中藥抗子宮肌瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

唐潔 熊蘇慧 李詩卉 李亞梅 張智敏 林艷

〔摘要〕 子宮肌瘤是女性非常常見的一種良性腫瘤，具有高發(fā)病率、并發(fā)癥多等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響了廣大婦女的健康。研究發(fā)現(xiàn)中藥對(duì)縮小肌瘤具有良好的療效，同時(shí)與西藥相比無明顯的毒副作用，并能減少患者痛苦與手術(shù)率。因此，本文從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面對(duì)中藥治療子宮肌瘤的機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)，以期為子宮肌瘤的臨床用藥及治療提供部分理論依據(jù)。

〔關(guān)鍵詞〕 子宮肌瘤;中藥;作用機(jī)制

〔中圖分類號(hào)〕R271 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.08.024

〔Abstract〕 Hysteromyomas is very common benign tumor in women. With high incidence and many complications， it has seriously affected the health of women. It has been found that traditional Chinese medicine has a good effect on myoma reduction. Meanwhile compared with western medicine， it has no obvious toxicity and side effects， and can reduce patient's pain and operation rate. Therefore， this paper summarizes the mechanism of traditional Chinese medicine in the treatment of hysteromyomas from animal experiments， in order to provide a theoretical basis for the clinical medication and treatment of hysteromyomas.

〔Keywords〕 hysteromyoma; traditional Chinese medicine; mechanism of action

子宮肌瘤是女性生殖器官中常見的良性腫瘤，臨床主要表現(xiàn)為陰道出血、月經(jīng)過多、白帶增多、月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、下腹部包塊等癥狀[1-2]，好發(fā)于35歲左右的婦女，發(fā)病率占其1/5到1/4。而40～50歲的發(fā)病率高達(dá)50%～60%，且近年來發(fā)病年齡有趨于年輕化的趨勢(shì)[3-5]。目前臨床治療子宮肌瘤多采用手術(shù)切除或激素治療[6-7]，但均具有一定的不良反應(yīng)。因此，尋求安全有效治療肌瘤的藥物，降低子宮肌瘤的高病發(fā)率以及改善各類臨床癥狀，具有重要深遠(yuǎn)的臨床意義。大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中藥可以有效抑制肌瘤生長(zhǎng)，具有減毒增效的作用，可通過改善雌、孕激素水平及其受體的表達(dá)、調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子、改善血液流變學(xué)、增強(qiáng)機(jī)體免疫、抑制子宮肌瘤細(xì)胞增殖等達(dá)到治療子宮肌瘤的目的。對(duì)此，許多研究者對(duì)中藥治療子宮肌瘤的各種機(jī)制進(jìn)行了深入研究，現(xiàn)對(duì)其進(jìn)行綜述。

1 中藥對(duì)子宮肌瘤模型血清中雌二醇、孕酮的影響

子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展與高濃度雌二醇（estradiol，E2）有緊密的聯(lián)系。新近實(shí)驗(yàn)表明，孕酮（progesterone，P）濃度下降或協(xié)同作用被拮抗時(shí)，E2促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞增生和分化的作用將降低或喪失[8-10]。衡晴晴等[11]將桂枝茯苓膠囊（桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁）以75、150、300 mg/kg劑量灌胃給藥子宮肌瘤模型大鼠，結(jié)果顯示模型組血清中E2、P水平顯著升高，桂枝茯苓膠囊治療后E2、P的水平有所改善。王亞松等[12]用理沖湯（黃芪、黨參、山藥、白術(shù)、天花粉、莪術(shù)、知母、三棱、雞內(nèi)金）以10.15、30.45 g/kg劑量灌胃作用于子宮肌瘤模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與模型對(duì)照組相比，給藥組能明顯降低血清中E2、P水平以達(dá)到治療子宮肌瘤的目的。

