1例慢性乙型肝炎合并范可尼綜合征患者的中西醫(yī)治療經(jīng)驗分享*

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。目前我國一般人群乙型肝炎表面抗原(HBsAg)流行率為5%～6%，慢性HBV乙肝感染者約7 000萬例，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者2 000萬～3 000萬例。目前CHB治療的主要方法是抗病毒治療，包括核苷(酸)類似物(NAs)和干擾素-α兩大類。NAs是當(dāng)前CHB抗病毒治療的最主要藥物，也是使用最廣泛抗病毒藥物。目前國內(nèi)外相關(guān)指南推薦的CHB一線NAs主要為恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)與丙酚替諾福韋(TAF)

。雖然目前初治患者多使用一線抗病毒藥物，但仍有部分早期抗病毒患者使用拉米夫定(LAM)或者阿德福韋酯(ADV)，同時也帶來一些臨床問題，如Fontana

發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯(10 mg/d)治療慢性乙型肝炎5年后的腎毒性發(fā)生率為3%～8%，其中有少數(shù)患者可能出現(xiàn)范可尼綜合征；臨床上對于使用ADV抗病毒后出現(xiàn)范可尼綜合征患者，指南推薦改用ETV治療，并不主張應(yīng)用TDF，因為TDF也可以引起類似的并發(fā)癥

；但對于初治使用過拉米夫定抗病毒治療患者，再使用ETV治療的5年累計耐藥率高達至51%

。現(xiàn)報道1例拉米夫定耐藥患者改用ETV聯(lián)合ADV治療后出現(xiàn)范可尼綜合征，停用ADV后單用ETV出現(xiàn)病毒性突破，最后使用TAF聯(lián)合中藥治療，最終達到病毒學(xué)應(yīng)答，并逆轉(zhuǎn)患者的骨腎損傷的病例。

通過對比同一病例二維及三維獲得的顱腦正中矢狀切面發(fā)現(xiàn)，二維超聲獲得的胼胝體圖像為帶狀低回聲，而三維獲得圖像為帶狀稍高回聲；部分二維超聲獲得的小腦蚓部圖像對原裂、次裂的顯示情況略優(yōu)于三維圖像。一些國外報道[2]認(rèn)為三維超聲獲得的容積圖像是由顯示結(jié)構(gòu)及其周邊結(jié)構(gòu)的回聲混疊而成， 如顯示胼胝體時常混雜有其下方透明隔腔及上方扣帶回的回聲。本研究比較同一病例兩種方法獲得的胼胝體及小腦蚓部，其形態(tài)、大小基本吻合。

1 病歷資料

患者,吳某某，男，56歲，2011年7月因“發(fā)現(xiàn)乙型肝炎表面抗原陽性，右脅部不適1月”于廣東省中醫(yī)院肝病科門診就診。癥見：覺右脅部脹悶不適，伴乏力，疲倦，納眠可，二便調(diào)。患者1991年體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，2001年因肝功能異常在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為CHB，并開始服用LAM抗病毒治療，未系統(tǒng)復(fù)查?；颊呒韧须p腎結(jié)石病史，無糖尿病、高血壓病史。否認(rèn)乙型肝炎家族史及肝硬化肝癌家族史。輔助檢查(2011年7月14日)：肝功能：谷氨酰轉(zhuǎn)移酶69 U/L，總膽汁酸15.7 μmol/L；核苷類似物耐藥基因分析提示YMDD變異：單一突變型(檢出YIDD)；HBV DNA 6.32×10

IU/ml；甲胎蛋白正常；兩對半定量：HBsAg 866.7 COI，乙型肝炎e抗原(HBeAg)1 343 COI，乙型肝炎核心抗原(HBcAb) 0.007 COI。

治療方面，結(jié)合DNA測序法檢測核苷類似物耐藥基因分析：提示YMDD變異，為單一突變型(檢出YIDD)，提示HBV DNA聚合酶活性區(qū)發(fā)生變異，考慮LAM耐藥

