基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討丹參酮IIA治療脊髓損傷的可能機(jī)制及相關(guān)通路

賀豐 朱立國 趙赫 姚生蓮 曹崢 楊永棟 李學(xué)朋

摘要 目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析丹參酮IIA治療脊髓損傷的分子生物學(xué)機(jī)制及相關(guān)通路。方法：利用TCMSP、BATMAN-TCM、DTPS、STITCHI、Swiss Target Prediction 5個數(shù)據(jù)庫篩選出丹參酮IIA的作用靶點，利用OMIM、GeneCards、CTD數(shù)據(jù)庫檢索脊髓損傷相關(guān)基因，利用韋恩圖篩選丹參酮IIA治療脊髓損傷的作用靶點。利用STRING數(shù)據(jù)庫進(jìn)行蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析，利用Cytoscape軟件構(gòu)建蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)，利用Metascape數(shù)據(jù)庫進(jìn)行GO分析和KEGG信號通路富集分析。結(jié)果：丹參酮IIA共有潛在靶點182個，與脊髓損傷相關(guān)的靶點157個，其中腫瘤蛋白p53（TP53）、Myc原癌基因蛋白（MYC）、G1/S-特異性周期蛋白-D1（CCND1）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（CASP3）、JUN原癌基因蛋白（JUN）5個靶點在蛋白互作網(wǎng)絡(luò)中具有較為重要的作用。丹參酮IIA治療脊髓損傷涉及的生物學(xué)過程主要包括藥物反應(yīng)、脂多糖反應(yīng)、細(xì)胞對DNA損傷刺激的反應(yīng)等;涉及的分子功能主要包括酶結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、蛋白結(jié)合等。其作用機(jī)制可能與cAMP signaling pathway、MAPK signaling pathway、PI3K-Akt signaling pathway、HIF-1 signaling pathway、TNF signaling pathway、Apoptosis等通路有關(guān)。結(jié)論：丹參酮IIA治療脊髓損傷具有多靶點、多通路作用的特點，其可能通過促進(jìn)神經(jīng)元存活、促進(jìn)軸突再生、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抗炎等過程對脊髓損傷過程進(jìn)行干預(yù)。

關(guān)鍵詞 丹參酮IIA;脊髓損傷;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);生物信息學(xué)

Exploring the Possible Mechanism and Related Pathways of Tanshinone IIA in the Treatment of Spinal Cord Injury Based on Network Pharmacology

He Feng1，Zhu Liguo1，Zhao He2，Yao Shenglian3，Cao Zheng2，Yang Yongdong4，Li Xuepeng1

Abstract Objective：To analyze the molecular biological mechanism and related pathways of spinal cord injury by tanshinone IIA based on network pharmacology.Methods：The target sites of tanshinone IIA were screened by TCMSP，BATMAN-TCM，DTPS，STITCHI and Swiss Target Prediction.The genes related to spinal cord injury were searched by OMIM，GeneCards and CTD databases，and the target of the spinal cord injury was screened by Wayne map.The STRING database was used for protein interaction network analysis.The protein interaction network was constructed by Cytoscape software，and the Metascape database was used for GO analysis and KEGG signal pathway enrichment analysis.Results：Tanshinone IIA had a total of 182 potential targets and 157 targets related to spinal cord injury，including tumor protein p53（TP53），Myc proto-oncogene protein（MYC），and G1/S-specific cyclin-D1（CCND1）.The 5 targets of caspase 3（CASP3）and JUN proto-oncogene protein（JUN）played an important role in the protein interaction network.The biological processes involved in the treatment of spinal cord injury by tanshinone IIA mainly include drug reaction，lipopolysaccharide reaction，and cell response to DNA damage stimulation; the molecular functions involved include enzyme binding，transcription factor binding，and protein binding.Its mechanism may be related to cAMP signaling pathway，MAPK signaling pathway，PI3K-Akt signaling pathway，HIF-1 signaling pathway，TNF signaling pathway，apoptosis and other pathways.Conclusion：Tanshinone IIA has multiple target and multi-channel effects in the treatment of spinal cord injury.It may interfere with the process of spinal cord injury by promoting neuronal survival，promoting axon regeneration，inhibiting neuronal apoptosis and anti-inflammatory.