2 中藥對(duì)子宮肌瘤模型中雌激素受體、孕激素受體的影響

研究表明，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）在眾多子宮肌瘤組織中均有著過表達(dá)，兩者通過誘導(dǎo)細(xì)胞的增生、分化，促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞的有絲分裂[13-16]。胡穎等[17]通過婦科再造丸（黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、熟地黃）1.12、0.56、0.28 g/kg灌胃給藥子宮肌瘤大鼠，結(jié)果顯示模型組子宮平滑肌細(xì)胞中ER、PR的陽性表達(dá)率明顯升高，給藥干預(yù)治療后ER和PR陽性表達(dá)降低。李楠等[18]通過宮瘤消膠囊[牡蠣、香附（制）、土鱉蟲、三棱、莪術(shù)、白花蛇舌草、仙鶴草、牡丹皮、黨參、白術(shù)、吳茱萸]0.27、0.54、1.08 g/kg灌胃給藥子宮肌瘤模型大鼠，結(jié)果顯示給藥組與模型對(duì)照組相比較，可明顯改善子宮病理組織結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞中ER、PR的表達(dá)。

3 對(duì)生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)

3.1 ?抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）是主要的血管生成促進(jìn)因素，能誘導(dǎo)微血管新生，在子宮肌瘤組織血管生成環(huán)節(jié)中起著重要的作用[19-21]。李楠等[22]發(fā)現(xiàn)宮瘤消膠囊[牡蠣、香附（制）、莪術(shù)、三棱、黨參、仙鶴草、白術(shù)、牡丹皮、白花蛇舌草、吳茱萸]對(duì)子宮肌瘤大鼠子宮平滑肌VEGF及VEGFR表達(dá)有一定的影響，通過0.21、0.54、1.08 g/kg灌胃給藥子宮肌瘤大鼠發(fā)現(xiàn)，宮瘤消膠囊各劑量組與模型組相比均能明顯抑制大鼠VEGF與VEGFR的表達(dá)，并能改善子宮肌瘤病理組織結(jié)構(gòu)，干擾VEGF/VEGFR信號(hào)通路從而抑制新血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生，減少子宮肌瘤供血，最終使肌瘤細(xì)胞縮小或消失。

3.2 ?抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子-I的表達(dá)

胰島素樣生長(zhǎng)因子-I（insulin-like growth factor-I，IGF-I）能促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞增殖[23-24]。胡舒勤等[25]用桂枝茯苓膠囊（桂枝、茯苓、白芍、牡丹皮、桃仁）流浸膏2 mL/只灌胃給藥子宮肌瘤大鼠。結(jié)果顯示，模型組較正常組而言，大鼠子宮平滑肌細(xì)胞中的IGF-I陽性表達(dá)率明顯增高，給藥治療后IGF-I陽性表達(dá)明顯下降。

4 中藥對(duì)血液流變學(xué)的影響

趙小輝等[26]分析了子宮肌瘤患者的中醫(yī)證型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其分布特點(diǎn)是以血瘀證為主，表現(xiàn)為血液流變性呈“濃”“黏”“凝”“聚”等多種狀態(tài)。闞紅衛(wèi)等[27]采用胡枝子提取物0.25 g/kg、0.5 g/kg、1.0 g/kg連續(xù)灌胃給藥子宮肌瘤大鼠2周，藥物組與模型組比較大鼠血漿黏度、全血黏度、全血低切、高切相對(duì)指數(shù)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)均明顯降低。王占利[28]研究也發(fā)現(xiàn)，與子宮肌瘤模型組相比，橘荔散結(jié)丸（橘核、續(xù)斷、荔枝核、川楝子、茴香、烏藥、崗稔根、海藻、莪術(shù)等）9.86、19.73、39.45 g/kg灌胃給藥后，大鼠子宮系數(shù)、子宮平滑肌厚度以及血漿黏度均明顯下降。

5 調(diào)節(jié)、改善機(jī)體免疫功能

5.1 ?改善T淋巴細(xì)胞亞群

T細(xì)胞主要由兩個(gè)亞群組成：誘導(dǎo)性T淋巴細(xì)胞（cluster of differentiation 4，CD4）和抑制性T淋巴細(xì)胞（cluster of differentiation 8，CD8）。分化簇3（cluster of differentiation 3，CD3）細(xì)胞標(biāo)志著全T細(xì)胞。三者是腫瘤患者免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)。李建榮等[29]用金草片（由筋骨草加水提取）10 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg灌胃給藥作用于子宮肌瘤模型大鼠，觀察其對(duì)子宮肌瘤模型大鼠T細(xì)胞亞群的影響，結(jié)果顯示，模型組與正常組相比較，大鼠的T細(xì)胞亞群CD4，CD3水平和CD4/CD8明顯降低，CD8水平顯著升高。金草片給藥治療后，各水平均得到回調(diào)，提示金草片可通過調(diào)節(jié)免疫功能來治療子宮肌瘤。