，2011年7月加用ADV 10 mg/d抗病毒治療，中醫(yī)辨證為脅痛(肝郁脾虛證)，方以柴芍六君湯加減，經(jīng)治療后患者HBV DNA逐步下降，2012年12月復(fù)查HBV DNA 2.9×10

IU/ml；肝功能、腎功能正常；2013年6月復(fù)查HBV DNA 3.11×10

IU/ml；考慮病毒學(xué)應(yīng)答不佳，再行核苷類似物耐藥基因分析，結(jié)果提示LAM耐藥相關(guān)的rtM204V+rtL180M位點變異，遂改用ETV 0.5 mg/d聯(lián)合ADV 10 mg/d抗病毒治療，2014年4月復(fù)查HBV DNA <500 IU/ml，達到了病毒學(xué)應(yīng)答。

冗余分析及方差分解結(jié)果顯示，水分因子和能量因子兩者能解釋科爾沁沙地物種豐富度65.5%的變異(圖5：a + b + c)；水分和能量因子的單獨解釋率分別為2.1%和16.2%。

本例患者2001年開始接受LAM單藥治療，未系統(tǒng)檢查，2011出現(xiàn)病毒變異后加用ADV抗病毒治療，因應(yīng)答欠佳改用ETV+ADV抗病毒，2014年4月達到病毒學(xué)應(yīng)答，2015年12月出現(xiàn)范可尼綜合征，ADV引起范可尼綜合征多發(fā)生于用藥后3～8年，本例患者是在用藥4年左右出現(xiàn)癥狀，遂停用ADV，并給予補磷，補鈣，補充骨化三醇，但患者癥狀緩解并不明顯。雖然，低磷性骨軟化癥伴骨質(zhì)疏松對補充磷和維生素D的反應(yīng)良好，但是否應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物治療，臨床上尚存在爭議。Qian等

報道稱，應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物會加重患者的低磷血癥，停用后血磷指標(biāo)好轉(zhuǎn)，從而推測雙膦酸鹽類藥物可能會加重低磷血癥患者病情；而Koda等

報道，長期口服ADV治療乙型肝炎的患者出現(xiàn)低磷性骨軟化癥，臨床表現(xiàn)為骨痛，補充維生素D制劑及磷酸鹽產(chǎn)品可迅速緩解患者關(guān)節(jié)疼痛。本例患者在加用阿倫磷酸鈉抗骨質(zhì)疏松治療后，ALP及關(guān)節(jié)疼痛迅速得到好轉(zhuǎn)，此患者對雙膦酸鹽類藥物反應(yīng)良好，可能與其同時應(yīng)用骨化三醇治療相關(guān)。患者早期因經(jīng)濟原因不同意改用TDF治療，維持ETV單藥治療，很快出現(xiàn)HBV DNA病毒學(xué)突破，ETV雖然加量至1mg后仍不能達到病毒性應(yīng)答，2018年10月改用TDF治療后，很快就達到病毒學(xué)應(yīng)答，但同時也出現(xiàn)血磷下降伴輕微關(guān)節(jié)疼痛。據(jù)報道，使用TDF的患者的范可尼綜合征發(fā)生率為5.50/1 000人年

，提示患者服用ADV引起的范可尼綜合征，改用TDF治療也可能會誘發(fā)低磷性骨軟化癥，2020年1月患者改用TAF抗病毒治療后，血磷恢復(fù)正常，關(guān)節(jié)不適癥狀消失。

對于老年人心血管患者精神護理做的好與壞，是治療能否成功的關(guān)鍵，因此，在護理上要及早的消除不配合治療的思想因素，讓我們的治療及護理工作更為高效。

2 討論

ADV主要經(jīng)過腎臟排泄

，腎小管陰離子轉(zhuǎn)運蛋白-1對本藥有較強的親和力，可以主動攝取ADV，使其在腎臟近曲小管濃度升高，抑制了近曲小管細(xì)胞的線粒體DNA聚合酶γ，使腎小管線粒體DNA數(shù)量明顯減少甚至耗竭，導(dǎo)致腎小管功能障礙，影響腎臟對磷的重吸收，導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥(HPOM)，出現(xiàn)骨骼礦化功能障礙和骨質(zhì)疏松，進一步可進展出現(xiàn)FS，甚至引發(fā)腎功能衰竭，主要癥狀是腰骶椎、長骨和骨盆等骨骼出現(xiàn)不同程度的進行性骨痛及活動受限。HPOM早期無典型臨床表現(xiàn)和特異性診斷指標(biāo)，易發(fā)生誤診誤治，加重疾病進展

