基于數(shù)據(jù)挖掘的四川南派藏醫(yī)藥主治疾病及用藥規(guī)律的研究

趙程成 徐僮 田玫瑰 杜歡 范剛 張藝

摘 要 目的：研究四川南派藏醫(yī)藥的學(xué)術(shù)特色及內(nèi)涵，為南派藏醫(yī)藥的傳承和發(fā)展提供相關(guān)信息，為其中常用藥材的開(kāi)發(fā)利用提供參考。方法：采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中的數(shù)據(jù)挖掘、統(tǒng)計(jì)分析、歸納演繹等方法，系統(tǒng)分析屬于四川南派藏醫(yī)藥的藏醫(yī)院中使用的672個(gè)醫(yī)院制劑的品種特點(diǎn)、藥物頻次、主治疾病及其用藥規(guī)律等，并采用熵層次聚類(lèi)方法演化出基于核心組合藥物的新方。結(jié)果：四川南派藏醫(yī)藥方劑中共使用了624種藥物，其中植物藥509種（81.67%）、礦物藥61種（9.77%）、動(dòng)物藥54種（8.65%）;使用頻次>120的藥物有16味，排名前3的藥物為訶子（57.44%）、紅花（43.15%）、木香（42.26%）;主治疾病包括13類(lèi)，排名前3的依次為胃?。?8.13%）、肝膽疾?。?2.80%）和神經(jīng)疾?。?1.90%）。在治療胃病方面，主要使用訶子、紅花、豆蔻、蓽茇、木香、石榴子等，常用藥物組合共61個(gè)，最常用的藥對(duì)為蓽茇-豆蔻;治療肝膽疾病主要使用訶子、紅花、波棱瓜子、獐牙菜、渣馴等，常用藥物組合共64個(gè)，最常用藥對(duì)為紅花-訶子;治療神經(jīng)疾病主要使用肉豆蔻、訶子、木香、丁香、沉香、廣棗等，常用藥物組合共73個(gè)，最常用藥對(duì)為訶子-肉豆蔻。采用熵層次聚類(lèi)方法演化出包括紫草茸-紫草-茜草-石榴子在內(nèi)的5個(gè)候選新方。結(jié)論：所得四川南派藏醫(yī)藥醫(yī)院制劑治療常見(jiàn)疾病的高頻藥對(duì)及基于核心組合演化出的候選新方可為治療胃病、肝膽疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的現(xiàn)代藏藥新藥開(kāi)發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞 南派藏醫(yī)藥;主治疾病;用藥規(guī)律;中醫(yī)傳承輔助平臺(tái);數(shù)據(jù)挖掘

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the academic characteristics and connotation of Sichuan Nanpai Tibetan medicine （SNTM）， to provide relevant information for the inheritance and development of Nanpai Tibetan medicine， and to provide reference for the development and utilization of commonly used medicinal materials in SNTM. METHODS： The type characteristics， medication frequency， main treatment disease and medication rule of 672 preparations of Tibetan hospital of SNTM were analyzed by means of data mining， statistical analysis and inductive deduction methods of TCM inheritance support system （TCMISS）. Based on the core combination drugs， the new prescriptions were evolved by the entropy hierarchical clustering method. RESULTS： A total of 624 medicinal materials were used in formulation of SNTM， involving 509 plant drugs （81.67%）， 61 mineral drugs （9.77%） and 54 animal drugs （8.65%）. There were 16 medicines with frequency>120; among them， top 3 medicines were Terminalia chebula （57.44%）， Carthamus tinctorius （43.15%） and Aucklandia lappa （42.26%）. Main treatment diseases involved 13 categories， and top 3 categories were gastric diseases （28.13%）， hepatobiliary diseases （12.80%） and neurological diseases （11.90%）. In the treatment of stomach diseases， T. chebula， C. tinctorius， Alpinia katsumadai， Piper longum， A. lappa and Punica granatum were mainly used; totally 61 commonly used drug combinations were obtained and the most commonly used combination was P. longum-A. katsumadai. In the treatment of hepatobiliary diseases， T. chebula， C. tinctorius， Herpetospermum caudigerum， Swertia bimaculata， Zhaxun were mainly used; 64 commonly used drug combinations were obtained and the most commonly used combination is T. chebula-C. tinctorius. In the treatment of neurological diseases， Myristica fragrans， T. chebula， A. lappa， Syzygium aromaticum， Aquilaria sinensis， Choerospondias axillaris were mainly used; 73 commonly used drug combinations were obtained， and the most commonly used combination was T. chebula-M. fragrans. 5 candidate new formulations had been evolved by the entropy hierarchical clustering method， involving Lacciferlacca-Lithospermum erythrorhizon-Rubia cordifolia- Punica granatum. CONCLUSIONS： Obtained high frequency drug pairs and evolved new candidate formulation based on the core combinations drugs of SNTM for commonly diseases can provide reference for the development of modern new Tibetan medicines for gastric， hepatobiliary and neurological diseases.