5.2 ?抑制腫瘤壞死因子的分泌，改善白介素水平

金國梁等[30]的實(shí)驗(yàn)表明通過消癥顆粒（藤莉根、水蛭、桃仁、鱉甲、薏苡仁）1.6 g/kg、2.8 g/kg、5.6 g/kg灌胃給藥子宮肌瘤大鼠后，模型組與正常組相比大鼠血清中腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）水平顯著升高，白細(xì)胞介素2（interleukin 2，IL-2）水平明顯降低，而消癥顆粒各劑量組給藥后TNF-α水平明顯降低，IL-2水平明顯升高，提示消癥顆?？梢酝ㄟ^調(diào)整和改善機(jī)體免疫功能來治療子宮肌瘤。王占利等[31]在研究9.86、19.73、39.45 g/kg劑量橘荔散結(jié)丸（橘核、荔枝核、茴香、續(xù)斷、川楝子、烏藥、崗稔根、海藻、莪術(shù)）灌胃給藥治療子宮肌瘤大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，給藥組可通過降低TNF-α 水平，提升血清白細(xì)胞介素水平，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，從而發(fā)揮治療子宮肌瘤的作用。

6 促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡，抑制細(xì)胞增殖

6.1 ?影響絲裂原激活蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路

有研究表明異常活化的絲裂原激活蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated protein kinases/extracellular signal-regulated kinas，MAPK/ERK） 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能促使細(xì)胞異常增生[32-33]。處于活化狀態(tài)的 MAPK通路的下游分子，可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖分化與異常增生，最后促使子宮肌瘤的發(fā)生[34-36]。王娜等[37]通過去勢(shì)與皮下注射E2建立子宮肌瘤模型，益氣消癥方（黨參、續(xù)斷、郁金、莪術(shù)、白芥子、鱉甲）1、2、4 g/kg灌胃給藥治療，觀察MAPK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中兩個(gè)重要蛋白MEK2、p-ERK蛋白表達(dá)的變化，結(jié)果顯示模型組中MEK2、p-ERK蛋白表達(dá)明顯高于正常組，給藥后均有所降低，其中益氣消癥方高劑量組效果尤著，提示益氣消癥方可通過抑制MEK2、p-EPK 蛋白的表達(dá)，從而抑制肌瘤細(xì)胞的增殖與分化，達(dá)到治療子宮肌瘤的目的。

6.2 ?影響腫瘤抑制蛋白信號(hào)通路

腫瘤抑制蛋白P53（tumor protein p53，P53）是一種可以通過控制腫瘤細(xì)胞周期、細(xì)胞分化及促進(jìn)細(xì)胞凋亡來抑制腫瘤生長(zhǎng)的抑癌基因[38]。李冬華等[39]用扶正祛瘀中藥22 g/kg灌胃作用于子宮肌瘤大鼠4周后，利用功能分類DNA芯片技術(shù)，對(duì)p53信號(hào)通路上各類基因變化進(jìn)行探討，結(jié)果顯示基因表達(dá)量的改善涉及到細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化與增殖以及基因修復(fù)等多個(gè)方面，也就說明了扶正祛瘀中藥可通過調(diào)節(jié)子宮肌瘤p53信號(hào)通路上的相關(guān)基因來治療子宮肌瘤。

6.3 ?調(diào)節(jié)B淋巴瘤細(xì)胞、免抗人單克隆抗體蛋白的表達(dá)

