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    基于新型代謝激素解析“樞紐肝”調(diào)節(jié)糖脂代謝的物質(zhì)基礎(chǔ)

    2019-09-10 01:22:47顏凱旋華爽吳小琴榮向路
    世界中醫(yī)藥 2019年1期

    顏凱旋 華爽 吳小琴 榮向路

    摘要“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)”是郭姣教授率團(tuán)隊(duì)基于系統(tǒng)梳理水谷津液代謝的中醫(yī)經(jīng)典文獻(xiàn),并結(jié)合30余年的臨床研究結(jié)果提出的創(chuàng)新理論。該理論突破既往代謝性疾病多從脾腎論治的認(rèn)識(shí)局限,強(qiáng)調(diào)“肝”是調(diào)控氣血津液運(yùn)化的樞紐,“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)”功能失調(diào)是糖脂代謝病發(fā)生的核心病機(jī)。基于該認(rèn)識(shí)的“調(diào)肝啟樞化濁法”及代表方藥對(duì)于代謝性疾病具有較好療效?,F(xiàn)代生物學(xué)研究結(jié)果已明確,肝臟可通過(guò)FGF21、Adiponectin等新型代謝激素對(duì)糖脂代謝發(fā)揮重要調(diào)控作用。本文旨在從代謝調(diào)節(jié)激素角度探討“樞紐肝”調(diào)節(jié)糖脂代謝的物質(zhì)基礎(chǔ),對(duì)于闡明“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)”生物學(xué)本質(zhì)以及糖脂代謝病中醫(yī)核心病機(jī)的病理實(shí)質(zhì)具有重要意義。

    關(guān)鍵詞樞紐肝;糖脂代謝病;代謝激素;中醫(yī)證候物質(zhì)基礎(chǔ)

    中圖分類號(hào):R2031文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.004

    在中醫(yī)整體觀理論指導(dǎo)下,郭姣教授率團(tuán)隊(duì)基于30余年經(jīng)典文獻(xiàn)整理和臨床研究結(jié)果,創(chuàng)新性提出“糖脂代謝病”理論,認(rèn)為其是一種以糖、脂代謝紊亂為特征,由遺傳、環(huán)境、精神等多種因素參與的疾病。以神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、胰素抵抗、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)為核心病理,以高血糖、血脂失調(diào)、非酒精性脂肪肝、超重、高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化等單一或合并出現(xiàn)為主要臨床表現(xiàn)特點(diǎn),并需要綜合一體化治療[1]。在“糖脂代謝病”基礎(chǔ)上,郭姣教授結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中關(guān)于肝的解剖學(xué)和生理功能的研究進(jìn)展,首次提出“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)”創(chuàng)新認(rèn)識(shí),認(rèn)為隨著高熱量飲食、運(yùn)動(dòng)少、多乘車的現(xiàn)代生活方式變化,除傳統(tǒng)“脾腎”外,“肝”在調(diào)節(jié)機(jī)體各臟腑氣血、津液代謝中發(fā)揮“關(guān)鍵臟腑”作用。該理論強(qiáng)調(diào)糖脂代謝病以肝為發(fā)病核心和樞紐,防治需要突破目前糖尿病、高脂血癥等單病、單治的現(xiàn)狀及局限,中西醫(yī)結(jié)合,以中醫(yī)思想為統(tǒng)帥凝練出糖脂代謝病的核心病機(jī)并對(duì)糖脂代謝病相關(guān)眾多疾病進(jìn)行共同生物標(biāo)記物進(jìn)行鑒定分析與應(yīng)用,對(duì)疾病不同狀態(tài)和進(jìn)程進(jìn)行精確分類的綜合一體化防控。

    現(xiàn)代生物學(xué)研究結(jié)果已明確,肝臟可通過(guò)FGF21、Adiponectin等新型代謝激素對(duì)糖脂代謝發(fā)揮重要調(diào)控作用。本文旨在從代謝調(diào)節(jié)激素角度探討“樞紐肝”調(diào)節(jié)糖脂代謝的物質(zhì)基礎(chǔ),對(duì)于闡明“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)”生物學(xué)本質(zhì)以及糖脂代謝病中醫(yī)核心病機(jī)的病理實(shí)質(zhì)具有重要意義。

    1“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)”新理論的內(nèi)涵和中醫(yī)經(jīng)典理論探源

