中國(guó)癌癥患者何時(shí)能用上CAR—T技術(shù)？

孫愛(ài)民

你愿意花費(fèi)80萬(wàn)甚至100萬(wàn)美元，來(lái)挽回生命嗎？對(duì)于難以治愈的癌癥患者，是時(shí)候思考這一選擇了。

2018年3月13日，南京傳奇生物的CAR-T療法獲得國(guó)家食藥監(jiān)總局（CFDA）的臨床試驗(yàn)批件，成為中國(guó)首個(gè)獲批臨床的CAR-T療法。以往的抗癌藥物，以延長(zhǎng)壽命、提高生活質(zhì)量為目標(biāo)，CAR-T則著眼于“治愈”這一目標(biāo)。

CAR-T臨床試驗(yàn)中的患者，絕大多數(shù)為淋巴瘤、白血病等疾病患者，這些疾病無(wú)法手術(shù)切除，化療是首選。

作為細(xì)胞免疫治療技術(shù)，CAR-T的全稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，它正在改變?nèi)祟?lèi)征服癌癥的策略。

從2012年至今，CAR-T多次上演 “神跡”，全球超過(guò)25個(gè)研究中心證實(shí)了其治療白血病、淋巴瘤等疾病時(shí)的有效性。因其治療癌癥的勢(shì)頭很猛，2017年，美國(guó)已批準(zhǔn)CAR-T產(chǎn)品Kymriah和Yescarta上市。今年1月，CFDA公布的藥品優(yōu)先審評(píng)名單中，有3個(gè)CAR-T細(xì)胞制劑申請(qǐng)新藥臨床。

中國(guó)的CAR-T正處于臨床試驗(yàn)“孕育”中，已登記的臨床研究超過(guò)150個(gè)。

不過(guò)，當(dāng)我們?yōu)檫@一革命性突破歡欣鼓舞時(shí)，還得冷靜地看到，沒(méi)有技術(shù)是完美的。即便在治療白血病、淋巴瘤時(shí)，這一療法的副作用目前亦不容忽視。

此外，CAR-T療法價(jià)格不菲，已在美國(guó)上市的兩款產(chǎn)品分別售價(jià)47.5萬(wàn)美元、37.3萬(wàn)美元，如果加上檢查、住院等費(fèi)用，每名患者花費(fèi)將達(dá)到80萬(wàn)至150萬(wàn)美元。

當(dāng)然，對(duì)于無(wú)價(jià)的生命而言，這算不了什么。但動(dòng)輒幾十萬(wàn)、甚至上百萬(wàn)美元的治療費(fèi)用，將阻斷家境一般的患者向生的希望。

“活”的藥物

在兩個(gè)月內(nèi)，利用自己的免疫系統(tǒng)，殺死全部的癌細(xì)胞，聽(tīng)起來(lái)有些不可思議。但這已經(jīng)在11歲的琳琳身上發(fā)生。

兩年前，琳琳被確診為急性B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），骨髓中60%以上是白血病細(xì)胞。她接受了十幾次化療，每次好轉(zhuǎn)之后又復(fù)發(fā)，沒(méi)達(dá)到骨髓移植的條件。2017年9月，琳琳在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院參加了CAR-T臨床研究項(xiàng)目。40多天后，康復(fù)出院。

琳琳的CAR-T治療過(guò)程，僅用了六周。前三周，準(zhǔn)備“武器”。醫(yī)生抽取患者外周血后，從中分離、采集T淋巴細(xì)胞，在T細(xì)胞中，加入能夠識(shí)別腫瘤抗原的CAR分子，就像給“導(dǎo)彈”裝上“制導(dǎo)裝置”，然后，將CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增、培養(yǎng)。