B淋巴瘤細(xì)胞（B-cell lymphoma 2，Bc1-2）、免抗人單克隆抗體（Bc1-2-associated X，Bax）是細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因，參與了子宮肌瘤的發(fā)生與發(fā)展[40-41]。莫蕙等[42]用消瘤顆粒（黃芪、黨參、白術(shù)、山藥、三棱、莪術(shù)、茜草、烏賊骨、生山楂、雞內(nèi)金、土鱉蟲、炙甘草）10 g/kg、40 g/kg灌胃給藥作用于子宮肌瘤模型大鼠，結(jié)果表明Bcl-2在子宮肌瘤模型大鼠細(xì)胞中的表達(dá)高于正常組，Bax表達(dá)低于正常組，給予消瘤顆粒治療后大鼠細(xì)胞中的Bcl-2、Bax表達(dá)程度均有明顯改善。李冬華等[43]以理中湯（黃芪、黨參、白術(shù)、山藥、天花粉、知母、三棱、莪術(shù)、雞內(nèi)金）200 g/kg灌胃給藥子宮肌瘤大鼠，發(fā)現(xiàn)其含藥血清可以通過調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax的表達(dá)來控制子宮肌瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

7 討論與展望

中藥可通過改善雌孕激素水平及其受體的表達(dá)、調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子、改善血液流變學(xué)、增強(qiáng)機(jī)體免疫、抑制子宮肌瘤細(xì)胞增殖等達(dá)到抗子宮肌瘤的目的。與西藥藥物相比較而言，中藥的優(yōu)勢(shì)是多層面、多靶點(diǎn)、系統(tǒng)地從整體上調(diào)控機(jī)體來治療子宮肌瘤。目前學(xué)者們對(duì)于中藥抗子宮肌瘤的作用機(jī)制研究還較為淺顯，同時(shí)單味中藥成分復(fù)雜，傳統(tǒng)中醫(yī)又大多以復(fù)方治療疾病，其有效成分更為多樣，可想而知對(duì)于中藥多靶點(diǎn)研究是擺在醫(yī)藥學(xué)者眼前亟待解決的一大難題。因此，學(xué)者們應(yīng)當(dāng)從中藥治療子宮肌瘤的各個(gè)信號(hào)通路入手，研究通路上下游分子之間的聯(lián)系，同時(shí)結(jié)合腫瘤免疫治療、基因組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等相關(guān)手段對(duì)中藥抗子宮肌瘤的作用機(jī)制進(jìn)行更加全面的研究。相信以多年的中醫(yī)藥理論和大量的臨床經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，大膽吸取現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的精華以及結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，中醫(yī)藥抗子宮肌瘤的作用機(jī)制研究和臨床應(yīng)用一定會(huì)有更良好的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1] SARKODIE B D， BOTWE B O， OFORI E K. Uterine fibroid characteristics and sonographic pattern among Ghanaian females undergoing pelvic ultrasound scan： a study at 3-major centres[J]. BmcWomens Health， 2016， 16（1）：1-6.

[2] 張建平，吳 ?玲.米非司酮聯(lián)合中成藥及宮腔鏡電切治療子宮肌瘤的療效分析[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，38（12）：1432-1435.

[3] 王瑞婷，須義貞，梁阿娟，等.子宮肌瘤發(fā)病的相關(guān)因素和中醫(yī)證型研究[J].吉林中醫(yī)藥，2017，37（6）：571-574.

[4] 尹秋桂.中醫(yī)治療子宮肌瘤的臨床方法分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2018，34（14）：97-99.

[5] 曾忠儀，吳琳娜.成年女性子宮肌瘤患病率的多因素分析[J].華西醫(yī)學(xué)，2017，32（2）：223-225.

[6] 馬麗山，羅 ?寧，楊偉紅，等.13年子宮肌瘤的手術(shù)方式變化（附4 452例病例）[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2015，24（7）：524-527.

[7] FAUSTINO F， MARTINHO M， REIS J， et al. Update on medical treatment of uterine fibroids[J]. European Journalof Obstetrics& Gynecology and Reproductive Biology， 2017， 216（6）：61-68.

[8] 李少云.桃紅四物湯治療子宮肌瘤患者的療效及對(duì)血清性激素水平的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2018，3（12）：122-123.