    中醫(yī)“肝”通過(guò)“主疏泄”調(diào)節(jié)周身氣血、津液運(yùn)化及其他臟腑代謝過(guò)程。中醫(yī)學(xué)“肝”一方面可以調(diào)暢情志,減輕或消除負(fù)性心理因素對(duì)糖脂代謝的不良影響;另一方面可以調(diào)暢氣機(jī),啟迪諸臟氣化,協(xié)調(diào)平衡人體氣機(jī)升降出入運(yùn)動(dòng),包括脾升胃降,三焦氣化,腎的氣化等,都與肝有關(guān);第三方面可以調(diào)暢氣機(jī),促進(jìn)水液膏脂代謝,包括維持津血運(yùn)行,促進(jìn)脾運(yùn)化水液膏脂,促進(jìn)膽汁的分泌和排泄,助肺肅降水液,通盛沖任以行氣血和溝通全身臟腑經(jīng)絡(luò)。如肝失疏泄,不僅使人體氣機(jī)紊亂,還會(huì)犯肺、伐胃,耗腎傷津、損血和挾痰,從而使氣血津液輸布失調(diào),發(fā)生機(jī)體代謝紊亂[25]。

    中醫(yī)古籍對(duì)肝在糖脂代謝性疾病發(fā)病中的作用也多有論述?!端貑?wèn)·舉痛論》“余知百病生于氣也”[6];《讀醫(yī)隨筆》“肝者…握升降之樞者也…肝者,升降發(fā)始之根也”;《素問(wèn)·寶命全形論》“土得木而達(dá)”;《脾胃論》“脾升胃降,有賴少陽(yáng)之轉(zhuǎn)樞焉”;《血證論》“木之性主于疏泄,食氣入胃,全賴肝木之氣疏泄之而水谷乃化”[78]。肝主疏泄,調(diào)暢氣機(jī),啟迪氣化,維持津血運(yùn)行、助脾運(yùn)化、調(diào)節(jié)膽汁分泌和排泄、暢情志、通沖任,促三焦、腎的氣化,且肝腎互用,氣化相協(xié)。諸臟氣機(jī)升降有序,水液膏脂出入有常。肝失疏泄,則氣機(jī)郁滯,津液輸布代謝障礙,三焦水道不暢,血行滯澀,腎與膀胱氣化不利,肺失宣肅,進(jìn)而產(chǎn)生濕、痰、瘀濁,蘊(yùn)久化熱成毒[9]。

    因此,肝通過(guò)調(diào)暢全身氣機(jī)和維持氣化穩(wěn)態(tài),對(duì)氣血津液的運(yùn)化輸布起著“樞紐”作用。如樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)失衡,則濕痰瘀熱諸濁內(nèi)生,發(fā)為“癉”“濁”,導(dǎo)致糖脂代謝病的發(fā)生、進(jìn)展。

    2肝與糖、脂類物質(zhì)代謝的現(xiàn)代生物學(xué)認(rèn)識(shí)

    2.1肝臟對(duì)葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要調(diào)控作用機(jī)體內(nèi)葡萄糖有3個(gè)來(lái)源,包括:1)飲食碳水化合物消化后經(jīng)腸道吸收;2)糖原分解;3)糖異生,即乳酸和氨基酸(特別是丙氨酸和谷氨酰胺)大部分轉(zhuǎn)化成葡萄糖而小部分形成糖醇的過(guò)程。肝臟通過(guò)表達(dá)多種葡萄糖合成和水解的關(guān)鍵酶(包括葡萄糖6磷酸酶、丙酮酸羧基酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和果糖1,6二磷酸酶等)而調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。在機(jī)體需要利用大量葡萄糖的條件下(如空腹),肝臟通過(guò)促進(jìn)糖原分解而增加葡萄糖釋放,而此時(shí)肝臟本身的能量需求則主要通過(guò)脂肪酸的β氧化作用而提供。相反,在機(jī)體能量需求滿足條件下,肝臟可增加葡萄糖的攝取,并以糖原儲(chǔ)存或脂肪轉(zhuǎn)化的形式暫時(shí)儲(chǔ)存相對(duì)過(guò)剩的機(jī)體能量。