。根據(jù)文獻報道，對于長期服用阿德福韋酯引起的范可尼綜合征的患者，在調(diào)整用藥及補充鈣、磷酸鹽制劑后的3個月內(nèi)，大多數(shù)患者骨痛、乏力等癥狀明顯改善，而生化指標(biāo)的恢復(fù)則主要集中在調(diào)整用藥后的3～4個月

。但也有因服藥時間過長，造成惡液質(zhì)及多臟器損害，雖然經(jīng)停用ADV和綜合救治措施，但最終因全身多臟器功能衰竭死亡的病例報道

。因此臨床對長期服用ADV治療的CHB患者，應(yīng)警惕HPOM和腎功能損害，及時診斷和調(diào)整治療方案，逆轉(zhuǎn)腎功能損害，改善疾病預(yù)后，避免對患者造成不可逆損傷

。

范可尼綜合征(FS)是由近端腎小管功能受損導(dǎo)致的多種中小分子物質(zhì)重吸收障礙綜合征，該綜合征由Fanconi于1931年首先報道。臨床主要表現(xiàn)為近端腎小管酸中毒、腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿(低磷血癥)、碳酸鹽尿和尿酸尿(低尿酸血癥)、低鉀血癥和低鈣血癥等

。Fanconi綜合征分為遺傳性和獲得性兩種，遺傳性與多種先天性代謝缺陷相關(guān)，如高半乳糖血癥

、高酪氨酸血癥

、果糖不耐受

、胱氨酸病

、Wilsion′s病

和Lowe病

等等；而獲得性范可尼綜合征多見于多發(fā)性骨髓瘤、干燥綜合征、暴露于某些毒素或藥物后。

現(xiàn)患者仍門診隨診，現(xiàn)患者無骨痛，無活動受限等臨床表現(xiàn)，2021年6月復(fù)查HBV DNA<100 IU/ml、ALP 107U/L、Cr 99 umol/L、P 1.07 mmol/L，均在正常范圍，但2021年10月行高靈敏度提示HBV DNA 28 IU/ml(雅培試劑)，提示存在低病毒血癥情況。2022年3月復(fù)查高敏HBV DNA<10 IU/ml(雅培試劑)，提示達到病毒學(xué)應(yīng)答。目前仍在繼續(xù)治療中?；颊呖共《局委熃?jīng)過如圖1所示。治療過程中ALP、P、Cr、eGER的變化趨勢分別如圖2、3所示。

中醫(yī)藥對范可尼綜合征的治療論述較少，米秀華等

認(rèn)為該病應(yīng)屬“虛勞”范疇之腎陰虛證，或?qū)儆谥嗅t(yī)骨痿證。腎主骨生髓，腎虛骨無所主故出現(xiàn)骨痛，甚則出現(xiàn)骨折，腎主生長，發(fā)育，腎精虧損，而出現(xiàn)低磷等代謝障礙。梁萍茂等

也認(rèn)為范可尼綜合征治療需從腎論治，自擬固腎壯骨湯治療4例后天因素導(dǎo)致的范可尼綜合征，療效較好，并認(rèn)為此病易引起低鉀，應(yīng)避免大劑量使用容易導(dǎo)致低鉀的中藥，如甘草。