第四周，篩選出“精銳之師”，派駐到癌細(xì)胞“巢穴”。從眾多CAR-T細(xì)胞中篩選足夠劑量的細(xì)胞，分兩次回輸?shù)交颊唧w內(nèi);進(jìn)入體內(nèi)后，直達(dá)表達(dá)腫瘤抗原的區(qū)域，“制導(dǎo)裝置”激活T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。兩周后，琳琳體內(nèi)的癌細(xì)胞全部溶解、“殺”光。

在大戰(zhàn)中“取勝”后，CAR-T細(xì)胞并不“鳴金收兵”，而是繼續(xù)留在患者體內(nèi)，成為“活著的藥物”?！坝悬c(diǎn)像疫苗，理論上可以實(shí)現(xiàn)終身免疫?！敝锌圃荷钲谙冗M(jìn)技術(shù)研究院研究員萬(wàn)曉春對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析。萬(wàn)曉春參與了琳琳使用的CAR-T療法的研發(fā)過(guò)程。

CAR-T能守護(hù)琳琳多久，還有待觀察。不過(guò)，已經(jīng)有人帶著“活藥”生存多年。2012年，時(shí)年6歲的美國(guó)ALL患者Emily，在全球首次接受CAR-T療法，至今未復(fù)發(fā)。Emily每年拍一張圖片，以示CAR-T療法的理論正確。

不過(guò)，理論在人們對(duì)癌癥有限的認(rèn)識(shí)面前，也存在失效的可能。“我們還沒(méi)有徹底明白腫瘤的發(fā)生機(jī)制，腫瘤的產(chǎn)生可能不只在一個(gè)靶點(diǎn)上出問(wèn)題?！比f(wàn)曉春說(shuō)。目前，大部分進(jìn)行臨床試驗(yàn)的CAR-T療法，是以CD19為靶標(biāo)研發(fā)的，包括已經(jīng)在美國(guó)上市的兩款療法。

患者的癌細(xì)胞被全部清除，并不代表徹底治愈。琳琳的主治醫(yī)生、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物細(xì)胞治療中心主任張毅接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)說(shuō)，從2017年5月至今，他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了十幾例CAR-T治療，90%以上達(dá)到了完全緩解，但有30%-40%的患者復(fù)發(fā)。盡管如此，CAR-T確為骨髓移植，創(chuàng)建了更好的窗口期?！坝行┻_(dá)到完全緩解階段的患者，我們建議進(jìn)行骨髓移植?！?/p>

Kymriah和Yescarta，針對(duì)的是難治的、復(fù)發(fā)的患者，但目前仍不在一線治療手段之列。

臨床數(shù)據(jù)顯示，Kymriah在急性B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）難治人群中，三個(gè)月應(yīng)答率為83%，一年應(yīng)答率為79%。治療罹患特定類(lèi)型的大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者的Yescarta，在注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，有51%的難治復(fù)發(fā)患者實(shí)現(xiàn)完全緩解，即腫瘤細(xì)胞全部被清除。雖然生存期是腫瘤臨床獲益的金標(biāo)準(zhǔn)，但FDA也認(rèn)可客觀應(yīng)答率（ORR）。

醫(yī)院大多把CAR-T療法，作為一個(gè)最后的選擇?！笆罩蔚牟∪?，都進(jìn)行了5次以上的化療，把體內(nèi)的骨髓破壞得差不多了，傳統(tǒng)手段很難出效果?！比f(wàn)曉春說(shuō)，“但凡傳統(tǒng)療法有效果，不會(huì)嘗試用CAR-T。”

CAR-T臨床試驗(yàn)中的患者，絕大多數(shù)為淋巴瘤、白血病等疾病患者，這些疾病無(wú)法手術(shù)切除，化療是首選。

事實(shí)上，80%-90%的急性淋巴細(xì)胞性白血病兒童患者，不需要CAR-T治療，化療配合骨髓移植，便可能挽救他們的生命。

那些難治的、早期復(fù)發(fā)、多次復(fù)發(fā)，甚至在骨髓移植后復(fù)發(fā)的患者，以前只有10%的存活率，在CAR-T出現(xiàn)后，75%的患者存活1年以上，60%以上可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。美國(guó)弗雷德·哈欽森癌癥研究中心教授大衛(wèi)·馬龍尼告訴《財(cái)經(jīng)》記者，“難以長(zhǎng)期緩解的，可能是基因異常超出CD19的范圍?！?/p>

