中醫(yī)藥基于氧化應(yīng)激治療心力衰竭的應(yīng)用

張惠敏 任瑩璐 蘇聰平

摘要 心力衰竭（Heart Failure，HF）是各類(lèi)心血管疾病的終末階段，近年來(lái)隨著高血壓、冠心病等心血管疾病發(fā)病率的增加，最終發(fā)展為心力衰竭的人群也逐漸龐大。氧化應(yīng)激（Oxidative Stress，OS）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一種負(fù)面作用。大量研究證明，氧化應(yīng)激在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。通過(guò)探討氧化應(yīng)激反應(yīng)在心力衰竭中的作用機(jī)制，為預(yù)防及治療心力衰竭提供新的思路及研究方向。

關(guān)鍵詞 心力衰竭;氧化應(yīng)激;中醫(yī)藥;作用機(jī)制;抗氧化;心血管疾病

心力衰竭（Heart Failure，HF）指的是由于心肌梗死、心肌病、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重、炎性反應(yīng)等任何原因引起的心肌損傷，造成心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致心臟功能不足以維持心室泵血或充盈功能低下的復(fù)雜綜合征。近年來(lái)，盡管心力衰竭的病理生理學(xué)和治療方法取得了進(jìn)展，但這種疾病全球發(fā)病率和死亡率并沒(méi)有下降，仍然是一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，對(duì)醫(yī)療保健成本產(chǎn)生巨大影響[1]。心力衰竭首次入院后患者的預(yù)后仍然很差，據(jù)首次住院時(shí)死亡率為2% ～17%，5年內(nèi)死亡率超過(guò)50%[2]。心力衰竭的主要原因是心肌梗死（Myocardial Infarction，MI），高血壓，心肌病和心臟瓣膜病等心血管疾病[3]。心肌梗死后，心臟通常通過(guò)“心臟重塑”的病理生理過(guò)程進(jìn)行調(diào)整，其涉及心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能以及非梗死心肌中的細(xì)胞外基質(zhì)的變化。這些變化導(dǎo)致心臟的形狀和體積以及進(jìn)行性心室擴(kuò)張和泵功能受損的顯著改變[4-5]。免疫激活，炎性反應(yīng)，氧化應(yīng)激，線(xiàn)粒體生物能量學(xué)改變和自噬被認(rèn)為是該過(guò)程中重要的病理生理事件。對(duì)于這些復(fù)雜病生理過(guò)程的進(jìn)一步研究，可能成為緩解心力衰竭過(guò)程的重要環(huán)節(jié)。

氧化應(yīng)激（Oxidative Stress，OS）是指由于氧自由基（Oxygen Free Radical，OFR）過(guò)量生成和（或）細(xì)胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)受損，導(dǎo)致氧自由基及其相關(guān)代謝產(chǎn)物過(guò)量聚集，從而對(duì)機(jī)體造成損傷[6]。經(jīng)典的氧化應(yīng)激被定義為活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）（包括超氧自由基、過(guò)氧化氫、羥自由基）的內(nèi)源性生成和細(xì)胞內(nèi)潛在的抗氧化能力（包括過(guò)氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和硫氧還原蛋白）之前的平衡破壞[7]。過(guò)量的ROS引起細(xì)胞功能障礙，蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過(guò)氧化以及DNA損傷，并且可能導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞損傷和死亡，這涉及了廣泛的病理性心血管疾病基礎(chǔ)。ROS直接與膜脂質(zhì)，蛋白質(zhì)和核酸反應(yīng)，通過(guò)細(xì)胞凋亡和壞死引起細(xì)胞功能障礙和死亡。ROS也可以作為觸發(fā)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號(hào)分子。心臟細(xì)胞中ROS的潛在來(lái)源包括：黃嘌呤氧化酶，NADPH氧化酶，脂氧合酶，環(huán)氧合酶，細(xì)胞色素P-450 s，一氧化氮合酶，過(guò)氧化物酶，線(xiàn)粒體呼吸鏈和其他血紅蛋白等[8]。

本文對(duì)心力衰竭中氧化應(yīng)激的產(chǎn)生和中醫(yī)藥干預(yù)心血管疾病中氧化應(yīng)激機(jī)制研究進(jìn)行整理分類(lèi)，以期為今后中醫(yī)藥在心血管領(lǐng)域藥物的氧化應(yīng)激研究進(jìn)一步拓展和開(kāi)發(fā)。