KEYWORDS? ?Nanpai Tibetan medicine; Main treatment diseases; Medication rule; TCM inheritance support system; Data mining

藏醫(yī)藥是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥的重要組成部分，是藏族人民在長(zhǎng)期與自然環(huán)境斗爭(zhēng)過(guò)程中形成的獨(dú)具特色的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)體系。藏醫(yī)藥歷史悠久，在發(fā)展過(guò)程中逐漸形成了南北兩派，地域上一般將以康巴為中心的藏醫(yī)藥稱(chēng)為南派藏醫(yī)藥[1]。南派藏醫(yī)藥理論的創(chuàng)始人為宿喀·娘尼多吉，之后杰巴澤翁、宿喀·洛珠杰布、洛桑嘉措和達(dá)姆·門(mén)然巴洛桑曲扎等藏醫(yī)藥大師將其進(jìn)一步傳承和發(fā)展[2-4]。四川南派藏醫(yī)藥為整個(gè)藏醫(yī)藥的中堅(jiān)力量，主要分布在四川甘孜藏族自治州、阿壩藏族羌族自治州和涼山州木里藏族自治縣[5]。其中，四川甘孜州德格縣被認(rèn)為是南派藏醫(yī)藥的主要發(fā)祥地[6]。目前，“甘孜州南派藏醫(yī)藥”已經(jīng)成為四川省非物質(zhì)文化遺產(chǎn)（2007年）和國(guó)家級(jí)非物質(zhì)文化遺產(chǎn)（2006年）。

四川南派藏醫(yī)藥是藏醫(yī)藥的重要組成部分，內(nèi)容豐富，特色鮮明。然而，目前其主治疾病、用藥規(guī)律等學(xué)術(shù)內(nèi)涵缺乏系統(tǒng)的整理和挖掘，未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，筆者以《全國(guó)九省區(qū)民族藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀調(diào)研報(bào)告與品種匯編》[7]、《四川省阿壩州藏族羌族自治州藏藥制劑標(biāo)準(zhǔn)》[8]、《四川省藏藥醫(yī)院制劑》[9]收載的四川南派藏醫(yī)藥方劑為數(shù)據(jù)來(lái)源，采用基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的數(shù)據(jù)挖掘、統(tǒng)計(jì)分析、組方規(guī)律、歸納演繹等辦法，系統(tǒng)分析了四川南派藏醫(yī)藥制劑的品種特點(diǎn)、主治疾病及其用藥規(guī)律等，為南派藏醫(yī)藥的傳承和發(fā)展提供相關(guān)信息，也為四川南派藏醫(yī)藥中常用藥物的開(kāi)發(fā)利用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

收集《全國(guó)九省區(qū)民族藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀調(diào)研報(bào)告與品種匯編》[7]、《四川省阿壩州藏族羌族自治州藏藥方劑標(biāo)準(zhǔn)》[8]和《四川省藏藥醫(yī)院制劑》[9]中涉及的南派藏醫(yī)藥方劑（屬于南派藏醫(yī)藥范圍內(nèi)的藏醫(yī)院使用的復(fù)方制劑即為南派藏醫(yī)藥方劑），排除方劑組成不完整或有重復(fù)的方劑。經(jīng)過(guò)篩選和整理，最終共得到672個(gè)方劑。

1.2 信息提取與處理

將672首方劑的相關(guān)信息錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”軟件V2.5，提取的信息包括方劑的名稱(chēng)、來(lái)源、主治疾病以及藥物的名稱(chēng)等。為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，根據(jù)藏藥部頒標(biāo)準(zhǔn)[10]對(duì)方劑中的用藥別名進(jìn)行統(tǒng)一，如“渣馴”“巖精”統(tǒng)一為“渣馴”，再如“勒哲”“寬筋藤”統(tǒng)一為“寬筋藤”等。

