基于數(shù)據(jù)挖掘探索中藥外用治療手足綜合征的用藥規(guī)律

馬慧淼　陳媚　楊嘉欣　鄧博　程志強(qiáng)

〔摘要〕 目的 整理總結(jié)治療化療副作用手足綜合征中藥外用方劑的用藥規(guī)律，對(duì)手足綜合征中藥辨證進(jìn)行分析。方法 篩選基于PubMed數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）收錄的中藥外治法治療手足綜合征的臨床研究文獻(xiàn)，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中藥處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等數(shù)據(jù)挖掘方法進(jìn)行用藥規(guī)律分析。結(jié)果 共篩選55個(gè)外用中藥治療手足綜合征的處方，涉及中藥105味，總共出現(xiàn)頻次497次。頻數(shù)最高的藥物為紅花和桂枝（34次）;藥物功效使用頻率最高的前5類為活血調(diào)經(jīng)藥、發(fā)散風(fēng)寒藥、清熱涼血藥、補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥;關(guān)聯(lián)分析顯示：二連規(guī)則前3名為：桂枝→白芍，桂枝→雞血藤，紅花→桃仁;三連規(guī)則常用的藥物組合為當(dāng)歸、黃芪、桂枝，四連規(guī)則支持度最高為當(dāng)歸→黃芪 +桂枝+紅花。結(jié)論 本病病機(jī)為氣血虛弱、營衛(wèi)失和，日久可發(fā)展為淤血痹阻、熱毒內(nèi)蘊(yùn)，外治法中藥多用活血通絡(luò)、溫陽解表、清熱涼血兼補(bǔ)益氣血為主。

〔關(guān)鍵詞〕 數(shù)據(jù)挖掘;手足綜合征;用藥規(guī)律;關(guān)聯(lián)規(guī)則

〔中圖分類號(hào)〕R285;R751? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.09.015

Data Mining-based Exploration on Medication Rules of External Treatment of Chinese

Materia Medica in Hand-foot Syndrome

MA Huimiao1，2， CHEN Mei1，3， YANG Jiaxin1，2， DENG Bo2， CHENG Zhiqiang2*

（1. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China; 2. Oncology Department of Integrated Traditional

Chinese and Western Medicine， China-Japan Friendship Hospital， Beijing 100029， China; 3. Dermatology

Department， China-Japan Friendship Hospital， Beijing 100029， China）

〔Abstract〕 Objective To summarize medication rules of prescriptions of Chinese materia medica （CMM） in external treatment of a side effect induced by chemotherapy-hand-foot syndrome （HFS）， and to analyze CMM syndrome differentiation in HFS. Methods Clinical research literatures on CMM external treatment in HFS included in PubMed database， Wanfang database， VIP database， China National Knowledge Infrastructure （CNKI） database， and China Biology Medicine disc （CBM） were screened. CMM prescriptions meeting inclusion criteria were performed statistical analysis. Methods of data mining such as frequency analysis and association rule analysis were used to analyze the medication rules. Results A total of 55 CMM prescriptions in the external treatment of HFS were included in this study， involving 105 kinds of CMM， with a total frequency of 497 times. Among the CMM， Flos Carthami and Ramulus Cinnamomi were used most frequently （34 times）; The top 5 frequently used efficacy of CMM were the CMM with effects of promoting blood circulation and regulating menstruation， expelling wind-cold， clearing heat and cooling blood， invigorating Qi and invigorating blood. The top 3 couplet CMM according to the association rule analysis were Ramulus Cinnamomi -Radix Paeoniae Alba， Ramulus Cinnamomi-Caulis Spatholobi， and Flos Carthami-Semen Persicae; the commonly used triplet CMM according to the association rules was Radix Angelicae Sinensis-Radix Astragali seu Hedysari-Ramulus Cinnamomi; the top 1 quadruple CMM according to the association rules was Radix Angelicae Sinensis-Radix Astragali seu Hedysari-Ramulus Cinnamomi-Flos Carthami. Conclusion The pathogenesis of HFS is Qi-blood deficiency and disharmony between nutrient Qi and defensive Qi. Static blood blockage and internal amassment of heat-toxicity can be formed over the time. The CMM external treatment is mainly promoting blood circulation and dredging channels， warming Yang and relieving superficies， clearing heat and cooling blood， as well as invigorating Qi and blood.