1 黃嘌呤氧化還原酶

黃嘌呤氧化還原酶是體內(nèi)核酸代謝中一重要的酶，廣泛分布于人體心、肺、肝等組織細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，是心血管疾病中ROS產(chǎn)生的主要來(lái)源之一。黃嘌呤氧化還原酶包含黃嘌呤脫氫酶（XDH）和黃嘌呤氧化酶（XOD）2種分子形式，兩者參與了次黃嘌呤和黃嘌呤向尿酸轉(zhuǎn)變的反應(yīng)，組成性的XDH以NAD+為其主要的電子受體，誘導(dǎo)性的XOD可向分子氧傳輸電子，并將1單位底物催化成為4單位的ROS[9]。在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，XOD發(fā)揮正性調(diào)節(jié)的作用，心功能的降低的過(guò)程中，XOD活性顯著增強(qiáng)、蛋白負(fù)荷增加，在XOD作用下身體各器官的嘌呤被大量的分解成為尿酸，而在這一生物反應(yīng)過(guò)程中ROS的表達(dá)過(guò)量增加[10-12]。

張曉暉等觀察了從蓮房、藕節(jié)中提取的蓮房原花青素對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷模型的保護(hù)機(jī)制。給予心肌損傷造模后大鼠蓮房原花青素后，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)冠脈流量和心率恢復(fù)明顯，心肌超微結(jié)構(gòu)的病理變化改善、心肌酶CK釋放減少，而此時(shí)XOD活性受到抑制，MDA的含量也顯著減少，說(shuō)明蓮房原花青素有可能通過(guò)抑制XOD的活性，阻斷氧自由基的來(lái)源而對(duì)心功能起到保護(hù)作用[13]。楊艷研究了紅花、黃芩、金銀花等10種中藥醇提物均能不同程度地提高X/XOD氧化損傷的心肌細(xì)胞中GSH-Px、SOD的活性，減少釋放LDH、降低MDA的含量，提高細(xì)胞存活率。提示紅花、黃芩、金銀花等10種中藥醇提物能減輕心肌細(xì)胞的X/XOD損傷，其機(jī)制可能去與增強(qiáng)心肌中內(nèi)源性抗氧化酶的活性、清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化從而減少對(duì)生物膜的損傷，保護(hù)心肌細(xì)胞有關(guān)[14]。李立為等研究了參附注射液對(duì)心肺復(fù)蘇后大鼠心肌重建的作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)參附注射液可以改善心肺復(fù)蘇后心功能不全癥狀，其機(jī)制與通過(guò)提高心肌中SOD含量，使MDA、XOD活性顯著降低從而降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善對(duì)臟器的損傷有關(guān)[15]。

2 NADPH氧化酶

還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX），首先發(fā)現(xiàn)于炎性反應(yīng)進(jìn)程中的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，以上2種細(xì)胞是發(fā)生氧化爆發(fā)，產(chǎn)生大量具有細(xì)胞毒性的ROS進(jìn)而形成機(jī)體抵抗病原體的第一道防線(xiàn)[16]。在心肌細(xì)胞中，NADPH氧化酶異常激活生成過(guò)量ROS介導(dǎo)了心肌的氧化損傷。NADPH氧化酶至少由5個(gè)亞基組成，其中具有氧化酶活性的膜蛋白2個(gè)、具有調(diào)節(jié)功能的胞質(zhì)蛋白3個(gè)，在還原輔助因子NADPH/NADH的參與中，酶復(fù)合物可以催化O2發(fā)生單電子還原反應(yīng)形成O2-[9]。在心血管系統(tǒng)中NADPH氧化酶活性介導(dǎo)的ROS調(diào)控氧化應(yīng)激，參與包括心力衰竭、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌肥厚等多種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[17]。NADPH氧化酶的2個(gè)重要亞基NOX2和NOX4，是心肌細(xì)胞中ROS的主要來(lái)源，通過(guò)調(diào)節(jié)氧化還原敏感信號(hào)通路從而調(diào)控NADPH氧化酶活性，干預(yù)ROS過(guò)量增多可能是防治心血管疾病的途徑之一[18]。

