知柏地黃丸治療腎陰虧損型精液不液化的臨床觀察

黎志清　何清湖　賓東華　周青　周興　李玲　李波男

〔摘要〕 目的 觀察知柏地黃丸治療精液不液化的臨床療效。方法 采用隨機、對照的研究方法，將60例精液不液化的男性患者隨機分為治療組和對照組，各30例，對照組口服維生素E軟膠囊，0.1 g/次，3次/d，葡萄糖酸鋅片，0.105 g/次，2次/d，治療組口服知柏地黃丸，1次8丸，3次/d，兩組各治療60 d。比較兩組治療前后的中醫(yī)證候評分、精液分析及精液液化情況。結(jié)果 治療組治療后的前向運動精子率、精子畸形率、精漿鋅及精漿果糖水平較治療前差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組治療后精液液化情況均有所改善，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療組在縮短精液液化時間方面優(yōu)于對照組;兩組治療后臨床癥狀均有所改善，對照組有效率42.86%，治療組有效率82.76%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療組在改善臨床癥狀方面優(yōu)于對照組。結(jié)論 知柏地黃丸治療精液不液化療效確切，值得臨床推廣應用。

〔關(guān)鍵詞〕 精液不液化;知柏地黃丸;腎陰虧損;知母;黃柏

〔中圖分類號〕R256.56? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.01.017

Clinical Efficacy of Zhibai Dihuang Pill in Treatment of Semen Non-liquefaction with

Kidney Yin Deficiency

LI Zhiqing1， HE Qinghu1*， BIN Donghua2， ZHOU Qing2， ZHOU Xing2， LI Ling1， LI Bonan1

（1. School of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China）

〔Abstract〕 Objective To evaluate the clinical efficacy of Zhibai Dihuang Pill in the treatment of semen non-liquefaction. Methods In a randomized controlled clinical trial， 60 male patients with semen non-liquefaction were randomly and equally divided into treatment group and control group. The control group received oral administration of vitamin E soft capsules 0.1 g each time， 3 times daily and zinc gluconate pills 0.105 g each time， 2 times daily. The treatment group received oral administration of Zhibai Dihuang Pill 8 pills each time， 3 times daily. Both groups were treated for 60 days. The scores for traditional Chinese medicine syndrome， semen analysis results， and semen liquefaction were evaluated in the two groups before and after treatment. Results After treatment， the treatment group had significantly improved percentage of forward motile sperm， rate of sperm deformation， and levels of zinc and fructose in seminal plasma （all P<0.05）. Both groups showed a significant improvement in semen liquefaction after treatment， and there was a significant difference in semen liquefaction between the two groups （P<0.05）. The treatment group was superior to the control group in shortening semen liquefaction time. Both groups had improved clinical symptoms after treatment; the treatment group had a significantly higher response rate than the control group （82.76% vs 42.86%， P<0.05）， suggesting that the treatment group was superior to the control group in improving clinical symptoms. Conclusion Zhibai Dihuang Pill is effective in the treatment of semen non-liquefaction， which holds promise for clinical application.

〔Keywords〕 semen non-liquefaction; Zhibai Dihuang Pill; kidney Yin deficiency; Rhizoma Anemarrhenae; Phellodendri Chinensis Cortex

精液不液化是指人類精液射出體外后，在25 ℃室溫下，超過60 min不液化，或仍含有不液化的凝塊，是男性不育癥的常見原因之一[1-2]。據(jù)統(tǒng)計[3]，約2.51%～42.65%的男性不育是由精液不液化引起的。現(xiàn)代醫(yī)學對精液不液化有一定認識，但是目前尚缺乏針對本癥的特效藥物。而中醫(yī)學采用辨證論治的診療思路，臨床上運用中醫(yī)藥治療精液不液化取得了一些成果，發(fā)揮了一定的優(yōu)勢[4]。精液不液化在中醫(yī)學中屬于“淋證”“精濁”等范疇[2]。本研究使用知柏地黃丸治療精液不液化獲滿意療效，現(xiàn)將方法與結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

將2014年8月至2018年6月湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院門診及住院部經(jīng)篩查符合入選標準的病例共60例，采用隨機、對照的研究方法，使用SPSS 22.0軟件產(chǎn)生的隨機數(shù)字表，隨機分為治療組和對照組各30例。治療組病程1～7年，年齡24～44歲，平均26.9歲。對照組病程1～7年，年齡24～45歲，平均27.4歲。兩組在年齡、病程等分布上差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2? 病例選擇標準

