經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)術(shù)后早期抗血栓的單中心經(jīng)驗(yàn)

陳莎莎 潘文志 金沁純 張曉春 周達(dá)新

經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)（percutaneous left atrial appendage closure，PLAAC）是非瓣膜性心房顫動(dòng)（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者預(yù)防卒中等血栓栓塞事件的治療方法之一。其中，臨床應(yīng)用最為成熟的是Watchman封堵器（美國波科公司）。隨著相關(guān)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和臨床研究結(jié)果的取得，PLAAC的有效性和安全性得以證實(shí)［1-2］。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)（房顫）管理指南［3］和2019年美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)/美國心律學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)管理更新指南［4］相繼推薦該術(shù)式應(yīng)用于具有長期口服抗凝藥禁忌或高出血風(fēng)險(xiǎn)的NVAF患者。近年來，PLAAC臨床應(yīng)用越來越多。封堵器置入后的早期（45～60 d），由于表面內(nèi)皮化尚未完成，器械相關(guān)血栓（device-related thrombus， DRT）形成及栓塞事件發(fā)生率較高，因此需要充分抗血栓治療。目前國內(nèi)外臨床應(yīng)用的抗血栓治療方案多種多樣，但能有效減少DRT發(fā)生率同時(shí)大出血風(fēng)險(xiǎn)小的最佳方案尚未明確。本研究通過回顧性觀察PLAAC術(shù)后早期，使用不同抗血栓治療方案患者的DRT、栓塞和大出血事件發(fā)生率，以期為術(shù)后早期最佳抗血栓治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究入選2017年6月至2018年6月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科成功使用Watchman封堵器（美國波科公司）進(jìn)行PLAAC的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）NVAF患者；（2）使用Watchman封堵器進(jìn)行PLAAC；（3）封堵手術(shù)成功定義為封堵器成功釋放，釋放后封堵器周圍殘余漏≤3 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）瓣膜性房顫患者；（2）使用除Watchman封堵器以外的其他封堵器進(jìn)行PLAAC患者；（3）術(shù)前或術(shù)中經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）或X線透視造影可探及的血栓患者；（4）術(shù)中新發(fā)心包積液的患者；（5）術(shù)中發(fā)生需要輸血的大出血患者。

1.2 分組情況

術(shù)后60 d行TEE檢查發(fā)生DRT患者為DRT組，未發(fā)生DRT為無DRT組。術(shù)后所有患者均進(jìn)行抗血栓藥物治療至術(shù)后60 d，根據(jù)不同的抗血栓治療方案，將患者分為4組：達(dá)比加群組（達(dá)比加群110 mg、每日2次）、利伐沙班組（利伐沙班20 mg、每日1次）、華法林組［維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）2.0～3.0］、雙聯(lián)抗血小板組（阿司匹林100 mg、每日1次＋氯吡格雷75 mg、每日1次）。

1.3 記錄指標(biāo)

術(shù)后60 d進(jìn)行TEE檢查。記錄DRT形成、血栓栓塞事件、大出血事件和死亡事件。DRT定義為附著于封堵器左心房血栓。栓塞事件包括短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemia attack，TIA）、缺血性卒中和動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞。大出血事件包括顱內(nèi)出血、臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降≥5 g/dl。死亡事件包括心血管死亡和全因死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)和多變量方差分析比較不同抗血栓治療組患者的基線資料差異。應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和比較發(fā)生DRT組和無DRT組患者的CHA2DS2-VASc評(píng)分有無差異。應(yīng)用Cox多因素回歸模型分析年齡、性別、既往腦梗死或TIA病史和術(shù)前TEE探及左心房自發(fā)顯影對(duì)術(shù)后發(fā)生DRT的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DRT組患者與無DRT組患者情況比較

本研究共入選了221例患者，其中男性82例，女性139例，平均年齡（69.3±8.9）歲，平均CHA2DS2-VASc評(píng)分為（3.7±1.4） 分，平均HAS-BLED評(píng)分為（3.1±1.1） 分。所有患者均按醫(yī)囑進(jìn)行了術(shù)后早期抗血栓藥物治療，并且完成了術(shù)后60 d TEE檢查，其中DRT組8例（3.6%），無DRT組213例（96.4%）。DRT組患者CHA2DS2-VASc評(píng)分較無DRT組患者高［（4.0±1.1）分比（3.7±1.5）分，P=0.551］，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者年齡、性別和HAS-BLED評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 DRT組患者與無DRT組患者情況比較

DRT組8例患者中1例發(fā)生缺血性卒中（0.5%，1/221），其余血栓栓塞事件發(fā)生率為0。無DRT組患者無TIA、缺血性卒中和動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞發(fā)生。隨訪期間所有患者均未發(fā)生大出血和死亡事件。

