻(xiàn)。

1.3 ?結(jié)局觀察指標(biāo)

主要結(jié)局觀察指標(biāo)：治療有效性、治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率;次要結(jié)局觀察指標(biāo)：癥狀消失時(shí)間（發(fā)熱、咳嗽、鼻塞、咽痛）。

1.4 ?文獻(xiàn)篩選及資料提取

兩位評價(jià)員按納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選所有檢索獲得的文獻(xiàn)，并根據(jù)Cochrane手冊設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)提取表格獨(dú)立地提取數(shù)據(jù)，相互核對。兩位系統(tǒng)評價(jià)員對任何納入文獻(xiàn)或排除文獻(xiàn)存在不一致意見時(shí)，將通過相互討論解決，或請第三位系統(tǒng)評價(jià)員予以裁決是否納入。

1.5 ?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先對納入研究進(jìn)行臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性分析，然后根據(jù)異質(zhì)性來源對各研究進(jìn)行亞組統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用？字2檢驗(yàn)，顯著性水平α=0.1，當(dāng)P>0.1時(shí)，表示研究間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。采用I2判斷異質(zhì)性的大小，I2≤25%可認(rèn)為是低度異質(zhì)性，25%≤I2<50%為中度異質(zhì)性，50%≤I2<70%表示有實(shí)質(zhì)性異質(zhì)性，I2≥70%不宜進(jìn)行合并效應(yīng)量分析。若納入研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，效應(yīng)量合并分析采用固定效應(yīng)模型，若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性效應(yīng)量，合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，并采用亞組分析異質(zhì)性的來源。二分類變量結(jié)果以相對危險(xiǎn)度（Relative Risk， RR）和95%可信區(qū)間（Confidence Interval， CI）表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（Mean Difference， MD）和95%CI表示。對不能進(jìn)行效應(yīng)量合并的資料可進(jìn)行定性系統(tǒng)評價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 ?文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本特征

按上述檢索策略和檢索方法，同時(shí)按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入10篇研究[5-14]，1 104例患者，其中實(shí)驗(yàn)組549例，對照組555例。文獻(xiàn)檢索流程及篩選結(jié)果如圖1，具體研究基本特征見表1。

2.2 ?方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

所有納入研究均對基線進(jìn)行了可比性分析，均提及隨機(jī)，但未提及具體分配隱藏、盲法，有3項(xiàng)研究報(bào)道了具體的隨機(jī)方法，其中1項(xiàng)使用隨機(jī)數(shù)字表分組[8]，1項(xiàng)使用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組[14]，另1項(xiàng)按入院順序分組[6]。所有研究均未提及失訪與退出情況，納入研究質(zhì)量一般。

2.3 ?Meta分析結(jié)果

2.3.1 ?總有效率比較 ?納入研究中有10項(xiàng)研究比較了臨床總有效率，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.85，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒總有效率顯著高于對照組，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.99，95%CI：3.22～7.74，P<0.000 01）。見圖2。

2.3.2 ?退熱時(shí)間比較 ?納入研究中有6項(xiàng)研究比較了兩組間的退熱時(shí)間，共有712名患者。各研究間存在明顯異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=94%），其出現(xiàn)臨床異質(zhì)性的原因可能是各研究中入組患者的基線情況、前期治療情況不同等。但納入的研究均符合本系統(tǒng)評價(jià)的納入標(biāo)準(zhǔn)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組治療小兒急性上呼吸道感染退熱時(shí)間明顯低于對照組（MD=-1.39，95%CI：-1.87～-0.92，P<0.000 01），且兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

2.3.3 ?咳嗽消失時(shí)間比較 ?6項(xiàng)研究比較了兩組間的咳嗽消失時(shí)間。各研究間存在較明顯異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組治療小兒急性上呼吸道感染咳嗽消失時(shí)間明顯低于對照組（MD=-1.54，95%CI：-2.25～-0.83，P<0.000 1），且兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

2.3.4 ?鼻塞流涕消失時(shí)間比較 ?納入研究中6項(xiàng)研究比較了兩組間的鼻塞流涕消失時(shí)間。各研究間存在較明顯異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組治療小兒急性上呼吸道感染鼻塞流涕消失時(shí)間明顯低于對照組（MD=-1.65，95%CI：-2.35～-0.95，P<0.000 01），且兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