朱慧民等觀察了紅豆杉多糖對(duì)心肌缺血-再灌注損傷（MIRI）模型心肌損傷作用及其對(duì)心肌中NADPH氧化酶、SOD、MDA的影響，得出結(jié)論紅豆杉多糖可能通過(guò)降低心肌組織NADPH氧化酶NCF-47K mRNA表達(dá)，升高SOD活性，減少氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損傷從而減輕缺血再灌注導(dǎo)致的心肌損傷[19]。茶多酚是茶葉中多酚類(lèi)物質(zhì)的總稱(chēng)，徐彤彤等探討了茶多酚對(duì)力竭運(yùn)動(dòng)小鼠心肌組織中活性氧影響及機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)茶多酚能夠抑制NOX4含量，減少ROS的過(guò)量增多，可能與其具有防止力竭運(yùn)動(dòng)后心肌損傷、保護(hù)心肌功能的作用相關(guān)[20]。從九里香葉中提取的黃酮類(lèi)化合物-九里香葉總黃酮，鄒敬韜研究了其對(duì)高糖高脂飲食伴小劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)大鼠糖尿病心肌病與高糖誘導(dǎo)H9c2心肌細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果顯示九里香葉總黃酮對(duì)糖尿病心肌病具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)NADPH氧化酶p47phox等抑制氧化應(yīng)激損傷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)[21]。

3 線(xiàn)粒體

線(xiàn)粒體（Mitochondrion，Mit）又被稱(chēng)為“細(xì)胞能量加工廠”，在真核細(xì)胞中主要負(fù)責(zé)了細(xì)胞能量的產(chǎn)生，并對(duì)細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)控和細(xì)胞凋亡等調(diào)節(jié)起重要調(diào)控作用。除了產(chǎn)生能量以外，線(xiàn)粒體也是產(chǎn)生活性氧的主要場(chǎng)所之一，線(xiàn)粒體電子傳遞鏈通過(guò)NADPH脫氫酶（復(fù)合體I）和琥鉑酸脫氫酶（復(fù)合體II）將電子傳遞給輔酶Q，從而形成還原型輔酶Q（QH2），這一過(guò)程產(chǎn)生了質(zhì)子動(dòng)力勢(shì)。不完全還原的輔酶Q是一種自由基，可將O2還原為O2-，這種氧的“漏出”是ROS的重要來(lái)源，這種現(xiàn)象的發(fā)生與心力衰竭時(shí)氧化應(yīng)激水平的增高密切相關(guān)[9]。ROS本身誘導(dǎo)線(xiàn)粒體產(chǎn)生更多ROS的現(xiàn)象稱(chēng)為ROS誘導(dǎo)的ROS釋放（ROS-induced ROS Release，RIRR）[22]。氧化應(yīng)激可引起線(xiàn)粒體DNA蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等的損害，加重或參與了高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病的病理過(guò)程。

趙明奇等驗(yàn)證了阿霉素性心力衰竭心肌細(xì)胞中膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，線(xiàn)粒體存在明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)，然而將阿霉素誘導(dǎo)的心力衰竭大鼠給予中藥復(fù)方四逆湯之后，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體MDA的含量及腫脹程度明顯降低，ATP酶活力也顯著增高，從而得出結(jié)論四逆湯可以通過(guò)改善線(xiàn)粒體功能，減輕氧化損傷，保護(hù)心肌組織[23]。姜黃素是從中藥姜黃中提取的一種酚性色素，余薇成功的制備了2型糖尿病大鼠心肌病模型，研究了姜黃素對(duì)2型糖尿病大鼠心肌病的保護(hù)作用，糖尿病心肌病組大鼠部分肌絲溶解斷裂，線(xiàn)粒體腫脹變性，局部或整個(gè)線(xiàn)粒體嵴斷裂出現(xiàn)溶解和空泡化，而給予姜黃素后大鼠心肌纖維結(jié)構(gòu)基本正常，線(xiàn)粒體輕度腫脹，可見(jiàn)少數(shù)肌絲斷裂，心肌損傷明顯減輕，結(jié)合其他研究結(jié)果得出，姜黃素改善糖尿病心肌病的作用機(jī)制可能與抑制心肌纖維化、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡途徑有關(guān)[24]。方顯明等將安心顆粒給予心力衰竭大鼠觀察其干預(yù)情況，發(fā)現(xiàn)安心顆?？梢陨哐錝OD含量，降低MDA水平，增加心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體的數(shù)量及減少心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體損害，抑制細(xì)胞凋亡，從而得出結(jié)論安心顆粒改善心力衰竭大鼠的心功能的作用機(jī)制可能與減輕氧化應(yīng)激損傷、保護(hù)心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)與功能、抑制心肌細(xì)胞凋亡等有關(guān)[25]。