Key Words Tanshinone IIA; Spinal cord injury; Network pharmacology; Bioinformatics; Mechanism; Pathway

中圖分類號：R285文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.009

脊髓損傷（Spinal Cord Injury，SCI）是由創(chuàng)傷事件引起的，可導(dǎo)致神經(jīng)功能受損，部分或全部感覺、運動功能喪失，癱瘓、失去腸道和膀胱控制以及性功能障礙的疾病。它不僅對SCI個體，而且對整個家庭都有深刻的心理、社會和經(jīng)濟(jì)影響[1]。據(jù)最新研究表明2016年全球脊髓損傷的患病率約為368/105，在我國脊髓損傷的患病率約為236/105，約380萬人口正在遭受脊髓損傷帶來的困擾[2]。脊髓損傷分為原發(fā)性和繼發(fā)性2個階段，原發(fā)性損傷與神經(jīng)和血管結(jié)構(gòu)的破壞有關(guān)，繼發(fā)性損傷發(fā)生在原發(fā)性損傷后幾分鐘至幾天內(nèi)，包括一些列級聯(lián)式的病理生理變化，包括血管功能障礙、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、谷氨酸興奮性毒性、細(xì)胞凋亡等[3]。由于原發(fā)損傷是不可逆的，因此如何抑制脊髓損傷后繼發(fā)的病理生理變化，減輕繼發(fā)性損傷，以實現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生功能是當(dāng)今研究的重點。

丹參酮IIA是中藥丹參的主要活性成分之一，聚有抗炎、抗凋亡[4]、抗氧化[5]、神經(jīng)保護(hù)[6]、改善微循環(huán)[7-8]等作用，但其分子機(jī)制研究尚不深入。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于藥物通過“多靶點、多途徑、多通路”發(fā)揮作用的理念而發(fā)展起來的新方法[9]，它可整合各種藥物、蛋白、基因等數(shù)據(jù)庫，采用生物信息學(xué)技術(shù)分析和構(gòu)建藥物-靶點-疾病的網(wǎng)絡(luò)相互作用模型，探索藥物發(fā)揮作用機(jī)制，其整體性、系統(tǒng)性的特點非常適合應(yīng)用于中藥單體及復(fù)方的研究。本文采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對丹參酮IIA治療脊髓損傷的機(jī)制進(jìn)行探討，并對未來的臨床應(yīng)用和科學(xué)研究提供方法依據(jù)和理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 丹參酮IIA靶點的預(yù)測 通過TCMSP（http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）、BATMAN-TCM（http：//bionet.ncpsb.org/batman-tcm/）、DTPS（http：//demo.dtps.iprexmed.com/#/index）、STITCHI（http：//stitch.embl.de/）、Swiss Target Prediction（http：//swisstargetprediction.ch/）五種數(shù)據(jù)庫及文獻(xiàn)挖掘方法篩選丹參酮IIA的相關(guān)基因靶點。

1.2 SCI相關(guān)基因靶點的篩選 通過GeneCards數(shù)據(jù)庫（http：//www.genecards.org）、OMIM數(shù)據(jù)庫（https：//omim.org/）和DisGeNET數(shù)據(jù)庫（http：//www.disgenet.org）檢索與SCI相關(guān)基因，匯總后刪除重復(fù)基因。

1.3 丹參酮IIA治療SCI相關(guān)靶點的收集 利用韋恩圖將丹參酮IIA靶點基因與SCI相關(guān)基因進(jìn)行比對，交集的部分很有可能是丹參酮IIA治療SCI的靶點基因。

