ABCB1基因多態(tài)性與腎移植患者圍手術(shù)期服用他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)的相關(guān)性

謝培華 蔡宜朋 陳泉金 宋洪濤

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摘 要 目的：探討腺苷三磷酸（ATP）結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體B1（ABCB1）基因多態(tài)性與腎移植患者圍手術(shù)期服用他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)的相關(guān)性。方法：選取2014年11月-2018年3月于我院行腎移植術(shù)且術(shù)后服用他克莫司的患者170例，檢測其ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）和ABCB1 C3435T（rs1045642）基因型。采用χ2檢驗比較不同基因型患者間他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，相關(guān)不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、肺部感染、腎功能異常、肝功能異常、血糖升高、血脂升高、白細(xì)胞降低。采用Logistic回歸模型進(jìn)行單位點危險度分析。應(yīng)用PHASE軟件分析患者上述基因的主要單倍型，并分析其主要單倍型與他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)的相關(guān)性。結(jié)果：170例患者中，ABCB1 C1236T（rs1128503）檢測結(jié)果顯示CC型21例（占12.3%）、CT型78例（占45.9%）、TT型71例（占41.8%）;ABCB1 G2677T/A（rs2032582）檢測結(jié)果顯示GG型25例（占14.7%）、GA+GT型95例（占55.9%）、AA+AT+TT型50例（占29.4%）;ABCB1 C3435T（rs1045642）檢測結(jié)果顯示CC型57例（占33.5%）、CT型82例（占48.2%）、TT型31例（占18.3%）。不同ABCB1基因型患者間消化道反應(yīng)、肺部感染、腎功能異常、血糖升高、血脂升高、白細(xì)胞降低的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但ABCB1 C1236T（rs1128503）及ABCB1 C3435T（rs1045642）不同基因型患者間肝功能異常的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），ABCB1 G2677T/A（rs2032582）不同基因型患者間肝功能異常的發(fā)生率差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.069），但P<0.1。Logistic回歸分析顯示，ABCB1 C1236T（rs1128503）CC型[OR=4.959，95%CI（1.700，14.468），P=0.003]、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）GG型[OR=3.500，95%CI（1.164，10.524），P=0.026]以及ABCB1 C3435T（rs1045642）CC型[OR=3.033，95%CI（1.012，9.095），P=0.048]均為他克莫司致相關(guān)肝功能異常的風(fēng)險因子。ABCB1 CGC單倍型為主要單倍型，其攜帶與否與他克莫司相關(guān)肝功能異常的發(fā)生率差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002），且是他克莫司相關(guān)肝功能異常的風(fēng)險因子[OR=3.173，95%CI（1.512，6.656），P=0.002]。結(jié)論：攜帶ABCB1 CGC單倍型的腎移植患者圍手術(shù)期服用他克莫司出現(xiàn)肝功能異常的可能性較大。