    2.2肝臟參與脂類的消化、吸收、分解、合成、運(yùn)輸、改造及排泄等多個(gè)環(huán)節(jié)肝臟是體內(nèi)脂肪酸、膽固醇、磷脂合成的主要器官之一,并通過(guò)調(diào)控膽汁生成、排泄而調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇代謝與循環(huán)。同時(shí),肝臟對(duì)于機(jī)體血脂水平發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。當(dāng)機(jī)體脂類代謝的以下關(guān)鍵環(huán)節(jié)任一發(fā)生障礙時(shí),則會(huì)導(dǎo)致肝臟中過(guò)多的脂肪堆積,即肝內(nèi)脂肪變性的發(fā)生:1)飲食來(lái)源的三酰甘油向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)增加;2)脂肪組織脂解作用增強(qiáng)或肝臟脂肪生成增加,從而使脂肪酸水平升高;3)肝內(nèi)脂肪酸氧化減少;4)肝臟中生成極低密度脂蛋白三酰甘油的脂質(zhì)輸出減少[10]。因此,任何能夠引起肝臟中脂質(zhì)合成和分解出現(xiàn)失衡的功能障礙或代償失調(diào)都可能可導(dǎo)致肝脂肪變性的發(fā)生。

    2.3糖類和脂類物質(zhì)代謝在肝臟內(nèi)相互影響首先,由脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthase,F(xiàn)AS)調(diào)控的脂肪酸代謝同時(shí)受到胰島素(控制血糖的關(guān)鍵激素)介導(dǎo)的肌醇3激酶(PI3K)的磷酸化的調(diào)節(jié)[11]。其次,葡萄糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,即葡萄糖依賴性轉(zhuǎn)錄因子碳水化合物響應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP),可誘導(dǎo)脂類的主要代謝酶包括脂肪酸合成酶(FAS)和乙酰輔酶A羧化酶(ACC)表達(dá),從而在調(diào)控脂肪酸合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用[12]。第三,胰島素調(diào)節(jié)外周脂肪分解和脂肪細(xì)胞中游離脂肪酸的釋放,胰島素信號(hào)對(duì)于肝內(nèi)脂肪酸氧化的調(diào)節(jié)具有重要作用[13]。因此,糖脂代謝是在肝臟的高度協(xié)調(diào)下進(jìn)行的生理過(guò)程。

    3葡萄糖與脂質(zhì)代謝之間的相互作用是代謝疾病的關(guān)鍵特征之一

    臨床流行病學(xué)已證實(shí),2型糖尿病與血脂異常在糖脂代謝病患者中常常合并存在,提示病理狀態(tài)下葡萄糖和脂類代謝密切相關(guān)[14]。越來(lái)越多的動(dòng)物和臨床研究結(jié)果表明,以高三酰甘油和低水平的高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)為特征的2型糖尿病相關(guān)血脂異常不僅是葡萄糖代謝異常的結(jié)果,而且其在介導(dǎo)葡萄糖代謝異常中發(fā)揮重要作用[15]。升高的游離脂肪酸和相對(duì)降低的HDLC水平分別通過(guò)誘發(fā)代謝性炎性反應(yīng)及降低反向膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)而導(dǎo)致胰島素抵抗及β細(xì)胞功能分泌胰島素的功能障礙[16]。動(dòng)物研究結(jié)果顯示,由載脂蛋白AI(ApoAI)不足、高血糖和胰島素抵抗均可引起脂代謝疾病,而過(guò)度表達(dá)的ApoAI能顯著逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐受不良[1718],突顯出糖脂代謝的相互影響在代謝性疾病發(fā)病中的重要作用。