醫(yī)學(xué)界正在尋找其他靶點(diǎn)。其中，美國(guó)西雅圖兒童醫(yī)院，采用同時(shí)靶向CD19與CD22的CAR-T療法，研究顯示，這種雙靶向的療法，可以將ALL復(fù)發(fā)率降低50%。

還待攻破重重堡壘

當(dāng)醫(yī)學(xué)界還對(duì)CAR-T謹(jǐn)慎探索時(shí)，嗅覺(jué)敏銳的投資和產(chǎn)業(yè)界已情緒高漲。1月22日，美國(guó)新基醫(yī)藥公司收購(gòu)CAR-T研發(fā)公司JUNO;CFDA受理臨床申請(qǐng)到批準(zhǔn)的三個(gè)月內(nèi)，南京傳奇的母公司金斯瑞生物科技（01548.HK）股價(jià)一路上升至超過(guò)2.7倍。

“沒(méi)想到能這么好，一下把人們的胃口吊得太高了”。萬(wàn)曉春當(dāng)頭澆一盆冷水，他告訴《財(cái)經(jīng)》記者，CAR-T正被“神化”，超越本身的能力，甚至出現(xiàn)“CAR-T能讓80%的癌癥在十年內(nèi)得到根治”的預(yù)估，“這種判斷太盲目了”。

CAR-T之所以能在血液瘤上大顯身手，得益于有好的靶點(diǎn)：CD19催生了數(shù)百個(gè)治療方案，CD20、CD122、CD38等突變抗原，也漸顯價(jià)值。

而在肝癌、肺癌、胰腺癌等實(shí)體瘤上的應(yīng)用，CAR-T療法尚無(wú)突破，原因是靶點(diǎn)難尋。實(shí)體瘤患者，在癌癥患者中占比超過(guò)96%?！霸趯?shí)體瘤中選擇靶點(diǎn)，問(wèn)題很大?！睆堃惴治?，實(shí)體瘤的異質(zhì)性，比引發(fā)血液瘤的B細(xì)胞復(fù)雜得多。

實(shí)體瘤的免疫抑制環(huán)境，也更難讓人“摸透”。比如，當(dāng)CAR-T細(xì)胞到達(dá)腫瘤后，免疫抑制環(huán)境會(huì)建起“盾牌”，抑制回輸?shù)腡細(xì)胞;腫瘤細(xì)胞會(huì)策反T細(xì)胞，將其變成“幫兇”，無(wú)的放矢，失去作用。

“雖然是革命性的手段，但從臨床角度，并不是萬(wàn)能的?！睆氖履[瘤臨床與研究30多年的張毅說(shuō)，“對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤的效果為30%-40%，目前對(duì)實(shí)體瘤沒(méi)有更好的效果。”

科學(xué)從未停止探索的腳步。Juno嘗試開(kāi)發(fā)了一款靶向粘蛋白16的產(chǎn)品JCAR020，利用白介素-12來(lái)刺激T細(xì)胞，相關(guān)研究還在進(jìn)行中。

現(xiàn)有療法在白血病、淋巴瘤方面的療效，一定程度上歸功于患者的遴選機(jī)制。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，要根據(jù)嚴(yán)格的適應(yīng)癥來(lái)篩選病人，不能擴(kuò)展：患者不能有癌細(xì)胞廣泛轉(zhuǎn)移，尤其是腦部等部位嚴(yán)重轉(zhuǎn)移;沒(méi)有嚴(yán)重的感染;沒(méi)有嚴(yán)重的肝腎疾病;沒(méi)有嚴(yán)重的合并癥。