〔Keywords〕 data mining; hand-foot syndrome; medication rules; association rules

手足綜合征（hand-foot syndrome， HFS）是由化療藥物或者生物靶向藥物引起的一種臨床上常見的不良反應(yīng)，也稱為掌跖感覺喪失性紅斑。引起手足綜合征的藥物有卡培他濱、脂質(zhì)體阿霉素、長春瑞濱、舒尼替尼與索拉非尼等，尤以卡培他濱引起的HFS的發(fā)生率居高[1]。HFS的主要臨床表現(xiàn)為手（足）的麻木，感覺異常，或疼痛性的紅斑、腫脹、干燥、脫屑，嚴(yán)重者可發(fā)生潰瘍、水皰、脫皮、出血、劇痛等[2]。發(fā)生率可能與給藥次數(shù)、劑量等有關(guān)[3]。這些癥狀影響患者的日常工作生活和生活質(zhì)量，并且還可能導(dǎo)致抗腫瘤藥物的被迫減量或停藥，影響腫瘤患者的疾病治療療效[4]。近年來，中醫(yī)藥在腫瘤方面的應(yīng)用越來越廣泛，在治療抗腫瘤藥物副反應(yīng)方面取得了良好的成績(jī)，HFS配合中草藥外治法成為了許多出現(xiàn)副作用的患者的新選擇，臨床效果顯著。筆者通過檢索近20年的相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)，應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)總結(jié)歸納，對(duì)治療HFS的外用處方進(jìn)行用藥規(guī)律分析，為開拓臨床中醫(yī)藥治療HFS的用藥思路提供參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1? 數(shù)據(jù)來源

PubMed數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）。檢索年份為2000年1月-2019年5月。

1.2? 檢索策略

中文檢索詞：手足綜合征（癥）、中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥。英文檢索詞：hand-foot syndrome、 HFS、 traditional Chinese medicine、 Chinese herbal、 Chinese patent medicine。以上檢索詞獨(dú)立或聯(lián)合檢索，主要為摘要和全文檢索，配合篇名檢索，文后參考文獻(xiàn)回溯檢索保證檢索全面。

1.3? 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）已經(jīng)公開發(fā)表的論文或?qū)Ｖ?，研究類型屬于臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果顯示中藥治療有效者;（2）治療組為因使用抗腫瘤藥物治療并引起手足綜合征的腫瘤患者;（3）原始文獻(xiàn)以中醫(yī)藥作為治療組干預(yù)措施，中藥治療方法為外用;（4）文獻(xiàn)中處方所記錄的中藥藥味完整;（5）對(duì)照組未使用中藥復(fù)方及相關(guān)中藥制劑;（6）組成和功效基本相同者，只保留其中一首方劑。

1.4? 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）個(gè)案報(bào)告、病例復(fù)習(xí)、綜述文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等;（2）采用口服中藥者的治療組;（3）藥物組成不明確者;（4）治療組采用非中藥處方治療者;（5）摘要性文獻(xiàn)，無全文者。

1.5? 中藥名稱規(guī)范

參照全國高等中醫(yī)藥院校“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[5]《中藥大辭典》[6]規(guī)范并統(tǒng)一中藥名稱，并參考其中藥功效及歸類。如：淫羊藿、仙靈脾統(tǒng)稱為淫羊藿，生黃芪、炙黃芪統(tǒng)稱為黃芪等。制何首烏與生何首烏因其功效不一樣，分為兩種藥名。

1.6? 數(shù)據(jù)處理方法

計(jì)算中藥頻次，根據(jù)藥物頻率分析挖掘出高頻藥物，并由高到低排列。使用SPSS 24對(duì)中藥進(jìn)行基礎(chǔ)分析，分析挖掘手足綜合征外洗方用藥結(jié)構(gòu);使用IBM SPSS Modeler 18使用Apriori算法對(duì)用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，觀察其配伍關(guān)系，設(shè)置最低支持度10%，最小置信度80%，最大前項(xiàng)為3，對(duì)草藥分別進(jìn)行二階、三階、四階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，探索手足綜合征外洗方的處方規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1? 藥物頻次分析

通過篩選，最終納入55篇文獻(xiàn)，使用方法分為泡洗、熏洗、濕敷。一共有105味藥物，總共497個(gè)藥物頻次。每種藥物最多使用頻次為34次，最少使用頻次為1次，其中35味中藥使用頻次為1次，59味藥使用頻次為2～9次，大于等于10次的中藥有11味，累積頻率為46.68%，分別是紅花、桂枝、當(dāng)歸、赤芍、黃芪、川芎、甘草、白芍、雞血藤、桃仁、紫草。其中前20味藥見表1。

2.2? 中藥功效分布情況

2.2.1? 105味中藥功效分類? 所出現(xiàn)的105味藥參考《中藥學(xué)》教材可分為16個(gè)大類，藥味所屬分類最高為23味，最低為1味。其中排前五類功效的藥味數(shù)≥10，占所有藥味的75.1%。分別為清熱藥類、祛風(fēng)濕藥類、活血化瘀藥類、補(bǔ)虛藥類、解表藥類。結(jié)果見表2。