    4新型代謝激素是肝臟發(fā)揮糖脂代謝調(diào)控的重要因子

    4.1FGF21與糖脂代謝成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(Fibroblast Growth Factor 21,F(xiàn)GF21)是主要在肝臟中產(chǎn)生的內(nèi)分泌FGF家族的成員[19]。近些年很多研究顯示FGF21與葡萄糖和脂類代謝密切相關(guān)。首先FGF21能通過(guò)激活下丘腦垂體腎上腺(HPA)軸調(diào)節(jié)肝臟、脂肪和腦之間的串?dāng)_,從而調(diào)節(jié)空腹血糖穩(wěn)態(tài)。生理上,可以通過(guò)禁食和用生酮飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)產(chǎn)生FGF21[20]。在藥理學(xué)上,使用過(guò)氧化酶體增值物激活受體PPARɑ和PPAR的激動(dòng)劑可誘導(dǎo)產(chǎn)生FGF21,表明其是PPARɑ和PPAR的下游靶標(biāo)[21]。在饑餓狀態(tài)下,肝內(nèi)PPARɑ的激活和隨后的肝臟活動(dòng)使FGF21的循環(huán)水平顯著升高。之后,富集的FGF21穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)以激活下丘腦神經(jīng)元從而產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素,其反過(guò)來(lái)激活垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素,隨后腎上腺釋放皮質(zhì)醇。皮質(zhì)醇作用于肝細(xì)胞以促進(jìn)肝糖原異生。內(nèi)源性FGF21在通過(guò)促進(jìn)脂肪氧化、酮體生產(chǎn)和誘導(dǎo)生長(zhǎng)激素抵抗介導(dǎo)的空腹/饑餓代謝反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。此外,重組FGF21治療性干預(yù)可對(duì)抗嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的肥胖及相關(guān)代謝紊亂,使肥胖和胰島素抵抗減輕、改善血脂異常并且能夠有效減少肝臟中過(guò)度的脂質(zhì)蓄積[10]。在正常和胰島素抵抗的條件下,F(xiàn)GF21抑制胰島素或營(yíng)養(yǎng)物刺激的mTORC1活化以增強(qiáng)HepG2細(xì)胞中Akt的磷酸化。TSC1缺陷消除了FGF21介導(dǎo)的mTORC1抑制和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和糖原合成的增加。引人注目的是,mTORC1/核糖體蛋白S6激酶1的肝βKlotho敲低或肝臟過(guò)度活化消除了FGF21在飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠中的肝胰島素敏感和血糖控制作用因此FGF21作為mTORC1的抑制劑,可控制肝臟胰島素作用,維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)[21]。同時(shí)FGF21是PPAR激動(dòng)劑(噻唑烷二酮)引起的降糖、胰島素敏感性增加作用和PPARɑ激動(dòng)劑(菲諾貝特)對(duì)脂質(zhì)分布的治療益處的關(guān)鍵遞質(zhì)之一。

    盡管FGF21主要在肝臟中產(chǎn)生,但它對(duì)脂肪組織中的能量消耗和全身葡萄糖代謝具有深遠(yuǎn)影響,比如FGF21通過(guò)作用于FGF受體(FGFR)和βklotho之間的復(fù)合受體(在脂肪組織、肝臟、胰腺和下丘腦等代謝活性器官中高度表達(dá)的支架蛋白)調(diào)節(jié)糖脂代謝[22];FGF21以不依賴胰島素的方式促進(jìn)葡萄糖攝取、調(diào)節(jié)脂肪分解、增強(qiáng)線粒體氧化能力增強(qiáng)PPAR活性并調(diào)節(jié)產(chǎn)熱功能。在肝特異性胰島素受體敲除小鼠中,F(xiàn)GF21對(duì)降低循環(huán)膽固醇和肝三酰甘油以及調(diào)節(jié)肝臟中膽固醇和脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵基因表達(dá)的影響被破壞。從而揭示FGF21可通過(guò)激活褐色脂肪和白色脂肪褐變來(lái)增強(qiáng)能量代謝,獨(dú)立于肝臟中的胰島素作用來(lái)糾正糖尿病小鼠中的高血糖癥[23]。值得注意的是FGF21對(duì)糖耐量減低和胰島素抵抗的有效作用在脂肪組織切除的脂肪營(yíng)養(yǎng)性小鼠中大大減弱,而在白色脂肪組織移植后顯著恢復(fù)了其降糖及增加胰島素敏感性作用,進(jìn)一步提示脂肪組織是賦予FGF21抗糖尿病活性的主要位點(diǎn)。