關(guān)鍵詞 ABCB1基因多態(tài)性;他克莫司;不良反應(yīng);肝功能異常;腎移植

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the relationship between ATP-binding cassette subfamily B member 1 （ABCB1） polymorphism and tacrolimus-related adverse drug reactions in renal transplant patients during perioperative period. METHODS： Totally 170 patients who underwent renal transplantation from Nov. 2014 to Mar. 2018 in our hospital as well as were tested for their ABCB1 C1236T （rs1128503）， ABCB1 G2677T/A （rs2032582） and ABCB1 C3435T （rs1045642） genotype were selected in this study. χ2 test was used to compare the incidence of tacrolimus-related ADR among patients with different genotypes. The related adverse reactions included digestive tract reaction， pulmonary infection， renal dysfunction， abnormal liver function， elevated blood sugar， elevated blood lipid and decreased white blood cells. Logistic regression model was used to analyze the unit point risk. The main haplotypes of the above genes were analyzed by PHASE software， and their correlation with tacrolimus-induced ADR was analyzed. RESULTS： Among 170 patients， 21 cases （12.3%） of CC type， 78 cases （45.9%） of CT type and 71 cases （41.8%） of TT type were detected by ABCB1 C1236T （rs1128503）. ABCB1 G2677T/A （rs2032582） test showed that 25 cases （14.7%） were GG type， 95 cases （55.9%） were GA+GT type and 50 cases （29.4%） were AA+AT+TT type. ABCB1 C3435T （rs1045642） test showed that 57 cases （33.5%） were CC type， 82 cases （48.2%） were CT type and 31 cases （18.3%） were TT type. There was no significant difference in the incidence of digestive tract reaction， pulmonary infection， renal dysfunction， elevated blood sugar， elevated blood lipid and decreased white blood cells among patients with different ABCB1 genotypes （P>0.05）. However， there was significant difference in the incidence of abnormal liver function between ABCB1 C1236T （rs1128503） and ABCB1 C3435T （rs1045642） genotypes （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of abnormal liver function among ABCB1 G2677T/A （rs2032582） genotypes （P=0.069）， but P was lower than 0.1. Logistic regression analysis showed that ABCB1 C1236T （rs1128503） CC genotype [OR=4.959， 95%CI （1.700， 14.468）， P=0.003]， ABCB1 G2677T/A （rs2032582） GG genotype [OR=3.500， 95%CI （1.164， 10.524）， P=0.026] and ABCB1 C3435T （rs1045642） CC genotype [OR=3.033， 95%CI （1.012， 9.095）， P=0.048] were risk factors for tacrolimus-related abnormal liver function. ABCB1 CGC haplotype was the main haplotype. There was significant difference in the incidence of abnormal liver function caused by tacrolimus between ABCB1 CGC haplotype and non-ABCB1 CGC haplotype （P=0.002）， and it was also a risk factor for tacrolimus-related liver dysfunction [OR=3.173， 95%CI（1.512， 6.656）， P=0.002]. CONCLUSIONS： The abnormal liver function of ABCB1 CGC haplotype kidney transplantation patients is more likely to occur when tacrolimus is administered during the perioperative period.

KEYWORDS? ?ABCB1 gene polymorphism; Tacrolimus; Adverse drug reactions; Abnormal liver function; Renal transplant

他克莫司（Tacrolimus，F(xiàn)K506）作為一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（Calcineurin inhibitor，CNI），是在器官移植術(shù)后應(yīng)用最為廣泛的CNI之一[1]。但他克莫司治療窗窄且個體差異大，臨床應(yīng)用中雖已根據(jù)患者血藥濃度調(diào)整給藥劑量，但患者用藥后仍可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)、感染、肝毒性、腎毒性、血糖升高、血脂升高以及白細(xì)胞減少等他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)，從而影響外來器官等移植物的長期存活率[2]。因此，如果能找到方法以預(yù)測他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，從而進(jìn)行有效預(yù)防，則可顯著提高患者的生存質(zhì)量及移植物的長期存活率。有研究表明，編碼P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的ABCB1基因多態(tài)性曾被證實能夠顯著影響多種他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率[2-4]，因此，本研究擬在腎移植患者中開展回顧性分析，探究ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）基因多態(tài)性與腎移植患者圍手術(shù)期服用他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)的相關(guān)性，以期為他克莫司的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料來源

1.1 研究對象

選取2014年11月-2018年3月于福州總醫(yī)院行腎移植術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡≥18歲;（2）首次移植;（3）術(shù)后應(yīng)用包括他克莫司在內(nèi)的三聯(lián)免疫抑制方案;（4）患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)與他克莫司的相關(guān)性評價結(jié)果為“可能”或“很可能”。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前患有慢性乙肝、丙肝等肝疾病的患者或各項肝功能指標(biāo)異常的患者;（2）給藥前兩周內(nèi)服用過細(xì)胞色素P450（Cytochrom P450，CYP）3A酶誘導(dǎo)劑或抑制劑的患者;（3）因各種原因聯(lián)用過除五酯膠囊外其他明確能夠影響他克莫司血藥濃度的藥物的患者;（4）因各種原因停用他克莫司、換用環(huán)孢素A（CsA）或未嚴(yán)格按照試驗設(shè)計給藥方案用藥的患者;（5）臨床資料缺失或失訪的患者。