2.2.2? 高頻次中藥功效分布? 把所有中藥按其功效參照全國高等中醫(yī)藥院校“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》細(xì)分為30類，其中使用頻次≥10次的功效為以下12類，占所有藥物使用頻次（497次）的87.7%，其中排前五位者：活血調(diào)經(jīng)（包括紅花、桃仁、雞血藤、丹參、牛膝澤蘭），發(fā)散風(fēng)寒（包括桂枝、細(xì)辛、防風(fēng)、生姜、荊芥、羌活、白芷、蒼耳子），清熱涼血（包括赤芍、紫草、牡丹皮、生地黃、玄參、水牛角），補(bǔ)氣藥（包括黃芪、甘草、白術(shù)、大棗、黨參），補(bǔ)血藥（包括當(dāng)歸、白芍、熟地黃、制何首烏）。結(jié)果見表3。

2.3? 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用IBM SPSS Modeler 18對(duì)草藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。關(guān)聯(lián)規(guī)則是無監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，對(duì)中醫(yī)藥挖掘有很好的適用度。設(shè)置最低支持度10%，最小置信度80%，最大前項(xiàng)為10，對(duì)草藥分別進(jìn)行二階、三階、四階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

根據(jù)Apriori算法，一共產(chǎn)生128條規(guī)則，其中，最小支持度為10.909%，最大支持度為34.545%，最小置信度為80%，最大置信度為100%，關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見圖1，網(wǎng)絡(luò)圖可以看見各種藥物之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，藥物之間關(guān)聯(lián)越密切，其線條越粗，從圖中可見桂枝、紅花、黃芪、當(dāng)歸、川芎之間聯(lián)系較為緊密。

2.3.1? 二階關(guān)聯(lián)規(guī)則? 二階關(guān)聯(lián)規(guī)則一共有21個(gè)，其中，支持度最高的關(guān)聯(lián)規(guī)則為桂枝→白芍，其支持度為27.273%，置信度為93.333%。前10 排名具體見表4。其中支持度>20%的關(guān)聯(lián)規(guī)則為桂枝→白芍，桂枝→雞血藤，紅花→桃仁。

2.3.2? 三階關(guān)聯(lián)規(guī)則? 前項(xiàng)數(shù)設(shè)為2，三階關(guān)聯(lián)規(guī)則一共有58個(gè)，其中，支持度最高的是當(dāng)歸→黃芪+桂枝，其支持度為34.545%，置信度為84.211%。其中>30%的關(guān)聯(lián)規(guī)則為：當(dāng)歸→黃芪+桂枝，桂枝→黃芪+當(dāng)歸。支持度前10的結(jié)果見表5。

2.3.3? 四階關(guān)聯(lián)規(guī)則? 四階關(guān)聯(lián)規(guī)則一共有49個(gè)，其中，支持度最高的是當(dāng)歸→黃芪+桂枝+紅花，其支持度為20%，置信度為81.818%。支持度前10的結(jié)果見表6。

3 討論

3.1? 用藥規(guī)律及病因病機(jī)

55個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中的藥物挖掘結(jié)果顯示：頻次≥10的核心中藥為紅花、桂枝、當(dāng)歸、赤芍、黃芪、川芎、甘草、白芍、雞血藤、桃仁、紫草，其中紅花、桃仁、雞血藤屬于活血調(diào)經(jīng)類;桂枝為發(fā)散風(fēng)寒（辛溫解表）類;當(dāng)歸、白芍為補(bǔ)血藥;赤芍、紫草為清熱涼血類，黃芪、甘草為補(bǔ)氣藥，其中甘草兼為調(diào)和之效;川芎為活血止痛類。使用頻率較高功效為活血調(diào)經(jīng)類、發(fā)散風(fēng)寒（辛溫解表）類、清熱涼血類、補(bǔ)氣類、補(bǔ)血類中藥。