2.4 ?發(fā)表偏倚

以兩組治療小兒急性上呼吸道感染的總有效率為基準(zhǔn)，繪制漏斗圖，如圖6所示。漏斗圖顯示兩側(cè)對稱性較差，提示可能存在發(fā)表偏倚、試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量較差或陰性結(jié)果可能未發(fā)表等問題。

3 討論

小兒急性上呼吸道感染主要是由外界各種病原入侵而引發(fā)的炎癥感染，是當(dāng)前臨床較為常見的一種呼吸系統(tǒng)炎癥，對患兒身體健康、生活質(zhì)量等造成嚴(yán)重威脅[15]。對于小兒急性上呼吸道感染的治療，一般分為：一般治療、對癥治療、抗生素治療、抗病毒治療等。但到目前為止還未出現(xiàn)特定的抗病毒藥物進(jìn)行治療[16]。在過去，臨床治療主要是應(yīng)用抗生素藥物，但在治療過程中，若大量使用抗生素，可產(chǎn)生耐藥性以及引起菌群失調(diào)，更有利于病菌繁殖。α-干擾素為一種廣譜抗病毒藥物，通過和細(xì)胞受體結(jié)合，產(chǎn)生一種抗病毒蛋白，達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的效果，對抑制病毒合成具有顯著的效果。但單獨(dú)使用α-干擾素，臨床效果不是很顯著并且可能會引發(fā)暫時(shí)性的骨髓抑制，導(dǎo)致患者血小板和白細(xì)胞的水平暫時(shí)降低，治療效果不是十分滿意[17]。炎琥寧一種抗病毒中成藥，對早期毛細(xì)血管通透性增高有抑制作用，能促進(jìn)ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素）釋放，在體外能夠滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等。其次，炎琥寧還可通過提高嗜中性粒細(xì)胞的體外吞噬指數(shù)及血清總補(bǔ)體水平，增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能以及機(jī)體防御和抗感染能力，達(dá)到減輕炎癥反應(yīng)的效果[18]。有多項(xiàng)臨床研究表明，炎琥寧聯(lián)合α-干擾素治療小兒上呼吸道感染能起到良好的互補(bǔ)作用，在患兒治療中具有很好的治療效果。

本研究Meta分析共納入了10篇研究，分別對兩組間總有效率、退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、鼻塞流涕消失時(shí)間進(jìn)行了比較。研究結(jié)果顯示，炎琥寧聯(lián)合α-干擾素治療小兒上呼吸道感染可顯著提高患兒的總有效率（OR=4.99，95%CI：3.22～7.74，P<0.000 01），縮短退熱時(shí)間（MD=-1.39，95%CI：-1.87～-0.92，P<0.000 01）、咳嗽消失時(shí)間（MD=-1.54，95%CI：-2.25～-0.83，P<0.000 1）、鼻塞流涕消失時(shí)間（MD=-1.65，95%CI：-2.35～-0.95，P<0.000 01）。在安全性方面，只有1篇文獻(xiàn)報(bào)道了其不良反應(yīng)，主要有惡心、嘔吐、頭暈，實(shí)驗(yàn)組和對照組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且這些不良反應(yīng)均在可控制范圍內(nèi)，不影響治療過程[11]。

本Meta分析的局限主要在于：（1）納入研究間存在異質(zhì)性，可能與各研究中入組患者的基線情況、前期治療情況不同有關(guān);（2）納入研究均為中文文獻(xiàn)，且文獻(xiàn)質(zhì)量一般，僅3項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道了具體的隨機(jī)方法，均未提及具體分配隱藏、盲法。因此期待更多高質(zhì)量、高規(guī)范的國內(nèi)外臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的開展。

綜上所述，炎琥寧聯(lián)合α-干擾素治療小兒上呼吸道感染療效較好，有助于改善患兒呼吸道癥狀，縮短癥狀消失時(shí)間，安全性也較好，但其研究結(jié)論還需嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

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