1.2 給藥方案

所有入組患者腎移植術(shù)后均應(yīng)用三聯(lián)免疫抑制方案：他克莫司+嗎替麥考酚酯/麥考酚鈉+糖皮質(zhì)激素，患者他克莫司維持濃度控制在5～15 ng/mL之間，具體用藥方案如下：（1）他克莫司膠囊：標(biāo)準(zhǔn)化給藥0.08～0.12? mg/（kg·d），2次/d，術(shù)后第1天開始口服，服藥3 d開始監(jiān)測血藥濃度，之后根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥劑量，要求患者他克莫司維持血藥濃度控制在5～15 ng/mL之間;（2）嗎替麥考酚酯片：0.5～2 g/d，2次/d，術(shù)后第1天開始口服;（3）麥考酚鈉腸溶片：360～1 440 mg/d，2次/d，術(shù)后第1天開始口服;（4）糖皮質(zhì)激素：術(shù)中靜脈注射注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，用量不超過1 000 mg;術(shù)后1～3 d，靜脈注射注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉200～500 mg/d沖擊治療;術(shù)后4～30 d口服醋酸潑尼松片20～50 mg/d;術(shù)后2～3個月口服醋酸潑尼松片10～20 mg/d。

1.3 臨床資料記錄

查閱患者住院病歷，記錄如下資料：人口學(xué)資料（年齡、性別、身高及體質(zhì)量）;入院、出院時實驗室檢查指標(biāo)（主要包括白細(xì)胞計數(shù)、粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、血小板計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、白蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇、三酰甘油、總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、血糖）;他克莫司初始給藥劑量;術(shù)后住院期間他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)[5]見表1。

2 方法與結(jié)果

2.1 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)用x±s或%（例）表示，統(tǒng)計分析使用SPSS 22.0軟件。以他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為主要評價指標(biāo)。定量資料間比較，首先進(jìn)行正態(tài)分布和方差齊性檢驗。應(yīng)用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析（滿足方差齊性與正態(tài)分布），Mann-Whitney U檢驗或Kruskal-Wallis H檢驗（不滿足方差齊性與正態(tài)分布）比較不同基因型患者間的差異。定性資料采用χ2檢驗，應(yīng)用多項Logistic回歸模型對χ2檢驗中P<0.1的他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行單位點危險度分析，以比值比（Odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）表示不同ABCB1基因多態(tài)性患者發(fā)生他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)的相對危險度。

2.2 基因型檢測分析結(jié)果

本研究入選患者170例，采用離心柱型全血DNA快速提取試劑盒提取全血樣本中的DNA，應(yīng)用Sequenom MassARRAY? SNP（Single nucleotide polymorphisms）檢測系統(tǒng)對患者ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）基因型進(jìn)行鑒定分型。計算入選患者各基因型頻率和等位基因頻率，并對各基因型分布進(jìn)行哈迪-溫伯格平衡定律（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）遺傳平衡吻合度計算，當(dāng)P>0.05時認(rèn)為該基因型分布符合HWE遺傳平衡定律。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入選患者的ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）基因型分布均符合HWE遺傳平衡定律（P>0.05）。入組患者的基因分型結(jié)果見表2。

2.3 患者臨床資料比較

170例患者中，男性124例，女性46例。不同基因型患者間男女比例、年齡、身高、體質(zhì)量、體表面積差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），且入院時血肌酐、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、血小板計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、白蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇、三酰甘油、肌肝、血糖以及他克莫司初始劑量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 ABCB1基因多態(tài)性與他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)的相關(guān)性

將170例患者根據(jù)ABCB1基因多態(tài)性進(jìn)行分組，以χ2檢驗比較不同基因型患者間他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果表明，ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）不同基因型腎移植患者間圍手術(shù)期服用他克莫司相關(guān)消化道反應(yīng)、肺部感染、腎功能異常、血糖升高、血脂升高、白細(xì)胞減少的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。但ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 C3435T（rs1045642）不同基因型患者間他克莫司相關(guān)肝功能異常的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;ABCB1 G2677T/A（rs2032582）不同基因型患者間他克莫司相關(guān)肝功能異常的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.069<0.1。不同ABCB1基因型患者間他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況見表3。