4 有機(jī)分子及神經(jīng)激素

在生物體中，諸如去甲腎上腺素、腎上腺素、半胱氨酸、肌紅蛋白等有機(jī)分子及神經(jīng)激素能夠發(fā)生非酶性的自身氧化反應(yīng)，這一過(guò)程也可能促進(jìn)體內(nèi)的產(chǎn)生過(guò)量的ROS。腎上腺素能神經(jīng)激活導(dǎo)致的心肌損傷機(jī)制之一就是去甲腎上腺素和腎上腺素被氧化成為腎上腺素紅和O2-[26]。另一方面，半胱氨酸和谷胱甘肽等巰基化合物可以產(chǎn)生自身氧化反應(yīng)從而形成O2-，而在鐵類(lèi)的過(guò)度金屬的催化下，這種反應(yīng)更是加重了O2-的生成。同時(shí)，肌紅蛋白自身氧化的過(guò)程也伴隨著O2-的釋放，肌紅蛋白能夠由氧合肌紅蛋白發(fā)生自身氧化為高鐵繼紅蛋白，這一過(guò)程可能是肌紅蛋白濃度較高的情況下，心室肌細(xì)胞內(nèi)ROS的另一個(gè)重要來(lái)源[27]。

郭潔文等研究了三七總皂苷對(duì)心梗后心室重構(gòu)大鼠抗氧化及改善心肌形態(tài)學(xué)作用，三七總皂苷可通過(guò)顯著降低MDA、肌紅蛋白，提高谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、一氧化氮含量、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減輕病鼠心肌細(xì)胞的病理?yè)p傷，減輕心肌肥大與改善心室重構(gòu)[28]。金賽研究了姜黃素對(duì)鎘致心臟損傷的保護(hù)作用及機(jī)制，鎘損傷能夠?qū)е鹿入赘孰?、過(guò)氧化氫酶、SOD活性的降低，氧化產(chǎn)物MDA及一氧化氮的含量增加，而在姜黃素的作用下谷胱甘肽、過(guò)氧化氫酶、SOD活性顯著升高，減少了MDA、一氧化氮的產(chǎn)生，得出結(jié)論：姜黃素通過(guò)降低脂質(zhì)過(guò)氧化程度、一氧化氮水平等提高心臟的總抗氧化能力，抑制了脂質(zhì)代謝的紊亂，對(duì)心臟起到保護(hù)作用[29]。林童俊對(duì)五味子酚和丹酚酸A作用于氧自由基致大鼠心肌線(xiàn)粒體損傷的保護(hù)作用進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示五味子酚和丹酚酸A可抑制半胱氨酸引起的大鼠心臟、肝臟線(xiàn)粒體脂質(zhì)過(guò)氧化（MDA生成），同時(shí)保護(hù)因脂質(zhì)過(guò)氧化而失活的線(xiàn)粒體ATP酶活力[30]。

5 小結(jié)與展望

通過(guò)調(diào)研大量的基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激作為心血管系統(tǒng)疾病的主要發(fā)病機(jī)制之一，直接或間接的導(dǎo)致了心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，它可以誘發(fā)心肌損傷、心室重構(gòu)、細(xì)胞凋亡等病生理過(guò)程，加速心力衰竭進(jìn)展，中醫(yī)藥干預(yù)心力衰竭的氧化應(yīng)激的機(jī)制研究也日漸增多[31-32]。近年來(lái)，中醫(yī)藥憑借其多成分、多靶點(diǎn)和低不良反應(yīng)等特點(diǎn)，受到廣大研究者的關(guān)注[33-34]。大量研究證明，中醫(yī)藥在抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病等損傷中表現(xiàn)出多環(huán)節(jié)、多途徑的特點(diǎn)[35-37]。