[9] SUN F Q， DUAN H， WANG S， et al. 17β-estradiol induces overproliferation in adenomyotic human uterine smooth muscle cells of the junctional zone through hyperactivation of the estrogen receptor-enhanced RhoA/ROCK signaling pathway[J]. Reproductive Sciences， 2015， 22（6）：51-52.

[10] 李艷梅.血府逐瘀湯治療子宮肌瘤的臨床療效及對(duì)激素水平的改善作用觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2018，34（13）：108-109.

[11] 衡晴晴，曹 ?亮，李 ?娜，等.桂枝茯苓膠囊及其活性成分組合物抗大鼠子宮肌瘤作用研究[J].中國中藥雜志，2015，40（11）：2206-2209.

[12] 王亞松，李冬華，鄒小麗，等.理沖湯對(duì)子宮肌瘤模型大鼠血清激素水平及組織病理改變的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，21（5）：475-477.

[13] BESTEL E， DONNEZ J. The potential of selective progesterone receptor modulators for the treatment of uterine fibroids[J]. Expert Review of Endocrinology & Metabolism， 2014， 9（1）：79-92.

[14] SINGH S S， BELLAND L， LEYLAND N， et al. The past， present， and future of selective progesterone receptor modulators in the management of uterine fibroids.[J]. American Journal of Obstetrics & Gynecology， 2017， 12（5）： 206-207.

[15] MURJI A， WHITAKER L， CHOW T L， et al. Selective progesterone receptor modulators （SPRMs） for uterine fibroids[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews， 2017， 4（10）：1-3.

[16] 劉曉敏，王英紅.雌、孕激素受體在子宮肌瘤中的研究進(jìn)展[J].中國婦幼保健，2014，29（14）：2292-2294.

[17] 胡 ?穎，羅 ?俊，黃能慧.婦科再造丸對(duì)子宮肌瘤模型大鼠的保護(hù)作用研究[J].中國藥房，2012，23（47）：4427-4429.

[18] 李 ?楠，賀豐杰，李小寧，等.宮瘤消膠囊對(duì)子宮肌瘤模型大鼠雌孕激素水平及其受體表達(dá)的影響[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2015，16（6）：534-537.

[19] KOROMPELIS P， PIPERI C， ADAMOPOULOS C， et al. Expression of vascular endothelial factor-A， gelatinases （MMP-2， MMP-9） and TIMP-1 in uterine leiomyomas[J]. Clinical Chemistry & Laboratory Medicine， 2015， 53（9）：1415-1424.

[20] 龔 ?利.子宮肌瘤組織中TGF-β3、VEGF、IGF-IR的表達(dá)及臨床意義[J].中國婦幼保健，2018，33（1）：30-32.

[21] 陳芳芬，楊澤妹，許愛玲，等.VEGF在子宮肌瘤發(fā)生發(fā)展中的表達(dá)及其意義[J].實(shí)用癌癥雜志，2018，33（5）：704-710.

[22] 李 ?楠，賀豐杰，李小寧，等. 宮瘤膠囊對(duì)子宮肌瘤大鼠子宮平滑肌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體表達(dá)的影響[J]. 廣西醫(yī)學(xué)，2015，37（9）：1215-1218.

[23] WU X， BLANCK A， OLOVSSON M， et al. Expression of basic fibroblast growth factor （bFGF）， FGF receptor 1 and FGF receptor 2 in uterine leiomyomas and myometrium during the menstrual cycle， after menopause and GnRHa treatment[J]. Acta Obstetriciaet Gynecologica Scandinavica， 2015， 80（6）： 497-504.

[24] GAO Z， MATSUO H， WANG Y， et al. Up-regulation by IGF-I of proliferating cell nuclear antigen and Bcl-2 protein expression in human uterine leiomyoma cells[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism， 2001， 86（11）： 5593-5599.

[25] 胡舒勤，鄭紅兵.桂枝茯苓膠囊對(duì)實(shí)驗(yàn)性子宮肌瘤中孕激素受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子I的影響[J].湖北中醫(yī)雜志，2005，27（4）：6-9.