現(xiàn)實(shí)中的患者，難達(dá)如此“完美”。況且，即便是在精準(zhǔn)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)之下，研究者也將面臨棘手的問(wèn)題——副作用與神經(jīng)毒性。

CAR-T作用的靶點(diǎn)CD19，不只表達(dá)在癌變的B細(xì)胞上，正常的B細(xì)胞上也有，當(dāng)T細(xì)胞“大開(kāi)殺戒”時(shí)，也會(huì)“誤傷”健康細(xì)胞，對(duì)人體帶來(lái)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。此外，CAR-T在人體內(nèi)快速增殖，會(huì)造成神經(jīng)損傷。

CRS與神經(jīng)毒性，一直困擾著CAR-T研發(fā)公司。美國(guó)凱特公司（Kite Pharma）與朱諾公司（JUNO Therapeutics）均出現(xiàn)過(guò)腦水腫死亡案例，后者還曾因多例死亡，終止了某款產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。張毅經(jīng)手的某個(gè)患者，在細(xì)胞回輸后出現(xiàn)了嚴(yán)重的CRS，僅搶救就用去38萬(wàn)元。

細(xì)胞因子風(fēng)暴帶來(lái)的炎癥反應(yīng)，為患者帶來(lái)困擾，可也驗(yàn)證了CAR-T細(xì)胞正在產(chǎn)生效果;那些聲稱沒(méi)有炎癥的免疫療法，極有可能CAR-T并沒(méi)工作。

“現(xiàn)有的治療手段，可以控制CRS與毒性，一般不會(huì)發(fā)生致命后果。”張毅分析，國(guó)內(nèi)也有死亡案例，發(fā)生在晚期、體質(zhì)比較差、有感染的、有廣泛腦轉(zhuǎn)移的患者身上，只是沒(méi)有案例報(bào)道、也沒(méi)發(fā)表學(xué)術(shù)論文。

最快2019年落地中國(guó)

中國(guó)癌癥患者何時(shí)能用上CAR-T技術(shù)？

有兩條不同途徑的療法，正在加速趕奔中國(guó)的路上：直接引進(jìn)、獨(dú)立研發(fā)。

CAR-T領(lǐng)域的三家“戰(zhàn)斗機(jī)”是，諾華（Novatis）、朱諾和凱特。諾華的Kymriah、凱特的Yescarta已上市，朱諾的JCAR017也被看好。

國(guó)內(nèi)藥企復(fù)星醫(yī)藥和藥明康德，分別與凱特、朱諾成立合營(yíng)公司，引進(jìn)或開(kāi)發(fā)獲批產(chǎn)品相同或相似結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品。

不過(guò)，美國(guó)成熟的產(chǎn)品，進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，也要重新進(jìn)行臨床試驗(yàn)，“最起碼要證明不同人種間能夠試用，若考慮到工藝的轉(zhuǎn)移、車(chē)間的配備，首個(gè)上市的產(chǎn)品未必快于中國(guó)本土產(chǎn)品”。中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開(kāi)發(fā)行業(yè)委員會(huì)（RDPAC）原總裁卓永清對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析。卓永清估計(jì)，中國(guó)市場(chǎng)最早2020年、甚至2019年便會(huì)有第一款CAR-T產(chǎn)品獲批。

中國(guó)本土企業(yè)力爭(zhēng)進(jìn)入第一梯隊(duì)，加速自主研發(fā)努力實(shí)現(xiàn)彎道超車(chē)。美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站（ClinicalTrials）顯示，中國(guó)企業(yè)登記的臨床試驗(yàn)為158個(gè)，只比美國(guó)少7個(gè)。國(guó)內(nèi)臨床審批正在加速：據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，CFDA目前受理了約14個(gè)CAR-T細(xì)胞治療臨床申請(qǐng)。

