黃芩湯治療索拉非尼相關(guān)性腹瀉的臨床研究

張帆　陳斌　伍玉南　彭建平　景婧　孫克偉

〔摘要〕 目的 觀察黃芩湯治療索拉非尼所致腹瀉的臨床療效。方法 將30例服用索拉非尼后出現(xiàn)腹瀉的原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為治療組和對照組，各15例。治療組給予黃芩湯煎服，對照組給予胃黏膜保護(hù)劑蒙脫石散及腸道菌群調(diào)節(jié)劑地衣芽孢桿菌活菌膠囊口服治療，兩組患者均治療4周。觀察兩組患者腹瀉持續(xù)時(shí)間、腹瀉程度、腸道菌群變化、不良反應(yīng)的發(fā)生情況及中醫(yī)證候積分。結(jié)果 治療后治療組腹瀉持續(xù)時(shí)間明顯短于對照組（P<0.05），腹瀉程度改善明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05）;在調(diào)節(jié)腸道菌群方面，治療組腸球菌、腸桿菌數(shù)較治療前及對照組均有所下降（P<0.05），對照組無明顯變化;證候總積分治療組下降幅度明顯大于對照組（P<0.05），治療組總有效率93.3%明顯優(yōu)于對照組60.0%（P<0.05）。結(jié)論 黃芩湯能明顯改善索拉非尼所致腹瀉，可調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，維護(hù)腸道正常功能。

〔關(guān)鍵詞〕 腹瀉;索拉非尼;原發(fā)性肝癌;黃芩湯

〔中圖分類號〕R256.3? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.09.021

Clinical Study on Huangqin Decoction in Sorafenib-induced Diarrhea

ZHANG Fan1， CHEN Bin2， WU Yunan2， PENG Jianping2， JING Jing3， SUN Kewei2*

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 3， The Fifth Medical Center， Chinese PLA General

Hospital， Beijing 100070， China）

〔Abstract〕 Objective To observe clinical efficacy of Huangqin Decoction on sorafenib-related diarrhea. Methods A total of 30 patients with primary hepatic carcinoma and diarrhea after taking sorafenib were randomly divided into a treatment group and a control group， with 15 cases in each group. The control group received gastric mucosal protective agent-Montmorillonite Powder and intestinal flora conditioning agent-Live Bacillus Licheniformis Capsules orally， while the treatment group received Huangqin Decoction orally. The intervention lasted for 4 weeks. Duration time of diarrhea， severity of diarrhea， changes of intestinal flora， incidence of adverse reactions and syndrome score of traditional Chinese medicine （TCM） in both groups were observed. Results After the treatment， the duration time of diarrhea in the treatment group was significantly shorter than that in the control group （P< 0.05）， the improvement of severity of diarrhea was obviously better than that in the control group （P<0.05）， and the incidence of adverse reactions was significantly lower than that in the control group （P<0.05）; In the aspect of regulating intestinal flora， the amounts of enterococci and enterobacteria were obviously decreased in the treatment group compared with those before the treatment and those in the control group （P<0.05）， while there was no obvious change in the control group; the total syndrome score in the treatment group was more significantly decreased than that in the control group （P<0.05）. The total effective rate in the treatment group （93.3%） was obviously better than that in the control group （60.0%） （P<0.05）. Conclusion Huangqin Decoction can significantly improve sorafenib-induced diarrhea， regulate intestinal flora homeostasis and maintain normal function of intestinal tract.

〔Keywords〕 diarrhea; sorafenib; hepatoeellular carcinoma; Huangqin Decoction

原發(fā)性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率逐年增長，已超過62.6萬/年，居于惡性腫瘤的第5位;死亡接近60萬/年，位居腫瘤相關(guān)死亡的第3位[1]。原發(fā)性肝癌在我國高發(fā)，發(fā)病人數(shù)約占全球的55%，在腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌，位居第二[2]。近年來發(fā)病率有增高趨勢，預(yù)后極差，分子靶向藥物索拉非尼（Sorafenib）是迄今為止被證實(shí)可顯著延長晚期肝細(xì)胞癌患者總生存期的重要藥物[3]。但在使用過程中常伴隨眾多不良反應(yīng)，包括腹瀉、疲乏、手足部皮膚反應(yīng)、皮疹及高血壓等。在眾多不良反應(yīng)中，消化道反應(yīng)是索拉非尼最常見的不良反應(yīng)，其主要表現(xiàn)形式為腹瀉[4]。研究如何降低索拉非尼不良反應(yīng)，緩解病患痛苦，提高患者生活質(zhì)量，使更多的晚期肝癌患者獲益意義重大。本文采用黃芩湯治療索拉非尼相關(guān)性腹瀉及胃腸道反應(yīng)，取得較好效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