1.4 蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析 String數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org，Version 11.0）[10]是一個收集了大量蛋白相互作用關(guān)系的數(shù)據(jù)庫，其中包含了經(jīng)過實驗驗證和通過生物信息學(xué)方法預(yù)測得到的數(shù)據(jù)，共涉及9 643 763個蛋白，1 380 838 440個相互作用。將丹參酮IIA治療SCI的基因靶點導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫，限定物種為人，獲取蛋白相互作用關(guān)系，結(jié)果保存成TSV格式，導(dǎo)入Cytoscape3.6.0統(tǒng)計軟件繪制相互作用網(wǎng)路。首先對此蛋白互作網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行總體分析，然后使用Cytoscape3.6.0統(tǒng)計軟件中的cytohubba插件確定最重要的5個蛋白互作關(guān)系，計算方法的選擇最大團(tuán)中心性（Maximal Clique Centrality，MCC）[11]。在網(wǎng)絡(luò)中，用節(jié)點（Node）表示成分和靶點，用邊（edge）表示成分與靶點之間的相互作用。

1.5 GO分析與KEGG通路分析 Metascape數(shù)據(jù)庫（http：//metascape.org）可為大規(guī)模的基因或蛋白提供系統(tǒng)綜合的生物功能注釋信息，能夠找出最顯著富集的生物學(xué)注釋[12]。將將丹參酮IIA作用于SCI的基因靶點導(dǎo)入Metascape數(shù)據(jù)庫，Input as species和Analysis as species均設(shè)置為H.sapiens，選擇自定義分析（Custom Analysis）中的富集（Enrichment），分別對GO Biological Processes、GO Molecular Functions、GO Cellular Components、KEGG Pathway進(jìn)行富集分析（Enrichment Analysis），保存結(jié)果，篩選P值排名靠前條目。GO分析用GraphPad Prism 7.0統(tǒng)計軟件繪制條形圖，KEGG Pathway，用R語言繪制氣泡圖。

2 結(jié)果

2.1 丹參酮IIA基因靶點預(yù)測 丹參酮IIA在TCMSP數(shù)據(jù)庫中收錄靶點44個，在BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫中收錄靶點27個，在DTPS數(shù)據(jù)庫中收錄靶點23個，在STITCHI數(shù)據(jù)庫中收錄靶點8個，在Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫收錄靶點20個，通過文獻(xiàn)挖掘收集靶點119個[13]，將收集到的靶點匯總刪除重復(fù)項后，得到丹參酮IIA相關(guān)靶點182個。

2.2 SCI相關(guān)基因靶點篩選 通過GeneCards、CTD和DisGeNET數(shù)據(jù)庫以spinal cord injuries為關(guān)鍵詞檢索與其相關(guān)基因，分別得到4 428個、14 180個、8個結(jié)果，匯總刪除重復(fù)基因后得到13 708個與SCI相關(guān)基因。

2.3 丹參酮IIA治療SCI相關(guān)靶點的收集 將丹參酮IIA作用靶點與SCI相關(guān)發(fā)病機(jī)制靶點基因進(jìn)行映射比較，發(fā)現(xiàn)157個共同基因，推測這些基因可能為丹參酮IIA治療SCI的相關(guān)基因靶點。見圖1。

2.4 丹參酮IIA治療SCI相關(guān)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析 丹參酮IIA治療SCI的靶點蛋白互作網(wǎng)絡(luò)結(jié)果詳見圖2，圖中節(jié)點表示蛋白，邊表示蛋白之間的關(guān)聯(lián)，共涉及155個節(jié)點，1 129條邊（其中VPS4、MMEL與其他蛋白沒有相互作用，這2個蛋白不在相互作用網(wǎng)絡(luò)中體現(xiàn)）。使用cytohubba插件中MCC方法計算后，確定最重要的5個蛋白互作關(guān)系（見圖3），結(jié)果表明腫瘤蛋白p53（TP53）、Myc原癌基因蛋白（MYC）、G1/S-特異性周期蛋白-D1（CCND1）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（CASP3）、JUN原癌基因蛋白（JUN）可能是此網(wǎng)絡(luò)中較為重要的蛋白靶點。