綜上所述，氧化應(yīng)激的對(duì)心血管疾病的干預(yù)機(jī)制已為廣大中醫(yī)藥學(xué)者所認(rèn)可，眾多研究已經(jīng)表明黃嘌呤氧化還原酶、NADPH氧化酶、線(xiàn)粒體及有機(jī)分子及神經(jīng)激素共同在心血管疾病中參與了氧化應(yīng)激反應(yīng)，在中醫(yī)藥的干預(yù)下，部分中藥復(fù)方或單體有效抑制ROS的過(guò)量產(chǎn)生，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而可延緩心血管疾病進(jìn)程。氧化應(yīng)激的病理生理過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，多種信號(hào)分子參與其中，相互影響，形成多靶點(diǎn)交錯(cuò)反應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，現(xiàn)代研究對(duì)心血管疾病中氧化應(yīng)激的病生理機(jī)制雖有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，但還需要研究者采取更新的技術(shù)和方法，進(jìn)一步深入的探討與研究其復(fù)雜的機(jī)制。希望在針對(duì)于氧化應(yīng)激開(kāi)發(fā)出可靠、有效的藥物及方法來(lái)治療心血管疾病的進(jìn)程中，中醫(yī)藥能發(fā)揮其多成分多靶點(diǎn)的特性，進(jìn)一步緩解心血管疾病的危害。

參考文獻(xiàn)

[1]Gurwitz JH，Magid DJ，Smith DH，et al.Contemporary prevalence and correlates of incident heart failure with preserved ejection fraction[J].Am J Med，2013，126（5）：393-400.

[2]Ponikowski P，Anker SD，AlHabib KF，et al.Heart failure：preventing disease and death worldwide[J].ESC Heart Fail，2014，1（1）：4-25.

[3]Tsutsui H，Tsuchihashi-Makaya M，Kinugawa S，et al.Characteristics and outcomes of patients with heart failure in general practices and hospitals[J].Circ J，2007，71（4）：449-454.

[4]Gajarsa JJ，Kloner RA.Left ventricular remodeling in the post-infarction heart：a review of cellular，molecular mechanisms，and therapeutic modalities[J].Heart Fail Rev，2011，16（1）：13-21.

[5]Pfeffer J M，Pfeffer M A，F(xiàn)letcher P J，et al.Progressive ventricular remodeling in rat with myocardial infarction.Am.J.Physiol.260，H1406-H1414[J].Am J Physiol，1991，260（2）：1406-1414.

[6]Kumar A，Sivakanesan R.Oxidative stress and endogenous antioxidants in normolipidemic Acute Myocardial Infarction patients[J].Internet Journal of Alternative Medicine，2008，6（1）：1-6.

[7]Octavia Y，Brunner-La RHP，Moens AL.NADPH oxidase-dependent oxidative stress in the failing heart：From pathogenic roles to therapeutic approach[J].Free Radic Biol Med，2012，52（2）：291-297.

[8]Ayoub KF，NVK P，Rutland J，et al.Immunity，Inflammation，and Oxidative Stress in Heart Failure：Emerging Molecular Targets[J].Cardiovasc Drugs Ther，2017，31（5-6）：593-608.

[9]高煒，張幼怡.心力衰竭-《Braunwald心臟病學(xué)》姊妹卷[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2012：222-223.

[10]Bhimaraj A，Tang WH.Role of oxidative stress in disease progression in Stage B，a pre-cursor of heart failure[J].Heart Fail Clin，2012，8（1）：101-111.

[11]Kaufman M，Guglin M.Uric acid in heart failure：a biomarker or therapeutic target？[J].Heart Fail Rev，2013，18（2）：177-186.

[12]Baldasseroni，R.Urso，A.P.Maggioni，et al.Prognostic significance of serum uric acid in outpatients with chronic heart failure is complex and related to body mass index：Data from the IN-CHF Registry.Nutrition[J].Metabolism & Cardiovascular Diseases，2012，22（5）：442-448.

[13]張曉暉，張斌，龔培力，等.蓮房原花青素對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2004，39（6）：401-405.

[14]楊艷.10種中藥提取物的抗氧化作用及ESR波譜研究[D].北京：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，2010.

[15]李立為，王智超，劉明蓉，等.參附注射液在防治大鼠心肺復(fù)蘇后心功能不全中作用機(jī)制的研究[J].臨床心血管病雜志，2018，34（2）：180-184.

[16]Chuong NMV，Lardy B，Paclet MH，et al.[NADPH oxidases，Nox：new isoenzymes family][J].Med Sci（Paris），2015，31（1）：43-52.