2.5 ABCB1基因多態(tài)性與他克莫司相關(guān)肝功能異常的相關(guān)性

采用Logistic回歸模型對ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）3個位點與他克莫司相關(guān)肝功能異常進(jìn)行單位點危險度分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ABCB1 C1236T（rs1128503）CC型[OR=4.959，95%CI（1.700，14.468），P=0.003]、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）GG型[OR=3.500，95%CI（1.164，10.524），P=0.026]以及ABCB1 C3435T（rs1045642）CC型[OR=3.033，95%CI（1.012，9.095），P=0.048]均為他克莫司相關(guān)肝功能異常的風(fēng)險因子。不同ABCB1基因型患者與他克莫司相關(guān)肝功能異常發(fā)生風(fēng)險的Logistic回歸分析結(jié)果見表4。

2.6 ABCB1單倍型與他克莫司相關(guān)肝功能異常的相關(guān)性

2.6.1 連鎖不平衡（Linkage disequilibrium，LD）狀態(tài)分析 采用在線軟件SHEsis（網(wǎng)址為http：//analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php）分析ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）3個位點間LD狀況，若Lewontin系數(shù)D’不為0且相關(guān)系數(shù)R2>0.33表明位點間具有較強的LD。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ABCB1 C3435T（rs1045642）與ABCB1 G2677T/A（rs2032582）之間存在明確的LD現(xiàn)象（D’=0.94，R2=0.60）。ABCB1 C1236T（rs1128503）與ABCB1 C3435T（rs1045642）之間及ABCB1 C1236T（rs1128503）與ABCB1 G2677T/A（rs2032582）之間R2雖<0.33，但D’較大（分別為D’=0.81，R2=0.26及D’=0.64，R2=0.21），同樣存在一定的LD現(xiàn)象。

2.6.2 單倍型分析 結(jié)合“2.6.1”項下結(jié)果和文獻(xiàn)資料[6-7]，應(yīng)用PHASE軟件對ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）3個位點進(jìn)行單倍型分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ABCB1 CGC單倍型為主要單倍型。

2.6.3 ABCB1 CGC單倍型與他克莫司相關(guān)肝功能異常的相關(guān)性分析 根據(jù)ABCB1 CGC單倍型攜帶與否將170例患者進(jìn)行分組，采用χ2檢驗和Logistic回歸模型分析ABCB1 CGC單倍型與他克莫司相關(guān)肝功能異常的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ABCB1 CGC單倍型攜帶者與非攜帶者間他克莫司相關(guān)肝功能異常的發(fā)生率差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）;ABCB1 CGC單倍型是他克莫司相關(guān)肝功能異常的危險因素[OR=3.173，95%CI（1.512，6.656），P=0.002]。ABCB1 CGC單倍型患者與他克莫司相關(guān)肝功能異常發(fā)生風(fēng)險的χ2檢驗結(jié)果見表5，Logistic回歸分析結(jié)果見表6。