CFDA為臨床審批降低了門(mén)檻。2017年12月發(fā)布的《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定：利用已有人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)，或可免除動(dòng)物試驗(yàn);不同程度接受非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但需滿足申報(bào)注冊(cè)臨床數(shù)據(jù)要求;以兩個(gè)階段臨床試驗(yàn)代替?zhèn)鹘y(tǒng)三期臨床，鼓勵(lì)主動(dòng)與CDE保持溝通確保方案設(shè)計(jì)合理性。

CAR-T帶來(lái)的收益，對(duì)于企業(yè)極具誘惑。高昂的費(fèi)用，則讓絕大多數(shù)患者止步。Yescarta在獲批后的兩個(gè)月內(nèi)，在美國(guó)只有5例患者獲得治療，超過(guò)200人在等待。

貴有貴的理由。博雅控股集團(tuán)董事長(zhǎng)許曉椿告訴《財(cái)經(jīng)》記者，在目前的CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)工藝中，僅在提取白細(xì)胞與T細(xì)胞兩個(gè)環(huán)節(jié)，就要占用整個(gè)GMP生產(chǎn)線幾天的時(shí)間，其間還會(huì)損失大部分細(xì)胞，這使得成本居高難下。

上市的產(chǎn)品，成本都在10萬(wàn)美元以上?！凹词乖诿绹?guó)發(fā)達(dá)的醫(yī)療保險(xiǎn)下，如此昂貴的藥物，也難有可持續(xù)發(fā)展性?！痹S曉椿說(shuō)，“全自動(dòng)化的生產(chǎn)工藝，可擺脫對(duì)人工的依賴，減少細(xì)胞的浪費(fèi)，縮短培養(yǎng)時(shí)間?！?/p>

在CAR-T細(xì)胞制備階段，國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)采用的是病毒轉(zhuǎn)染，國(guó)外已經(jīng)有新的手段誕生。

美國(guó)MD安德森癌癥中心使用的“睡美人”系統(tǒng)，對(duì)人類(lèi)T細(xì)胞進(jìn)行工程化操作來(lái)表達(dá)嵌合的抗原受體（CARs），CARs就可以重新定向T細(xì)胞的“殺戮”機(jī)器，旨在開(kāi)發(fā)抵御侵襲性曲霉屬真菌引發(fā)的致命性感染。他們相信“睡美人”可滿足未來(lái)對(duì)低成本和更高基因編輯能力的需求。

在國(guó)內(nèi)，琳琳在臨床試驗(yàn)中接受的治療，所有費(fèi)用都由產(chǎn)品開(kāi)發(fā)公司來(lái)承擔(dān)，約60萬(wàn)元以上。在張毅看來(lái)，中國(guó)的大多數(shù)CAR-T試驗(yàn)都是由機(jī)構(gòu)或醫(yī)院主導(dǎo)的，業(yè)務(wù)參與主要是提供技術(shù)支持或病毒載體，“鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)企業(yè)參與CAR-T療法，是產(chǎn)業(yè)化的最有效途徑”。

為保證安全、有效性，國(guó)內(nèi)試驗(yàn)中用的設(shè)備、試劑大多是進(jìn)口的。萬(wàn)曉春舉例說(shuō)，進(jìn)口的磁珠價(jià)值7萬(wàn)多元，血清培養(yǎng)基一瓶要五六千元，“一味地降低成本，并不利于行業(yè)發(fā)展”。

如果能像抗體藥物那樣，CAR-T或許能有更大的降價(jià)空間。30年前，抗體藥物“出生”之時(shí)，生產(chǎn)一克單克隆抗體要花幾千美元，細(xì)胞株、培養(yǎng)基等各方面技術(shù)的發(fā)展，助推成本的下降。如今，一克單克隆抗體的成本已經(jīng)降至100美元到200美元。

“自動(dòng)化并非降價(jià)的靈丹。”萬(wàn)曉春持有不同看法。他認(rèn)為，CAR-T技術(shù)的研發(fā)費(fèi)用，必須逐步消化，“強(qiáng)行壓價(jià)的話，技術(shù)無(wú)法生存，最后買(mǎi)單的還是患者”。