2.2 不同抗血栓治療組患者情況比較

所有患者術(shù)后均進(jìn)行了抗血栓治療，達(dá)比加群組78例（35.3%），利伐沙班組50例（22.6%），華法林組42例（19.0%），雙聯(lián)抗血小板組51例（23.1%）。不同抗血栓治療組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。術(shù)后60 d，達(dá)比加群組DRT發(fā)生率最高6例（7.7%），其中1例于術(shù)后48 d時(shí)發(fā)生了缺血性卒中。華法林組和雙聯(lián)抗血小板組分別有1例患者發(fā)生DRT，發(fā)生率分別為2.4%和2.0%，利伐沙班組未發(fā)生DRT。

表2 不同抗血栓治療組患者基線資料

2.3 Cox多因素回歸模型分析

根據(jù)Cox多因素回歸模型分析，術(shù)前TEE提示左心房自發(fā)顯影與術(shù)后DRT形成相關(guān)（HR4.76，95%CI1.36～16.28，P=0.023），而年齡、男性、CHA2DS2-VASc評(píng)分和既往TIA/腦梗死病史并非術(shù)后DRT形成的預(yù)測因素（表3）。

表3 Cox多因素回歸分析DRT的預(yù)測因素

3 討論

隨著PLAAC開展得越來越多，封堵器置入后DRT形成及其相關(guān)血栓栓塞事件逐漸引起廣泛的關(guān)注?；仡櫦韧墨I(xiàn)，Watchman封堵器術(shù)后DRT發(fā)生率3%～7.2%，相關(guān)血栓栓塞事件發(fā)生率1%～3%，術(shù)后早期進(jìn)行抗血栓治療可減少DRT發(fā)生率至3%～5%，減少血栓栓塞事件為1%［2，5-9］。因此，術(shù)后抗血栓治療對(duì)預(yù)防DRT形成至關(guān)重要。雖然DRT在一定程度上增加術(shù)后血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但血栓栓塞事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于DRT，這可能與左心耳開口位于左上肺靜脈的前下方，不會(huì)受到來自肺靜脈血流的直接沖擊有關(guān)，多數(shù)DRT可在華法林或利伐沙班充分抗凝治療情況下消失，避免了進(jìn)一步相關(guān)血栓栓塞的發(fā)生。本研究中所有患者均進(jìn)行了早期抗血栓治療，術(shù)后早期（60 d）總體DRT發(fā)生率為3.6%，僅1例發(fā)生缺血性卒中（0.5%），DRT患者均以口服利伐沙班20 mg 、每日1次抗凝治療，2～6個(gè)月后血栓全部消失，這與既往研究結(jié)果相似［9］。

對(duì)于心內(nèi)介入治療置入器械來說，包括冠狀動(dòng)脈支架、先天性心臟病封堵器、人工假體心臟瓣膜、房間隔分流器、左心室重構(gòu)輔助器械以及本文所討論的PLAAC，DRT的發(fā)生都是必須關(guān)注的問題，這是器械表面未被內(nèi)皮覆蓋，異物刺激啟動(dòng)凝血過程所致。因此，心內(nèi)置入物在器械表面未完全內(nèi)皮化前都需要不同程度的抗血栓治療?；谌悇?dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果［10］，Watchman封堵器傘面的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜在置入術(shù)后28～45 d其表面可完全內(nèi)皮化，故PLAAC置入術(shù)后45 d內(nèi)推薦進(jìn)行短期抗凝治療。Watchman封堵器相關(guān)的既往研究中，多數(shù)的DRT發(fā)生在器械置入后的早期（45 d內(nèi)），血栓發(fā)生部位多位于封堵器鉚釘附近，器械周圍漏＞5 mm患者發(fā)生率更高［1-2，5，9］。這可能與器械表面完全內(nèi)皮化需要時(shí)間、鉚釘部位內(nèi)皮化速度慢以及器械周圍漏阻礙器械表面內(nèi)皮化相關(guān)。