3 討論

本研究在170例腎移植患者中開展了回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，ABCB1基因多態(tài)性與腎移植患者圍手術(shù)期服用他克莫司相關(guān)的消化道反應(yīng)、肺部感染、腎功能異常、血糖升高、血脂升高以及白細(xì)胞減少均無顯著相關(guān)。而在圍手術(shù)期發(fā)生的他克莫司相關(guān)肝功能異常方面，ABCB1 C1236T（rs1128503）及ABCB1 C3435T（rs1045642）野生純合（CC）型患者的發(fā)生風(fēng)險均顯著高于突變（CT、TT）型患者（P<0.05），ABCB1 G2677T/A（rs2032582）野生純合（GG）型患者的發(fā)生風(fēng)險同樣高于突變（GA+GT、AA+AT+TT）型患者，其差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.069），但結(jié)合其他兩個位點的情況，仍可認(rèn)為ABCB1基因多態(tài)性與他克莫司相關(guān)的肝功能異常存在顯著的相關(guān)性。此后的Logistic回歸分析則進(jìn)一步證實，ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）野生純合型均為腎移植患者圍手術(shù)期發(fā)生他克莫司相關(guān)肝功能異常的危險因子?？紤]到本研究發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險因子皆為野生型等位基因，且ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）3個位點間存在一定的LD現(xiàn)象，因此筆者將3個位點進(jìn)行連鎖，分析找出了主要單倍型為 ABCB1 CGC單倍型，再根據(jù)患者是否攜帶ABCB1 CGC單倍型進(jìn)行分組后發(fā)現(xiàn)，ABCB1 CGC單倍型同樣為他克莫司相關(guān)肝功能異常的危險因子，進(jìn)一步驗證了上述發(fā)現(xiàn)。

ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）以及ABCB1 C3435T（rs1045642）基因多態(tài)性是ABCB1已被發(fā)現(xiàn)的70個位點中被研究最為廣泛的3個位點[8]。因此，本研究納入了以上3個位點進(jìn)行著重分析，結(jié)果雖未能證實ABCB1基因多態(tài)性與他克莫司相關(guān)的其他不良反應(yīng)存在顯著相關(guān)，但證實了其與他克莫司相關(guān)肝功能異常之間的相關(guān)性，這是此前的研究鮮有報道的。因為他克莫司以往被認(rèn)為很少導(dǎo)致肝損害，甚至部分研究表明其具有一定的護(hù)肝作用[9]。但由于他克莫司主要通過CYP3A酶代謝，再則腎移植患者合并用藥多而復(fù)雜，當(dāng)他克莫司與其他肝毒性藥物合用時很可能加重其肝毒性，因此發(fā)生他克莫司相關(guān)肝功能異常的腎移植患者在臨床中并不少見。分布于人體肝中的藥物轉(zhuǎn)運體P-gp可劑量依賴性地將各種藥物或毒素由細(xì)胞膜內(nèi)轉(zhuǎn)運至細(xì)胞膜外，是肝解毒功能的關(guān)鍵因素之一。多數(shù)研究認(rèn)為ABCB1 C1236T（rs1128503）[7，10-11]、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）[7，12-14]及ABCB1 C3435T（rs1045642）[15-17]突變將降低其表達(dá)產(chǎn)物P-gp的活性，從而提高他克莫司的血藥濃度。ABCB1 TTT單倍型攜帶者與CGC單倍型攜帶者患者相比，P-gp活性降低約80%～100%[18]。而P-gp能夠阻止?jié)撛诙舅匚?，促進(jìn)其排泄，因此其活性的降低往往導(dǎo)致藥物毒性增加[19]，但本研究得出的結(jié)論卻恰恰相反，P-gp活性更高的ABCB1 CGC單倍型攜帶者卻表現(xiàn)出了更高的他克莫司相關(guān)肝功能異常發(fā)生風(fēng)險。并且也有多名學(xué)者在非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平中也發(fā)現(xiàn)了極為類似的現(xiàn)象[20-22]，他們的研究均表明P-gp活性更高的ABCB1 C3435T（rs1045642）野生（CC）型的患者應(yīng)用奈韋拉平后出現(xiàn)肝毒性的風(fēng)險更高。

綜上所述，攜帶ABCB1 CGC單倍型的腎移植患者，圍手術(shù)期服用他克莫司出現(xiàn)肝功能異常的可能性較大。但本研究為回顧性研究，且部分基因型患者樣本量有限，ABCB1基因多態(tài)性與腎移植患者圍手術(shù)期服用他克莫司相關(guān)不良反應(yīng)的關(guān)系還需在樣本量更大的前瞻性隨機對照研究中進(jìn)一步證明，其具體機制也有待進(jìn)一步明確。

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（收稿日期：2019-03-12 修回日期：2019-06-06）

（編輯：鄒麗娟）