2.5 GO分析 使用Metascape數(shù)據(jù)庫對丹參酮IIA治療SCI的相關(guān)靶點進(jìn)行GO分析，結(jié)果BP分析（圖4）中排名靠前的有藥物反應(yīng)（23個靶點/14.65%）、脂多糖反應(yīng)（16個靶點/10.19%）、細(xì)胞對缺氧的反應(yīng)（12個靶點/7.64%）、應(yīng)對缺氧（14個靶點/8.92%）、細(xì)胞對DNA損傷刺激的反應(yīng)（15個靶點/9.55%）等生物學(xué)過程。MF分析（圖5）排名靠前的的有酶結(jié)合（28個靶點/17.83%）、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合（20個靶點/12.74%）、蛋白結(jié)合（122個靶點/77.71%）、藥物結(jié)合（10個靶點/6.37%）、氧化還原酶活性（13個靶點/8.28%）等分子功能。CC分析（圖6）排名靠前的有細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)（72個靶點/45.86%）、核質(zhì)（60個靶點/38.22%）、胞外外泌體（56個靶點/35.67%）、黏著斑（20個靶點/12.74%）、核染色質(zhì)（13個靶點/8.28%）等細(xì)胞組分。

2.6 KEGG通路分析 使用Metascape數(shù)據(jù)庫對行氣活血通絡(luò)方治療神經(jīng)根型頸椎病的157個靶點進(jìn)行KEGG通路分析，根據(jù)P值篩選靠前的15個代表性通路見圖7。圖中節(jié)點的顏色從綠到紅反應(yīng)了P值從大到小，節(jié)點從小到大反應(yīng)了相關(guān)基因數(shù)量的從少到多。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)與SCI相關(guān)度最高的有6條通路，包括cAMP signaling pathway、TNF signaling pathway、HIF-1 signaling pathway、PI3K-Akt signaling pathway、MAPK signaling pathway、Apoptosis等信號通路。

3 討論

脊髓損傷的治療一直以來是醫(yī)學(xué)界的難題，組織工程技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)治療脊髓損傷都進(jìn)行了大量的努力與嘗試，但取得的進(jìn)展卻有限。成體中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的再生不是一個一步到位的過程，而是需要保護(hù)神經(jīng)元存活，幫助其向原始神經(jīng)元目標(biāo)定向遷移擴(kuò)展，重新髓鞘化并形成功能性突觸的過程。因此，大量的理化事件同時發(fā)生才可能恢復(fù)受損神經(jīng)元的功能[14]。近年來，在這一領(lǐng)域出現(xiàn)了聯(lián)合治療的趨勢，以協(xié)同和提高單一治療的療效[15]。丹參酮IIA常用于治療心腦血管疾病，也學(xué)者發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可以通過減輕炎性反應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)氧化還原不平衡狀態(tài)等方面對受傷脊髓產(chǎn)生保護(hù)作用[4]，但具體分子機(jī)制仍需更加深入的探索。