PLAAC術(shù)后早期抗血栓治療至今未能有一個(gè)明確的最佳方案。既往研究報(bào)道的術(shù)后早期抗血栓治療方案眾多，包括：不予抗血栓、阿司匹林單藥抗血小板治療、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療、華法林抗凝治療、華法林聯(lián)合阿司匹林抗血栓治療、達(dá)比加群或利伐沙班等新型抗凝藥物治療［2，5，11］。2018年Fauchier等［5］發(fā)表在JACC上的一篇大樣本多中心回顧性觀察研究，因其極高的DRT發(fā)生率（7.2%）而引起熱議。該研究中43.7%患者在術(shù)后早期不予抗血栓或不予單藥抗血小板治療，通過多因素分析表明術(shù)后早期雙聯(lián)抗血小板治療（HR0.10，95%CI0.01～0.76，P=0.03）或抗凝治療（HR0.26，95%CI0.09～0.77，P=0.02）可以明顯減少DRT發(fā)生率。EWOLUTION研究［2］同樣納入了使用多種抗血栓治療方案的患者，其中不予抗血栓或不予單藥抗血小板治療的比例明顯較少（13%），總體DRT發(fā)生率則隨之明顯下降（3.7%）。同時(shí)，在大出血事件發(fā)生率方面，華法林、新型抗凝藥物和雙聯(lián)抗血小板治療三者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同期，國內(nèi)也有探索新型抗凝藥物應(yīng)用在PLAAC術(shù)后早期抗栓的報(bào)道，其研究結(jié)果顯示相較于華法林，新型抗凝藥物不增加DRT和出血事件發(fā)生率［11］。因此，目前PLAAC術(shù)后早期則給予華法林、新型抗凝藥物或雙聯(lián)抗血小板治療。

但是，新型抗凝藥物種類以及劑量細(xì)化，何種方案最優(yōu)化仍不明確。本研究中將直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）和Xa因子抑制劑（利伐沙班）分組觀察，雖然總體DRT發(fā)生率與既往研究接近［9］，但發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群組的DRT發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他各組，這可能與國內(nèi)能獲得的達(dá)比加群劑量為110 mg、每日2次，而國外推薦劑量150 mg、每日2次相關(guān)。本研究中除去78例達(dá)比加群組患者，雙聯(lián)抗血小板組和華法林組各發(fā)生1例DRT，而利伐沙班組無DRT發(fā)生，總DRT發(fā)生率為1.4%（2/143），這與術(shù)后嚴(yán)格執(zhí)行早期充分抗血栓治療有關(guān)。同時(shí)，本研究入選患者標(biāo)準(zhǔn)為不存在器械周圍漏（89.6%）或器械周圍漏≤3 mm（10.4%），這為器械完全內(nèi)皮化提供了基礎(chǔ)。本研究只總結(jié)了術(shù)后60 d的隨訪情況，雖然DRT在術(shù)后中、晚期器械表面完全內(nèi)皮化后的發(fā)生率不高，但隨著隨訪時(shí)間延長，其發(fā)生率仍有上升可能。

在DRT預(yù)測因素方面，既往有研究分析表明高齡（HR1.07，95%CI1.01～1.14，P=0.02）和腦梗死病史（HR3.68，95%CI1.17～11.62，P=0.03）患者DRT的發(fā)生率較高［5］。而在本研究中未能得到相關(guān)陽性結(jié)果，這可能與本研究樣本量偏少有關(guān)。本研究通過Cox多因素回歸模型分析得出DRT預(yù)測因子為術(shù)前TEE探及左心房自發(fā)顯影（HR4.76，95%CI1.36～16.28，P=0.023），這一預(yù)測因子在既往研究中均未被關(guān)注到，并且目前臨床常用的栓塞評(píng)分（CHA2DS2-VASc評(píng)分和HASBLED評(píng)分）也未納入這一因素，故常會(huì)被忽略其臨床預(yù)測價(jià)值。左心房自發(fā)顯影是指在TEE檢查時(shí)左心房出現(xiàn)云霧狀回聲，此系左心房血流瘀滯。實(shí)際上，早期許多研究就已證實(shí)此TEE現(xiàn)象與心房顫動(dòng)患者卒中發(fā)生相關(guān)，甚至有的學(xué)者認(rèn)為左心房自發(fā)顯影就是血栓形成前狀態(tài)［12-14］。在PLAAC術(shù)后患者中，對(duì)術(shù)前就存在左心房自發(fā)顯影的患者進(jìn)行更充分的抗血栓治療。

雖然本研究結(jié)果一定程度上為PLAAC術(shù)后早期抗血栓治療方案的選擇提供了臨床依據(jù)，但只是一個(gè)單中心回顧性觀察研究，隨訪時(shí)間較短，樣本量相對(duì)少，使該證據(jù)力度較弱。受限于達(dá)比加群在本中心僅能獲得110 mg、每日2次的劑型，本研究中未能涉及大劑量達(dá)比加群（150 mg、每日2次）的數(shù)據(jù)，對(duì)該藥物的評(píng)價(jià)存在局限性。

PLAAC術(shù)后早期抗血栓治療可有效減少DRT的發(fā)生，目前可考慮選擇方案包括利伐沙班、華法林和雙聯(lián)抗血小板治療，但是達(dá)比加群（110 mg、每日2次）抗血栓效果并不理想。左心房自發(fā)顯影是DRT的獨(dú)立預(yù)測因子，對(duì)于術(shù)前存在該現(xiàn)象的患者可考慮選擇利伐沙班進(jìn)行術(shù)后早期抗凝治療。