中醫(yī)學(xué)并無記載手足綜合征相關(guān)疾病，從病因及癥狀上看，手足綜合征屬于中醫(yī)學(xué)“藥毒疹”“絡(luò)病”“痹癥”“血痹”，嚴(yán)重者為“瘡瘍”等范疇。手足綜合征的病機(jī)各醫(yī)家并無統(tǒng)一，當(dāng)代醫(yī)家多認(rèn)為本虛為主，可因虛致實(shí)。腫瘤患者化療藥物為大毒之品[7]，藥毒留于體內(nèi)，使患者正氣衰耗，易損傷人體氣血、陰陽、臟腑?！夺t(yī)學(xué)原理》（汪機(jī)）：“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養(yǎng)筋肉，以致經(jīng)隧澀而作麻木者?！睔庋撊酢I衛(wèi)失和，不能濡養(yǎng)四肢筋肉出現(xiàn)手足麻木不通?！端貑枴ぬ庩柮髡摗罚骸八闹苑A氣于胃，而不得至經(jīng)，必因于脾，乃得稟也，今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉無氣以生，故不用焉?！比艋颊吲K腑本虛或藥毒傷及脾胃，脾胃虛弱，氣血生化失常，脾主四肢，四肢不用，筋脈不養(yǎng)，亦可導(dǎo)致手足感覺失常，持物行走不適。王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中云：“元?dú)饧忍摫夭荒苓_(dá)于血管，血管無力，必停留而瘀?！被颊哐胁粫?，淤積于內(nèi)，脈絡(luò)不通，不通則痛，臨床可見腫脹、疼痛等癥狀;若四肢久郁化熱，熱毒內(nèi)蘊(yùn)，侵襲肌膚，則出現(xiàn)紅斑疼痛、潰瘍等癥狀;日久則脾腎陽虛，寒凝經(jīng)絡(luò)，寒毒與瘀血互結(jié)阻滯于四肢末端[8]亦可發(fā)生腫脹、水泡等;因此，營衛(wèi)失和、氣血虛弱、血瘀痹阻、熱毒內(nèi)蘊(yùn)、寒凝經(jīng)絡(luò)均可為手足綜合征的病機(jī)?，F(xiàn)代醫(yī)家胡凱文[9]的《腫瘤綠色治療學(xué)》中曾將手足綜合征總結(jié)為三個(gè)證型：氣血虧少，絡(luò)脈不榮;瘀血阻絡(luò);寒凝絡(luò)脈。王亞坤等[10]認(rèn)為陰毒內(nèi)盛也為病機(jī)之一，覃霄燕等[11]認(rèn)為熱毒壅盛證為手足綜合征證型之一。本研究結(jié)果中的藥物多用活血、通絡(luò)、清熱、涼血、溫陽、解表、補(bǔ)氣血類，病因病機(jī)與數(shù)據(jù)挖掘的用藥規(guī)律基本相符。

3.2? 核心藥物使用特征

本文研究結(jié)果二連規(guī)則中支持度為前三組藥對(duì)是桂枝、白芍，桂枝、雞血藤，紅花、桃仁。分別為調(diào)和營衛(wèi)類配伍，溫陽通絡(luò)配伍和活血化瘀類配伍。桂枝和白芍相伍，桂枝助陽，解肌發(fā)表，芍藥益陰斂營，以固營陰之耗，二者調(diào)和營衛(wèi)，溫陽通衛(wèi)，利于解除手足麻木異常感。桂枝、雞血藤配伍，桂枝溫通陽氣，雞血藤活血通絡(luò)，兩藥相配，有溫陽通絡(luò)除痹之功。紅花、桃仁均可活血化瘀，兩藥相配活血痛經(jīng)，祛瘀止痛，使得患者氣血通暢，減少疼痛。三聯(lián)規(guī)則中，黃芪、當(dāng)歸和桂枝三組藥物支持度最高，其次為當(dāng)歸、黃芪和紅花三組搭配。兩組核心三聯(lián)配伍體現(xiàn)出：溫陽活血通絡(luò)應(yīng)與補(bǔ)益氣血相結(jié)合，也可證實(shí)手足綜合征以虛癥、本虛標(biāo)實(shí)為多見。四藥配伍中當(dāng)歸、黃芪、桂枝、紅花支持度最高，以及關(guān)聯(lián)規(guī)則圖中桂枝、紅花、黃芪、當(dāng)歸、川芎聯(lián)系最緊密，為補(bǔ)益氣血、活血溫陽方。結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則和納入的方劑綜合得出，當(dāng)代醫(yī)家方劑中以黃芪桂枝五物湯為底方加減使用居多。

4 小結(jié)

通過研究中醫(yī)藥治療手足綜合征的外用方用藥特征觀察，可對(duì)其病機(jī)進(jìn)行歸納總結(jié)：本病多因虛致實(shí)，藥毒傷及人體，營衛(wèi)失和、氣血虛弱不能濡養(yǎng)筋脈，麻木不適，久可發(fā)展為瘀血痹阻、熱毒內(nèi)蘊(yùn)于四肢導(dǎo)致疼痛難忍，甚至皮膚潰爛。外治法中藥以活血通絡(luò)、溫陽解表、清熱涼血兼補(bǔ)益氣血為主。本研究由于文獻(xiàn)數(shù)量有限，及數(shù)據(jù)挖掘自身的局限性，用藥數(shù)據(jù)規(guī)律可待改進(jìn)，上述結(jié)論有待于臨床上的驗(yàn)證和大數(shù)據(jù)進(jìn)一步完善，使得現(xiàn)代中醫(yī)藥的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行更好的總結(jié)，有利于引導(dǎo)對(duì)疾病的治療思路，及對(duì)相關(guān)中藥制劑的開發(fā)提供一定思考。臨床上中藥可根據(jù)癥狀進(jìn)行加減，根據(jù)個(gè)人體質(zhì)，靈活運(yùn)用。

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