[17]Block K，Gorin Y.Aiding and abetting roles of NOX oxidases in cellular transformation[J].Nat Rev Cancer，2012，12（9）：627-637.

[18]Marchi KC，Ceron CS，Muniz JJ，et al.NADPH Oxidase Plays a Role on Ethanol-Induced Hypertension and Reactive Oxygen Species Generation in the Vasculature[J].Alcohol Alcohol，2016，51（5）：522-534.

[19]朱慧民，李輝，朱天民，等.紅豆杉多糖對(duì)Beagle犬心肌缺血再灌注損傷模型心肌NADPH氧化酶mRNA及SOD、MDA的影響[J].中草藥，2011，42（5）：935-939.

[20]徐彤彤，呂祥威，姚艷敏.茶多酚對(duì)力竭運(yùn)動(dòng)小鼠心肌NADPH氧化酶及活性氧代謝的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（3）：211-213.

[21]鄒敬韜.九里香葉總黃酮及其單體對(duì)糖尿病心肌病的保護(hù)作用及機(jī)制[D].長(zhǎng)春：吉林大學(xué)，2014.

[22]Biary N，Xie C，Kauffman J，et al.Biophysical properties and functional consequences of reactive oxygen species（ROS）-induced ROS release in intact myocardium[J].J Physiol，2011，589（Pt 21）：5167-5179.

[23]趙明奇，吳偉康，段新芬，等.四逆湯對(duì)阿霉素性心力衰竭大鼠心肌線(xiàn)粒體功能的影響[J].中藥材，2005，28（6）：486-489.

[24]余薇.姜黃素對(duì)2型糖尿病心肌病的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D].武漢：華中科技大學(xué)，2013：1.

[25]方顯明，黃孟軍，韋斌，等.安心顆粒對(duì)心力衰竭大鼠細(xì)胞凋亡線(xiàn)粒體超微結(jié)構(gòu)的影響[J].廣西中醫(yī)藥，2008，31（3）：55-57.

[26]Singal PK，Dhillon KS，Beamish RE，et al.Myocardial cell damage and cardiovascular changes due to i.v.infusion of adrenochrome in rats[J].Br J Exp Pathol，1982，63（2）：167-176.

[27]Goto T，Shikama K.Autoxidation of native oxymyoglobin from bovine heart muscle[J].Arch Biochem Biophys，1974，163（2）：476-481.

[28]郭潔文，鄧志軍，符永恒，等.三七總皂苷對(duì)心梗后心室重構(gòu)大鼠增強(qiáng)抗氧化與改善心肌形態(tài)學(xué)作用[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2008，47（2）：140-142.

[29]金賽.姜黃素對(duì)鎘致心臟損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D].西安：陜西科技大學(xué)，2015.

[30]林童俊.五味子酚和丹酚酸A對(duì)氧自由基致大鼠心肌線(xiàn)粒體損傷的保護(hù)作用及對(duì)阿霉素抗腫瘤活性的影響[D].北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，1990.

[31]解華.基于NADPH氧化酶活性調(diào)控的益心解毒方治療心力衰竭的分子機(jī)制研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2015：1.

[32]馮玄超，郭淑貞，廉洪建，等.益心解毒方對(duì)氣虛血瘀證心力衰竭大鼠心肌組織中NOX2和NOX4的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（07）：2535-2538.

[33]張琨，黎玉葉.基于氧化應(yīng)激探討通脈降脂丸對(duì)2型糖尿病大血管病變影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中醫(yī)臨床研究，2015，7（30）：90-94.

[34]和殿峰.滋陰活血法治療糖尿病合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病臨床分析[J].中外醫(yī)療，2013，32（12）：92-94.

[35]Li W，Sun W，Yang CH，et al.Tanshinone II a protects against lipopolysaccharides-induced endothelial cell injury via Rho/Rho kinase pathway[J].Chin J Integr Med，2014，20（3）：216-223.

[36]He K，Yan L，Pan CS，et al.ROCK-dependent ATP5D modulation contributes to the protection of notoginsenoside NR1 against ischemia-reperfusion-induced myocardial injury[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2014，307（12）：H1764-1776.

[37]申凱，寇俊萍，余伯陽(yáng).中藥有效成分抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，46（5）：532-540.

（2018-09-12收稿 責(zé)任編輯：王明）