1.2.1? 西醫(yī)診斷標準? 參照世界衛(wèi)生組織《WHO人類精液及精子-宮頸粘液相互作用實驗室檢驗手冊》第4版[1]標準，禁欲2～7 d后，以自慰法收集整份精液置于室溫下，超過60 min不液化，連續(xù)檢驗2次，結(jié)果相同，診斷為精液不液化。

1.2.2? 中醫(yī)診斷標準? 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中有關(guān)內(nèi)容，并結(jié)合《中西醫(yī)結(jié)合男科學》[2]中“腎陰虧損證的臨床表現(xiàn)”為辨證標準。

主要癥狀：（1）精液黏稠，良久不化;（2）腰膝酸軟，五心煩熱;（3）性欲旺盛，陽事易興。

次要癥狀：（1）失眠多夢;（2）潮熱或盜汗;（3）耳鳴;（4）咳血、衄血或潰瘍;（5）口咽干燥，尿黃;（6）遺精或血精;（7）舌質(zhì)紅;（8）苔黃少津或少苔;（9）脈細數(shù)。

根據(jù)中醫(yī)癥狀評分表判斷，其中至少主要癥狀中含1項得6分，次要癥狀含2項得3分，即中醫(yī)癥狀評分≥9，方可診斷。

1.2.3? 納入標準? （1）年齡在20～45歲之間的男性;（2）符合精液不液化西醫(yī)診斷標準;（3）符合中醫(yī)辨證辨病標準;（4）簽署知情同意書者。

1.2.4? 排除標準? （1）性生活不規(guī)律，射精異常及先天發(fā)育異常或梗阻性無精者;（2）同時患有危及生命或嚴重的原發(fā)性疾病如嚴重的心腦血管疾病、肝腎功能異常等，或者有精神系統(tǒng)疾病不能配合者;（3）正在服用有礙生精及精子活力或已服用鋅劑藥物者;（4）血清（精漿）抗精子抗體陽性者;（5）服用試驗藥物過敏者。

1.2.5? 脫落與剔除標準? （1）因其他因素而自行退出試驗者;（2）試驗中對藥物的敏感度較低，嚴重影響有效性評價者;（3）試驗中出現(xiàn)肝腎功能異常或其他嚴重不良反應者，出現(xiàn)合并癥或者并發(fā)癥者;（4）依從性差，未按照規(guī)定接受治療者。

1.3? 治療方法

對照組口服維生素E軟膠囊（海南海神同洲制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H20044487），0.1 g/次，3次/d，葡萄糖酸鋅片（哈藥集團制藥總廠生產(chǎn)，國藥準字：H10890025），0.105 g/次，2次/d。治療組口服知柏地黃丸（九芝堂股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字：Z20023069），1次8丸，3次/d。兩組各治療60 d。治療期間規(guī)律飲食，忌煙酒、辛辣刺激及油膩的飲食，忌熬夜，避免久坐、勞累。

1.4? 觀察項目與方法

兩組治療前后分別觀察并記錄：精液分析及精液液化情況，參考世界衛(wèi)生組織《WHO人類精液及精子-宮頸粘液相互作用實驗室檢驗手冊》第4版[1]標準化程序進行。

1.5? 療效判定標準

1.5.1? 西醫(yī)判定標準? 參照世界衛(wèi)生組織《WHO人類精液及精子-宮頸粘液相互作用實驗室檢驗手冊》第4版[1]。（1）顯效：精液在60 min內(nèi)完全液化;（2）有效：精液在60 min液化，但液化不完全;（3）無效：精液在60 min內(nèi)不液化。

1.5.2? 中醫(yī)判定標準? 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》癥狀體征分級量化標準[5]。（1）痊愈：≥95%;（2）顯效：≥75%且<95%;（3）有效：≥30%且<75%;（4）無效：<30%。

計算公式：療效指數(shù)=（療前分值-療后分值）/療前分值×100%。

1.6? 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行處理，所有數(shù)據(jù)均經(jīng)正態(tài)性檢驗，各組計量資料用“x±s”表示，組內(nèi)治療前后比較采用t檢驗，計數(shù)資料用？字2檢驗，等級資料用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1? 統(tǒng)計描述

符合入選標準并進入臨床研究的60例患者在治療過程中發(fā)生3例脫落，其中治療組1例因個人原因無法繼續(xù)參加，對照組2例因治療效果不理想而主動脫落。最終進行結(jié)果分析的治療組為29例，對照組28例。

2.2? 兩組治療前后前向運動精子率、精子畸形率、精漿鋅及精漿果糖水平比較

兩組治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性;治療組治療后的前向運動精子率、精子畸形率、精漿鋅及精漿果糖水平較治療前改善明顯（P<0.05）。治療后，治療組各指標較對照組改善明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3? 兩組治療后精液液化情況比較