本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)相關(guān)理念和技術(shù)，以多個數(shù)據(jù)庫為背景結(jié)合文獻(xiàn)檢索，預(yù)測出丹參酮IIA擁有相關(guān)作用靶點182個，此種方法能更全面的預(yù)測藥物單體的作用靶點，避免單一數(shù)據(jù)庫的片面性和局限性。通過GeneCards、CTD和DisGeNET數(shù)據(jù)庫檢索得到13 708個與SCI相關(guān)基因。將丹參酮IIA作用靶點與SCI相關(guān)發(fā)病機(jī)制靶點進(jìn)行映射比較，發(fā)現(xiàn)157基因可能為丹參酮IIA治療SCI的相關(guān)基因靶點。將丹參酮IIA作用于SCI的靶點蛋白進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)互作網(wǎng)分析發(fā)現(xiàn)，各靶點間存在大量的互作關(guān)系，而TP53、MYC、CCND1、CASP3、JUN可能為此網(wǎng)絡(luò)中最重要的5個靶點蛋白。其中轉(zhuǎn)錄因子TP53參與DNA修復(fù)、細(xì)胞周期、細(xì)胞存活和軸突生長等過程。Floriddia E等人的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠脊髓半切模型中，TP53基因敲除的小鼠與野生型小鼠比較運動功能恢復(fù)減慢，損傷區(qū)域瘢痕增生明顯;且TP53基因缺失導(dǎo)致軸突斷端生長錐發(fā)芽能力降低，并有明顯的頂梢枯死現(xiàn)象。提示TP53是影響脊髓損傷后軸突功能恢復(fù)和膠質(zhì)反應(yīng)的關(guān)鍵修飾因子[16]。Myc與CCND1基因都屬于細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的基因，Di Giovanni S等人的研究表明，脊髓損傷后的4和24 h Myc、CCND1都有明顯的過表達(dá)，繼發(fā)引起炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、DNA損傷等相關(guān)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡[17]。Zhao X等人發(fā)現(xiàn)兔脊髓缺血再灌注損傷后8 h CCND1和Cdk4蛋白的免疫反應(yīng)在運動神經(jīng)元核內(nèi)被選擇性誘，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，因此推測細(xì)胞周期蛋白CCND1和Cdk4的誘導(dǎo)可能與兔脊髓缺血后程序性細(xì)胞死亡的改變有關(guān)[18]。CASP3是細(xì)胞凋亡過程中最主要的終末剪切酶，在細(xì)胞凋亡中起著不可替代的作用。脊髓損傷后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可引起運動功能障礙、神經(jīng)元凋亡、組織損傷和PI3K/AKT通路抑制。Li H等人的研究表明，淫羊藿苷顯著抑制CASP3等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡蛋白的表達(dá)，對脊髓損傷后運動恢復(fù)和神經(jīng)元存活的神經(jīng)保護(hù)作用[19]。JUN是一種核內(nèi)原癌基因，被認(rèn)為對神經(jīng)再生過程起到重要作用。Danzi MC等檢測不同含JUN的二聚體對背根神經(jīng)節(jié)、皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元軸突生長的影響，結(jié)果表明，JUN和轉(zhuǎn)錄激活因子3（Atf3）組成的二聚體促進(jìn)了大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和小鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的軸突生長[20]。

GO富集分析發(fā)現(xiàn)，丹參酮IIA治療SCI主要涉及藥物反應(yīng)、脂多糖反應(yīng)、細(xì)胞對缺氧的反應(yīng)、細(xì)胞對DNA損傷刺激的反應(yīng)等生物學(xué)過程;涉及激酶結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、蛋白結(jié)合、藥物結(jié)合、氧化還原酶活性等分子功能;涉及細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)、核質(zhì)、細(xì)胞外泌體、黏著斑、核染色質(zhì)等細(xì)胞組分。