1.3 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”軟件（V2.5）系統(tǒng)的“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，對(duì)四川南派藏醫(yī)藥的672首方劑進(jìn)行組方規(guī)律分析。采用軟件自帶規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法（軟件說(shuō)明上寫(xiě)明使用的統(tǒng)計(jì)方法）等主要統(tǒng)計(jì)方法，依次進(jìn)行藥物頻次（指同一種藥材在不同方劑中出現(xiàn)的次數(shù)，其頻率則為頻次/672×100%）、主治疾病統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律（“組方規(guī)律”是軟件上自帶的模塊，指的是方劑的藥物組成規(guī)律）分析，包括提取組合、聚類(lèi)分析、網(wǎng)絡(luò)化展示等。相應(yīng)的方法和參數(shù)設(shè)置詳見(jiàn)“2.4”項(xiàng)下各部分內(nèi)容。

2 研究結(jié)果

2.1 品種特點(diǎn)

青藏高原地域遼闊，具有獨(dú)特的地理環(huán)境，生態(tài)環(huán)境多樣，因此孕育了豐富的植物、動(dòng)物和礦物藥資源。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在四川南派藏醫(yī)藥方劑中共使用了624種藥物，其中植物藥509種（81.67%）、礦物藥61種（9.77%）、動(dòng)物藥54種（8.65%）。由此可見(jiàn)，與中醫(yī)藥類(lèi)似，四川南派藏醫(yī)藥主要以植物藥為主，但其礦物藥比動(dòng)物藥占比更大，使用較為廣泛的有寒水石、金精石等礦物藥，這也是文獻(xiàn)報(bào)道的藏醫(yī)藥的用藥特色之一[11-12]。

2.2 藥物頻次分析

根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果可知，在672首方劑中，藥物頻次>120的藏藥有16味，詳見(jiàn)表 1。

根據(jù)表1，藥物頻率排前5的藥物為訶子（57.44%）、紅花（43.15%）、木香（42.26%）、豆蔻（35.86%）和余甘子（33.78%）。在藏藥經(jīng)典著作《晶珠本草》[13]中，將訶子譽(yù)為“藏藥之王”，因此在很多藏藥方劑處方中都含有訶子，這是其使用頻率最高的主要原因。

2.3 主治疾病

藏藥方劑的主治疾病十分廣泛，一個(gè)方劑往往可以治療多個(gè)系統(tǒng)的疾病。依據(jù)文獻(xiàn)[14]分類(lèi)系統(tǒng)，四川南派藏醫(yī)藥主治疾病的分類(lèi)統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。

由表 2可知，四川南派藏醫(yī)藥方劑的主治疾病主要涉及13個(gè)類(lèi)型，排在前3的疾病依次為胃病（28.13%）、肝膽疾病（12.80%）和神經(jīng)疾?。?1.90%）。

2.4 四川南派藏醫(yī)藥治療3種常見(jiàn)疾病的用藥規(guī)律分析

2.4.1 用藥頻次分析 據(jù)統(tǒng)計(jì)，四川南派藏醫(yī)藥治療胃病共有189個(gè)方劑，共用藥物293種;治療肝膽疾病的共有86個(gè)方劑，共用藥物196種;治療神經(jīng)疾病的共有80個(gè)方劑，共用藥物241種。采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，點(diǎn)擊“頻次統(tǒng)計(jì)”模塊，分別對(duì)治療胃病、肝膽病和神經(jīng)疾病處方中的藥物進(jìn)行使用頻次統(tǒng)計(jì)分析，最終得到使用頻次排前10的藥物，結(jié)果見(jiàn)表3。

2.4.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)方法的核心組合藥物分析 以改進(jìn)的互信息法分析結(jié)果為基礎(chǔ)，選擇相關(guān)系數(shù)為8、懲罰系數(shù)為2，按其約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)，演化出治療胃病的3味藥物的核心組合50個(gè)、4味藥物組合20個(gè)（在平臺(tái)的軟件中，如果點(diǎn)擊“result 3”，就會(huì)出現(xiàn)3味藥組合結(jié)果，點(diǎn)擊“result 4”，就會(huì)出現(xiàn)4味藥組合結(jié)果）;演化出治療肝膽疾病的3味藥物的核心組合43個(gè)、4味藥物組合6個(gè);演化出治療神經(jīng)疾病的3味藥物的核心組合42個(gè)、4味藥物組合15個(gè)。部分核心組合藥物見(jiàn)表5。

2.4.4 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)方法的新方分析 在“2.4.3”核心組合提取的基礎(chǔ)上，點(diǎn)擊“新方分析”-選擇合適的懲罰度和相關(guān)度-點(diǎn)擊“聚類(lèi)”分析-點(diǎn)擊“提取組合”，最終得到候選新處方。點(diǎn)擊軟件中“提取組合”，通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)算法，提取新方，最終得到治療胃病、肝膽疾病、神經(jīng)疾病的候選新方各5個(gè)，見(jiàn)表6。