兩組治療后比較，精液液化情況均有所改善，對照組有效率42.86%，治療組有效率82.76%。經(jīng)？字2檢驗，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（？字2=13.02，P<0.05），說明治療組在縮短精液液化時間方面優(yōu)于對照組。見表2。

2.4? 兩組治療后中醫(yī)證候評分比較

兩組治療后比較，臨床癥狀均有所改善，對照組有效率46.43%，治療組有效率86.21%。經(jīng)？字2檢驗，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（？字2=12.38，P<0.05），說明治療組在改善臨床癥狀方面優(yōu)于對照組。見表3。

2.5? 兩組治療后對其他參數(shù)的影響

兩組治療后比較，精液量、精子濃度及精液pH值等均差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

隨著社會的發(fā)展與進步，環(huán)境污染、食品安全問題、不良生活習慣及社會生活壓力等因素，致使由精液不液化引起的男性不育的發(fā)病率逐年升高，尋求治療精液不液化的有效方法成為亟待解決的重大課題。

目前，西醫(yī)臨床上主要采用對癥、對因治療相結(jié)合的方法應對精液不液化，其中對癥治療有大劑量使用維生素C或維生素E等抗氧化劑、陰道局部使用由糜蛋白酶或α淀粉酶等酶類制成的栓劑或混懸液及精子體外行人工授精等;對因治療有抗生素治療、補充鋅或硒等微量元素及激素調(diào)節(jié)等[6]。鋅是人體第二大微量元素，在人體精液中濃度很高，有研究指出鋅是重要的抗炎因子，鋅元素的缺乏會導致精子質(zhì)量低下和特發(fā)性男性不育癥，補充生物肽鋅劑能有效治療前列腺炎[7]。維生素E是人體內(nèi)主要的抗氧化劑之一，能夠減少過多的活性氧導致的損傷，能夠補充精漿中微量元素（主要是鋅和硒）的含量。同時，維生素E又被稱為生育酚，本身具有促進生殖的作用[7]。本臨床觀察表明：聯(lián)合補充鋅元素維生素E對治療精液不液化具有一定的效果，但療效不佳。

中醫(yī)認為腎陰不足、陰虛火旺、相火偏亢;或脾腎陽虛、精室寒冷、氣化失常;或濕熱蘊積下焦、熱灼陰液等均可導致精液黏稠不化。本研究團隊長期臨床發(fā)現(xiàn)，精液不液化患者以腎陰虧損證者居多，并針對該病證運用知柏地黃丸開展了臨床與基礎(chǔ)研究。腎陰虧損，導致虛火內(nèi)蘊，煉液為痰，痰熱膠著而易形成精液不液化。《素問·逆調(diào)論》云：“腎者水藏，主津液?！碧碉嬓纬珊螅谙陆?，影響腎氣蒸化，使水液進一步停留于體內(nèi)，使精液不液化的病情愈加惡化。譚新華教授治療精液不液化常從陰陽失衡著手，腎陰不足，“無陰則陽無已化”，由腎陰所化生的腎陽減少，腎的氣化功能失常，導致精液不液化[8]。知柏地黃丸出自《醫(yī)宗金鑒》，由“三補三瀉”的六味地黃丸加上相須為用的知母、黃柏化裁而成，功能滋陰降火。陰陽平衡得以恢復，則精液能夠正常液化，行使正常繁衍后代的功能。本臨床觀察表明：知柏地黃丸能有效縮短精液液化時間，提高前向運動精子率、精漿鋅及精漿果糖水平，降低精子畸形率，改善患者臨床癥狀，治療精液不液化屬腎陰虧損證者療效確切。研究團隊前期研究結(jié)果表明：知柏地黃丸治療UU感染性男性不育癥患者，能提高精子頂體酶活性及精子膜尿激酶型纖溶酶原激活因子（urokinase-type plasminogen activator，uPA）的含量，提高精子活率與活力，提高男性生育力[9-10];影響UU感染大鼠睪丸組織白細胞介素-2及腫瘤壞死因子-α的表達水平而發(fā)揮抗感染作用[11]等。

中醫(yī)藥治療疾病的機制復雜，具有多靶點、多途徑雙向平衡調(diào)節(jié)等特點。而精液不液化的發(fā)病機制尚未明確，不是所有的精液不液化都是由感染引起。因此，深入探究知柏地黃丸治療精液不液化的作用機制具有重要意義。

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