研究對象為2017年6月-2018年6月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)科（原解放軍第302醫(yī)院）收治因服用甲苯磺酸索拉非尼片（多吉美，拜耳先靈醫(yī)藥有限公司）后出現(xiàn)腹瀉的患者30例，將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組。治療組15例，女7例，男8例;年齡為（48.13±5.23）歲;腹瀉時(shí)間（5.25±2.23）d;腹瀉程度：2級6例，3級6例，4級3例;Child-Pugh分級：A級9例，B級6例。對照組15例，女8例，男7例;年齡為（47.83±4.15）歲;腹瀉時(shí)間（5.14±1.82）d;腹瀉程度：2級7例，3級5例，4級3例;Child-Pugh分級：A級9例，B級6例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有齊同可比性。

1.2? 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[5]原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]濕熱腹瀉的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）主癥：大便次數(shù)每日3次以上，大便性狀改變，大便量增多，癥狀持續(xù)1 d以上，呈稀薄狀或水樣，納谷不化，色褐而臭，可有黏液。（2）次癥：面色少華、神疲乏力、食欲不振、惡心嘔吐、肛門灼熱、小便短黃、渴不欲飲，舌質(zhì)偏淡紅、苔黃膩，脈數(shù)或弱無力。

根據(jù)第3版美國國立癌癥研究所常見毒性事件標(biāo)準(zhǔn)[7]，評價(jià)使用索拉非尼后出現(xiàn)腹瀉的級別。1級：大便次數(shù)較用藥前增加<4次/d，排出物量輕度增加;2級：大便次數(shù)增加4～6次/d，排出物量中度增加，不影響日常生活;3級：大便次數(shù)增加≥7次/d，失禁，需24 h靜脈補(bǔ)液，排出物量重度增加，影響日常生活;4級：危及生命（如血液動(dòng)力學(xué)衰竭）;5級：死亡。

1.3? 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合原發(fā)性肝癌索拉非尼治療所致濕熱型腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）自愿參加本研究并簽署知情同意書;（3）年齡20～60歲。

1.4? 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）細(xì)菌性、病毒性腹瀉，非索拉非尼相關(guān)性腹瀉;（2）合并嚴(yán)重并發(fā)癥，如嚴(yán)重感染、Ⅲ期及以上肝性腦病、Ⅰ型肝腎綜合征、消化道出血等;（3）合并其他臟器衰竭患者;（4）合并嚴(yán)重的無法控制的糖尿病、高血壓等疾病患者;（5）合并嚴(yán)重的消化道潰瘍患者;（6）精神病患者以及難以戒除吸毒者;（7）妊娠或哺乳期婦女;（8）近3月內(nèi)曾參加其他臨床試驗(yàn)者;（9）依從性差，不能保證按本研究方案完成者。

1.5? 治療方法

對照組：給予胃黏膜保護(hù)劑蒙脫石散及腸道菌群調(diào)節(jié)劑地衣芽孢桿菌活菌膠囊口服治療。蒙脫石散（北京韓美藥品有限公司，3 g/袋），1袋/次，1日3次，口服。地衣芽孢桿菌活菌膠囊（東北制藥集團(tuán)公司沈陽第一制藥廠，0.25 g/粒），2粒/次，1日3次，口服。治療組：給予口服黃芩湯（藥物組成：黃芩10 g，芍藥15 g，炙甘草5 g，大棗5 g，由本院中藥房配制），每次150 mL，每日2次。若出現(xiàn)3級及以上腹瀉，均及時(shí)補(bǔ)充水、電解質(zhì)及支持治療。兩組病例均以4周為1個(gè)療程。

1.6? 觀察指標(biāo)

1.6.1? 觀察2組患者腹瀉持續(xù)時(shí)間、腹瀉程度、不良反應(yīng)發(fā)生情況（腹痛、發(fā)熱、血便、白細(xì)胞下降發(fā)生率）、腸道菌群等。

1.6.2? 證候評分? 分別對治療前后2組的癥狀（腹瀉、大便呈稀薄狀或水樣、肛門灼熱、里急后重、納呆、神疲乏力、舌質(zhì)偏淡紅苔黃膩，脈數(shù)或弱無力）共8項(xiàng)進(jìn)行評分， 均分為正常、輕度、中度、重度4個(gè)等級，其中前4項(xiàng)分值分別為0、3、6、9分，后4項(xiàng)分值分別為0、2、4、6分。

1.7? 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]的評定標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：（1）痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候總積分較治療前減少≥95%;（2）顯效：癥狀、體征明顯改善，證候總積分減少≥70%;（3）有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候總積分減少≥30%;（4）無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候總積分減少不足30%。

1.8? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，方差不齊者行秩和檢驗(yàn)，方差齊者行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組患者治療前后腹瀉持續(xù)時(shí)間比較

兩組患者治療前腹瀉持續(xù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后治療組腹瀉持續(xù)時(shí)間明顯短于治療前及對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者治療前后腹瀉程度比較

兩組患者治療前腹瀉程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療后，兩組患者腹瀉程度較前均有所緩解，且治療組緩解明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，腹痛、發(fā)熱、血便、白細(xì)胞下降發(fā)生率治療組均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4? 兩組患者治療前后腸道菌群比較

兩組患者治療前腸道菌群數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后治療組腸球菌、腸桿菌數(shù)較治療前及對照組均有所下降（P<0.05），對照組腸道菌群數(shù)無明顯變化（P>0.05）。見表4。