藏醫(yī)藥是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的一種，南派藏醫(yī)藥是藏醫(yī)藥的重要組成部分，內(nèi)容豐富、特色鮮明，其用藥經(jīng)驗(yàn)和規(guī)律有待深入的挖掘與利用。筆者在藏醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，以傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)為研究載體，較全面地收集了四川南派藏醫(yī)藥的醫(yī)院制劑，并采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，挖掘四川南派藏醫(yī)藥的主治疾病、藥物頻次、組合規(guī)律、藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則和核心組合等，此研究結(jié)果將有利于南派藏醫(yī)藥學(xué)術(shù)特色、傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)的繼承和發(fā)展，也可為藏醫(yī)藥臨床及科學(xué)研究提供借鑒和參考。

本次研究結(jié)果表明，四川南派藏醫(yī)藥主治疾病為胃病（如消化不良、胃潰瘍、胃炎等）、肝膽疾病（如肝炎、膽囊炎、黃疸等）和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缡?、神志紊亂、神昏譫語(yǔ)等），這與整個(gè)藏醫(yī)藥擅長(zhǎng)治療的病種相似[15-16]。目前，在四川南派藏醫(yī)藥中有些復(fù)方制劑在臨床上治療這3種疾病有較好的療效，如夏薩德西丸。夏薩德西丸為四川著名藏醫(yī)藥專(zhuān)家旦科教授的經(jīng)驗(yàn)方，由訶子、石榴子、渣馴膏、寒水石等十余味藏藥組成，能清胃熱、止酸、止痛、消食，用于臨床時(shí)對(duì)消化不良、慢性胃炎、胃潰瘍療效較佳[17]。

胃病是南派藏醫(yī)藥主治病種之一。本研究發(fā)現(xiàn)，四川南派藏醫(yī)藥在治療胃病中主要使用訶子、豆蔻、紅花、蓽茇、木香、石榴子等藥物。其中，訶子具有澀腸止瀉、升胃火、助消化的作用[18];藥理研究表明，訶子具有抗菌、調(diào)節(jié)消化道內(nèi)分泌功能的作用[19]，還能下調(diào)潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠結(jié)腸黏膜組織中促炎因子，有較好地防治胃潰瘍和腹瀉的作用[20]。豆蔻有行氣、暖胃、消食的功效，常用于治療胃寒濕阻氣滯[18];藥理研究表明，豆蔻具有促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)的作用[21]。紅花具有溫補(bǔ)胃腎的功效，可用于治療消化不良[22];藥理研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素能夠抑制小鼠胃部腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[23]。蓽茇性溫，有消食、溫胃散寒的作用，可治療嘔吐腹瀉、腹脹腸鳴;藥理研究表明，蓽茇?fù)]發(fā)油能顯著緩解應(yīng)激所致的大鼠胃潰瘍，能改善膽汁反流性胃炎模型大鼠胃黏膜炎癥程度[24]。木香有行氣止痛、健脾消食的功效[18];研究發(fā)現(xiàn)木香具有對(duì)胃黏膜的直接保護(hù)及抗腹瀉、抗炎的作用[25]。石榴子具有溫胃消食的功效，可用于治療胃寒引起的胃腹脹滿(mǎn)、食欲不振等疾病[18];藥理研究表明，石榴子油中的石榴酸對(duì)結(jié)腸炎、胃腸道炎等多種炎癥有抵抗作用[26]。

四川南派藏醫(yī)藥也擅長(zhǎng)治療肝膽疾病，主要使用訶子、紅花、波棱瓜子、獐牙菜、渣馴等藥材。藥理研究表明，訶子提取物及含藥血清具有顯著的保肝作用[27]，訶子有效成分對(duì)四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化也具有保護(hù)作用[28]。此外，紅花對(duì)CCl4致大鼠急性肝損傷有明顯保護(hù)作用[29]。波棱瓜子具有清膽熱、瀉肝火、解毒的作用，常用于治療黃疸型肝炎、膽囊炎[18];藥理研究表明，波棱瓜子有明顯的抗肝損傷作用[30]。獐牙菜為治療肝膽疾病的常用藏藥，又名“蒂達(dá)”，《晶珠本草》[13]記載：“蒂達(dá)可清熱，治膽病、血病等赤巴病癥狀”;“蒂達(dá)”為多基原藏藥，臨床上使用的主流品種有印度獐牙菜（Swertia chirayita）、川西獐牙菜（Swertia mussotii）和花錨（Halenia corniculata）等;藥理研究表明，印度獐牙菜具有明顯的保肝、抗炎和抗乙型肝炎病毒活性[16];川西獐牙菜對(duì)免疫性肝損傷有明顯的保護(hù)作用，對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝損傷性黃疸也有顯著的降酶、退黃作用[31];此外，花錨的醇提物對(duì)D-氨基半乳糖胺致大鼠急性肝損傷有很好的保護(hù)作用[32]。