    4.2脂聯(lián)素對(duì)于調(diào)控肝內(nèi)糖脂代謝發(fā)揮重要功能脂聯(lián)素(Adiponectin)是脂肪組織大量釋放的一種脂肪因子。人體脂聯(lián)素的循環(huán)水平為5~30 μg/mL,約占總血漿蛋白含量的0.01%[10]。循環(huán)中脂聯(lián)素有3種不同的寡聚復(fù)合物:三聚體、六聚體和高分子量多聚異構(gòu)體。臨床研究發(fā)現(xiàn)肥胖受試者的脂肪組織中脂聯(lián)素循環(huán)水平明顯降低(低脂聯(lián)素血癥),主要原因是細(xì)胞中高分子量多聚異構(gòu)體的生成和分泌明顯減少由此導(dǎo)致多種葡萄糖和脂質(zhì)紊亂從而促發(fā)多種糖脂代謝性疾病[24]。此外流行病學(xué)研究已經(jīng)確定脂聯(lián)素高分子量寡聚復(fù)合物的循環(huán)水平較低是各種代謝性心臟病(包括2型糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。動(dòng)物研究數(shù)據(jù)表明,脂聯(lián)素缺失可顯著增強(qiáng)大多數(shù)肥胖相關(guān)性的代謝性心臟病的易感性,這與胰島素信號(hào)通路的功能障礙密切相關(guān)。相反,在嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中使用重組脂聯(lián)素可針對(duì)性治療一系列肥胖相關(guān)性代謝疾?。ㄒ葝u素抵抗、高血壓、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、心力衰竭、氣道炎性反應(yīng)甚至幾種肥胖相關(guān)的癌癥)[25]。綜上所述,脂聯(lián)素可調(diào)節(jié)脂肪組織和其他代謝器官之間的串?dāng)_,因此它具有平衡體內(nèi)糖脂以及增強(qiáng)胰島素敏感性的多效性作用。

    5討論

    “樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)”是在中醫(yī)學(xué)整體觀理論指導(dǎo)下,經(jīng)系統(tǒng)梳理、高度凝練中醫(yī)“肝”臟象理論、綜合現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)中肝臟調(diào)控糖脂代謝生理功能的最新研究進(jìn)展而提出的創(chuàng)新理論,突破了既往代謝性疾病多從脾腎論治的認(rèn)識(shí)局限。因此,“樞紐肝”物質(zhì)基礎(chǔ)的研究對(duì)于全面闡釋糖脂代謝病的關(guān)鍵病理機(jī)制和中醫(yī)核心病機(jī)的生物學(xué)本質(zhì)、創(chuàng)立該類疾病的綜合防控新策略等具有重要意義。

    “樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)”理論主要包括以下2個(gè)層面的內(nèi)涵:1)從中醫(yī)學(xué)角度認(rèn)識(shí),“肝”通過(guò)“主疏泄”調(diào)節(jié)周身氣血、津液運(yùn)化和其他臟腑代謝過(guò)程。“肝”調(diào)暢情志,減輕或消除負(fù)性心理因素對(duì)糖脂代謝的不良影響;“肝”調(diào)暢氣機(jī),啟迪脾胃、三焦和腎等臟腑氣化,協(xié)調(diào)平衡人體氣機(jī)升降出入運(yùn)動(dòng);此外,肝通過(guò)調(diào)暢氣機(jī),促進(jìn)水液膏脂代謝,包括維持津血運(yùn)行,促進(jìn)脾運(yùn)化水液膏脂,助肺肅降水液,通盛沖任以行氣血和溝通全身臟腑經(jīng)絡(luò)。若樞紐肝穩(wěn)態(tài)失衡,則肝失疏泄,氣機(jī)失調(diào),水谷津液輸布障礙,犯肺伐胃、耗腎傷津、損血和挾痰,變生糖脂代謝病。2)從解剖學(xué)和病理生理學(xué)角度,肝臟對(duì)于機(jī)體的葡萄糖和脂類代謝發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用,是全身能量代謝中最重要的代謝器官之一。肝臟代謝調(diào)節(jié)激素(包括FGF21及脂聯(lián)素等)調(diào)節(jié)肝內(nèi)和全身的葡萄糖和脂質(zhì)代謝。新型代謝激素同時(shí)是介導(dǎo)肝臟與其他代謝調(diào)節(jié)器官(包括脂肪、胰腺、骨骼肌、大腦及中樞)間串?dāng)_和對(duì)話的重要介導(dǎo)因子。

    從新型代謝激素角度解析“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)”的生物學(xué)基礎(chǔ)符合中醫(yī)“整體觀”的核心思想,可顯著加深對(duì)于“樞紐肝”理論內(nèi)涵的認(rèn)識(shí),對(duì)于揭示糖脂代謝病的中醫(yī)關(guān)鍵病機(jī)及調(diào)肝方藥的靶點(diǎn)分子具有重要科學(xué)意義。

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    (2018-12-10收稿責(zé)任編輯:王明)

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