2.5? 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較

治療前兩組患者證候總積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者證候總積分均有所下降（P<0.05），且治療組下降幅度明顯大于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6? 兩組患者療效比較

治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

原發(fā)性肝癌患者處于中晚期常常伴隨一定的胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、食欲下降、腹脹、肝區(qū)疼痛等[8]。索拉非尼是不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌常用藥物，其作用效應(yīng)及臨床療效得到廣泛認(rèn)可，大多數(shù)服用索拉非尼的患者會(huì)出現(xiàn)輕中度腹瀉[9]，目前臨床上以口服蒙脫石散、腸道益生菌，腹瀉嚴(yán)重者口服洛哌丁胺止瀉進(jìn)行對癥治療。雖然可獲得一定的臨床效果，但總體療效仍然不佳[10]。

索拉非尼所致腹瀉是一個(gè)多因素影響的過程[11]，隨著近年對腸道菌群進(jìn)一步研究，認(rèn)為索拉非尼使用后腸道黏膜變化致腸道菌群的失衡狀態(tài)是其引起腹瀉的一個(gè)重要因素[12]。腸道菌群的穩(wěn)態(tài)共同維持著腸道正常的生理防御功能。正常菌群在機(jī)體內(nèi)環(huán)境中的生長、繁衍保持著共生的環(huán)境，同時(shí)供給機(jī)體養(yǎng)分，維護(hù)著腸道微環(huán)境的正常功能[13-15];在腸道屏障中有一些菌群對腸道主要是正效應(yīng)功效，這些菌群共同構(gòu)成腸道微生態(tài)內(nèi)環(huán)境;其中主要是益生菌發(fā)揮重要的腸道生理功能的調(diào)節(jié)，比如乳酸菌和雙歧桿菌，腸道菌群穩(wěn)態(tài)可以調(diào)節(jié)免疫器官和微生態(tài)體系，維持著機(jī)體腸道黏膜與外界環(huán)境溝通的基礎(chǔ)保障[16-17]。正常情況下，雙歧桿菌、類桿菌等專屬性厭氧菌占腸道微生物群落的絕大部分，腸桿菌科細(xì)菌、腸球菌等厭氧菌在數(shù)量上雖占比例很小，然而其平衡對機(jī)體正常生理具有重要作用[18]。腸蠕動(dòng)減弱，結(jié)腸通過時(shí)間延長，可能造成腸內(nèi)過路菌的過度增殖[19]。由于長期定居于腸黏膜，并且患者免疫功能下降，容易造成過路菌的大量繁殖，需氧菌腸球菌、腸桿菌等大量增殖，消耗了腸道中的氧氣，并產(chǎn)生了一定量的代謝產(chǎn)物為厭氧菌的繁殖創(chuàng)造了適宜的微生態(tài)，厭氧菌與需氧菌動(dòng)態(tài)平衡被打破這可能是索拉非尼引起腸道微生態(tài)失調(diào)的主要原因[20]。

中醫(yī)藥多靶點(diǎn)的治療效應(yīng)，有助于臨床實(shí)踐中改善患者服用藥物后產(chǎn)生的副作用?；诎Y狀表現(xiàn)特點(diǎn)，索拉非尼所致腹瀉屬于中醫(yī)“泄瀉”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝體陰而用陽，肝癌患者病之初耗損陰液，虛陽上亢，脾胃陽氣不顧，逆而泛上，病久耗其陽氣，加之藥物攻伐，亦耗陽氣，陰陽失衡，脾失健運(yùn)、胃失和降，水谷不化、生濕化熱、濕熱邪毒下注大腸而發(fā)病，治療以健脾和中、清熱止泄為主[21]。黃芩湯是清熱利濕的經(jīng)典方劑，由黃芩、芍藥、炙甘草、大棗組成。現(xiàn)代研究表明黃芩湯可以通過抑制細(xì)菌成分MDP所致的MDP-NOD2炎性信號通路，同時(shí)恢復(fù)腸道微生物屏障功能，調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境，達(dá)到治療潰瘍性結(jié)腸炎的目的[22]。本研究采用黃芩湯治療索拉非尼相關(guān)性腹瀉，黃芩清熱解毒，既可清上焦余熱，也可除中焦?jié)駸?，主入少陽肝膽?jīng)，少陽郁熱故用其瀉火;太陰脾胃虛損，氣虛失固，津精下注，泄瀉乃生，甘草調(diào)和藥性、清補(bǔ)脾胃;大棗甘柔以和太陰經(jīng);白芍酸澀，可收斂固澀。全方合用臨床收效甚佳。本研究結(jié)果顯示：黃芩湯治療索拉非尼所致腹瀉，能有效降低腹瀉持續(xù)時(shí)間、腹瀉程度及其他不良反應(yīng)發(fā)生，改善患者腸道菌群狀態(tài)，提高了患者的生存質(zhì)量，有助于中醫(yī)藥的臨床推廣應(yīng)用。

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