在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，四川南派藏醫(yī)藥主要使用肉豆蔻、訶子、木香、丁香、沉香、廣棗等藥物。藥理研究表明，肉豆蔻中的木脂素成分能保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，達(dá)到抗帕金森病的作用[33]，同時(shí)其還具有抗抑郁、抗痙攣等作用[34]。訶子提取物及其活性成分具有良好的神經(jīng)保護(hù)活性，其中鞣花酸在訶子的神經(jīng)保護(hù)活性中起到了關(guān)鍵的作用[35]。木香也可用于治療風(fēng)性神經(jīng)錯(cuò)亂（似癲癇）疾病;藥理研究表明，木香具有調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用[36]。丁香提取物能促進(jìn)寒證大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素、多巴胺的合成，抑制5-羥色胺的釋放[37]。沉香具有寧心、通脈等功效，可用于治療心臟病[18];藥理研究表明，沉香含有的二萜類(lèi)化合物Aquilarabietic acid B對(duì)大鼠腦突觸中的5-羥色胺再攝取有明顯的抑制作用。廣棗具有清心熱、安神養(yǎng)心的功效，可用于治療心熱病、心神不安等癥。藥理研究表明，廣棗水提液及其小分子組分對(duì)擬衰老神經(jīng)元有顯著直接和間接保護(hù)效果[38]。

綜上所述，本文挖掘整理出的使用頻率較高的藥物具有較重要的開(kāi)發(fā)利用前景，今后可作為治療胃病、肝膽病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病新藥開(kāi)發(fā)的候選藥物，尤其是一些只在藏醫(yī)藥臨床上使用的特色藥物，如石榴子、波棱瓜子、獐牙菜、渣馴等。然而，目前對(duì)這些藥物的研究還大多停留在藥效學(xué)評(píng)價(jià)方面。為了促進(jìn)其開(kāi)發(fā)利用，今后需要更加深入地開(kāi)展藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制研究。此外，對(duì)于一些中、藏醫(yī)交叉品種，筆者發(fā)現(xiàn)了不同于中醫(yī)的功能主治和臨床應(yīng)用，如紅花。紅花在中醫(yī)臨床上主要應(yīng)用于治療心腦血管疾病，如冠心病、腦梗死[19]，而在南派藏醫(yī)藥中主要用于治療肝膽病和胃病。因此，紅花在治療肝病、胃病中的藥用價(jià)值和作用值得進(jìn)一步研究和利用。

藏藥醫(yī)院制劑的處方大多來(lái)源于臨床經(jīng)驗(yàn)方或名老藏醫(yī)驗(yàn)方，在臨床上使用多年，其療效和安全性均能得到保障。目前，藏醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展緩慢，新藥開(kāi)發(fā)不足，西藏和青海藏藥企業(yè)規(guī)模小，總體產(chǎn)值較低[39-40]，因此需要加大對(duì)傳統(tǒng)藏藥醫(yī)院制劑的整理、挖掘和開(kāi)發(fā)利用。本文基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的數(shù)據(jù)挖掘方法，得到了四川南派藏醫(yī)藥醫(yī)院制劑治療常見(jiàn)疾病的高頻藥對(duì)和核心組合，并進(jìn)一步演化出候選新方。藥物組合及新方的多樣性蘊(yùn)含著四川南派藏醫(yī)藥治療常見(jiàn)疾病的規(guī)律和特色，這些結(jié)果可為治療胃病、肝膽疾病和神經(jīng)疾病的現(xiàn)代藏藥新藥開(kāi)發(fā)提供參考依據(jù)。當(dāng)然，這些高頻使用的藥物、核心組合和新方的療效及毒副作用仍然需要通過(guò)規(guī)范、科學(xué)的藥效學(xué)和臨床評(píng)價(jià)。

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（收稿日期：2019-03-14 修回日期：2019-05-07）

（編輯：劉 萍）