通過KEGG生物途徑富集分析發(fā)現(xiàn)，有15條信號通路被顯著富集，其中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）、腫瘤壞死因子（TNF）、缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）、細(xì)胞凋亡（Apoptosis）等6條通路在丹參酮IIA治療脊髓損傷過程中發(fā)揮著較為關(guān)鍵的作用。在胚胎中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，cAMP水平很高，同時軸突生長非常旺盛，出生后不久，背根神經(jīng)節(jié)（DRG）神經(jīng)元的cAMP水平迅速下降，其中樞神經(jīng)軸突的再生能力也下降[21-22]。神經(jīng)營養(yǎng)因子可通過增加cAMP水平，促進(jìn)軸突生長和再生增加[23-24]。而在體內(nèi)注射cAMP類似物（db-camp），也可激活下游效應(yīng)器蛋白激酶A（PKA）和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB），并促進(jìn)脊髓中央支的再生[25]。MAPK在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著多種作用，包括促進(jìn)細(xì)胞增殖、神經(jīng)可塑性和細(xì)胞存活。目前已知的MAPK有3類：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（Erks）、絲裂原活化蛋白激酶p38（p38 MAPK）和c-jun n-末端激酶（JNKs）。這些都可以進(jìn)一步分為不同的子類，包括Erk 1/2亞型和不同的JNK蛋白，JNK 1、2和3，許多研究表明，這些通路可參與脊髓損傷的修復(fù)[26-27]。PI3K信號通常由細(xì)胞外生長因子激活受體酪氨酸激酶（RTK）或g蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）觸發(fā)。一旦激活，PI3K可以磷酸化磷脂酰肌醇-4，5-磷酸（PIP2）形成PIP3。PIP3是一種多用途的二級信使，通過3-磷酸肌醇依賴蛋白激酶的活性（PDKs），促進(jìn)蛋白激酶B（Akt）的活化及其膜定位[29]。SCI后病變區(qū)域內(nèi)Akt磷酸化減少，而促進(jìn)損傷區(qū)域PI3K增加可使磷酸化Akt增加從而增加神經(jīng)元數(shù)量[30-31]。TNF作為一種重要的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)多種細(xì)胞內(nèi)信號通路，包括凋亡、細(xì)胞存活、炎性反應(yīng)和免疫。Karova K等研究表明，神經(jīng)前體細(xì)胞移植可明顯減輕受傷脊髓中TNF-α的產(chǎn)生，并且接受移植大鼠膠質(zhì)瘢痕形成減少，灰質(zhì)保存增強(qiáng)，空洞縮小[32]。HIF-1是一種轉(zhuǎn)錄因子，具有調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)的功能，它由HIF-1α和HIF-1β 2個亞基組成，HIF-1是許多缺氧誘導(dǎo)基因在低氧條件下的主調(diào)控因子。HIF-1的靶基因編碼蛋白質(zhì)，增加氧分子的傳遞，介導(dǎo)對氧分子剝奪的適應(yīng)性反應(yīng)。Siddiq A等的研究表明，缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶1（HIF-PH1）的選擇性抑制可通過HIF-和CREB-介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用，抵抗常氧氧化死亡[33]。Apoptosis是一種通過活化天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（caspases）來消除受損或冗余細(xì)胞的基因程序化過程，如何抑制脊髓損傷后神經(jīng)元凋亡，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，減輕損傷程度是中樞神經(jīng)領(lǐng)域研究的熱點[34-36]。

綜上所述，本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對丹參酮IIA治療脊髓損傷的機(jī)制進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可能從多種信號通路和生物過程對脊髓損傷發(fā)揮治療作用，也為中藥單體治療SCI提供了機(jī)制研究的思路。本研究的局限性在于僅基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)層面對丹參酮IIA治療SCI進(jìn)行了初探，在各數(shù)據(jù)庫資料的準(zhǔn)確性及數(shù)據(jù)更新等方面問題具有一定的局限性。基于本文得到的丹參酮IIA治療SCI的相關(guān)通路及靶點的驗證正在進(jìn)行中。

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（2019-06-22收稿 責(zé)任編輯：王明）

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（81774330）;中國博士后科學(xué)基金項目（2018M641608）作者簡介：賀豐（1986.09—），男，博士，主治醫(yī)師，研究方向：脊柱脊髓相關(guān)疾病研究，Tel：（010）84734120，E-mail：dr_hefeng@sina.com通信作者：朱立國（1961.09—），男，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：脊柱脊髓相關(guān)疾病的研究，Tel：（010）84734120，E-mail：zhlg95@aliyun.com