[26] 趙小輝，杜曉麗，劉文軒，等.滄州地區(qū)子宮肌瘤中醫(yī)證型分布規(guī)律初探[J].中外醫(yī)療，2011，30（24）：135-136.

[27] 闞紅衛(wèi)，闞 ?晶，尹艷艷，等.胡枝子提取物對(duì)子宮肌瘤模型動(dòng)物及血瘀大鼠的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016，22（7）：165-168.

[28] 王占利.癥狀性子宮肌瘤的調(diào)研及橘荔散結(jié)丸對(duì)大鼠模型的機(jī)理研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[29] 李建榮，吳蘭生，張廣平.金草片對(duì)子宮肌瘤大鼠免疫功能的干預(yù)作用[J].中國中藥雜志，2007，32（21）：2278-2288.

[30] 金國梁，周大興，張 ?艷，等.消癥顆粒對(duì)大鼠子宮肌瘤的干預(yù)作用及相關(guān)機(jī)制的研究[J].中國中醫(yī)藥科技，2009，16（3）：171-173.

[31] 王占利，李坤寅，王 ?帥.橘荔散結(jié)丸對(duì)子宮肌瘤模型大鼠血液流變學(xué)及血清IL-6、TNF-α水平的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2014，25（3）：288-291.

[32] 石巖蓉，朱穎軍，林琬君，等.表皮生長(zhǎng)因子對(duì)子宮肌瘤細(xì)胞MAPK信號(hào)通路的活化作用[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2013，22（11）：892-896.

[33] 李 ?爽，劉麗麗，夏 ?天，等.益氣消癥法方含藥血清干預(yù)EA.hy926細(xì)胞MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路ERK1/2表達(dá)的研究[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2016，39（5）：763-767.

[34] 石巖蓉，朱穎軍，林琬君，等.表皮生長(zhǎng)因子對(duì)子宮肌瘤細(xì)胞MAPK信號(hào)通路的活化作用[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2013，22（11）：892-896.

[35] YANG X， LEE P J， LONG L， et al. BMP4 induced HO-1 viaSmad-independent，p38 MAPK-dependent pathway in pulmonary artery myocytes[J]. American Journal of Respiratory cell and Molecular Biology， 2007， 37（5）： 598-607.

[36] KAMIO N， AKIFUSA S， YAMAGUCHI N. Induction of granulocyte colony-stimulating factor by globular adiponectinvia the MEK-ERK pathway[J]. Molecular and Cellular Endocrinology，2008， 9（2）： 20-25.

[37] 王 ?娜，宋卓敏，阮氏水.益氣消癥法對(duì)雌激素誘導(dǎo)子宮肌瘤模型豚鼠子宮組織MEK2、p-ERK蛋白表達(dá)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（10）：1408-1411.

[38] MARUO T， OHARA N， MATSUO H. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and Apoptosis[J]. Human Reproduction Update， 2004，10（3）：207-220.

[39] 李冬華，謝小磊，張亞蘭，等.扶正祛瘀中藥調(diào)控子宮肌瘤模型大鼠信號(hào)通路基因表達(dá)譜的研究[J].中國婦幼保健，2011，25（33）：4910-4913.

[40] CSATL？譫S？魪， M？魣T？魪S， LAKY M， et al. Role of apoptosis in the development of uterine leiomyoma： analysis of expression patterns of Bcl-2 and Bax in human leiomyoma tissue with clinical correlations[J]. International Journal of Gynecological Pathology，2015，34（4）：247-307.

[41] P INGALA， B LEBWAZE， J MBOLOKO， et al. Bcl2， Bax and LMP1 genes expression in uterine leiomyoma tissue according to Vitamin D status among congolese women[J]. American Scientific Research Journal for Engineering， Technology， and Sciences，2016，22（1）：50-62.

[42] 莫 ?蕙，許 ?立，林倩雯，等.消瘤顆粒對(duì)子宮肌瘤模型大鼠影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2010，25（8）：1295-1298.

[43] 李冬華，許 ?昕，張亞蘭，等.扶正祛瘀中藥抑制子宮肌瘤細(xì)胞增殖的研究[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2009，15（9）：58-60.