2015年12月患者開始出現(xiàn)雙膝及雙踝關(guān)節(jié)酸痛不適，伴跛行，休息后不能緩解，堿性磷酸酶(ALP)升高和血清磷(P)下降，請骨科會診后會診意見為腰椎管狹窄。給予扶他林，益腎蠲痹丸治療后癥狀不能緩解，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛不適，活動稍受限，休息后不能緩解。2016年6月行骨密度檢測提示骨質(zhì)疏松，股骨結(jié)構(gòu)分析提示左股骨頸，粗隆間屈曲應(yīng)力強度下降；2016年7月復(fù)查肝功能：ALP 331 U/L；腎功能正常；P 0.86 mmol/L；HBV DNA 2.56×10

IU/ml。結(jié)合用藥史，考慮范可尼綜合征，遂停用ADV，并給予碳酸鈣D3片(0.6 g/d)補鈣，骨化三醇軟膠囊(0.25 ug/d)補充骨化三醇，因當(dāng)時中性磷溶液獲得困難，改予多維元素片 (1片/d)補磷治療，中藥以補益肝腎為法，方以六味地黃湯加減，經(jīng)治療后患者癥狀較前改善，但仍不能完全緩解，請骨科會診后，建議加用阿倫磷酸鈉 70 mg/周，經(jīng)抗骨質(zhì)疏松治療后，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)疼痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，活動無受限。抗病毒方面因當(dāng)時TDF獲得困難，繼續(xù)維持ETV 0.5 mg/d單藥治療，2017年11月改用ETV 1 mg/d。2018年9月再次復(fù)查HBV DNA 5.8×10

IU/ml，仍未達到病毒學(xué)應(yīng)答，2018年10月開始改用TDF 300 mg/d抗病毒治療，患者病毒迅速得到控制，2018年11月復(fù)查HBV DNA <100 IU/ml。但同時患者又再次出現(xiàn)P下降并伴有輕微關(guān)節(jié)不適，2019年12月復(fù)查肝功能：ALP 101 U/L；腎功能：肌酐(Cr) 106 umol/L，腎小球濾過率(eGFR) 68.21；P 0.84 mmol/L；HBV DNA <100 IU/ml。考慮患者P下降與TDF有關(guān)，文獻報道TDF的使用也會導(dǎo)致出現(xiàn)范可尼綜合征，遂于2020年1月開始改用TAF 25 mg/d抗病毒。治療后患者得到持續(xù)病毒學(xué)抑制，P也恢復(fù)正常。期間患者因長期腎結(jié)石病史，于2020年3月患者因“右輸尿管結(jié)石并腎盞擴張積液”出現(xiàn)Cr升高，在我院行 “腎結(jié)石去除術(shù)+輸尿管支架植入術(shù)”，術(shù)后Cr逐步下降。

從患者整個病程分析，患者血肌酐水平一直維持在100 umol/L左右，2020年3月因右輸尿管中下段結(jié)石并腎盞擴張積液在我院行腎結(jié)石去除術(shù)+輸尿管支架植入術(shù)，當(dāng)時查血肌酐152 umol/L，術(shù)后肌酐逐漸恢復(fù)到正常水平，發(fā)生范可尼綜合征時患者的肌酐并沒有明顯上升，而主要表現(xiàn)是ALP的升高和血清P的下降，并伴有關(guān)節(jié)疼痛不適，活動受限。因此在NAs抗病毒治療過程中，不僅要定期復(fù)查腎功能(治療第1年每3個月監(jiān)測1次eGFR，以后每6個月監(jiān)測1次)，同時也要監(jiān)測ALP、P和β2微球蛋白變化，必要時進行骨密度及ECT等檢查，警惕藥物相關(guān)低磷骨軟化癥范可尼綜合征的發(fā)生。

本例患者抗病毒的歷程就是乙型肝炎抗病毒藥物的發(fā)展史，患者最終換用TAF治療后達到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答及肝功能復(fù)常，骨腎損害也得到逆轉(zhuǎn)。中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎方面，廣東省名中醫(yī)池曉玲提出肝郁脾虛證多貫穿慢性乙型肝炎的始終

，中醫(yī)辨證論治多以疏肝健脾為法，然而久病及腎，加上藥物對骨腎的影響，因此對于慢性乙型肝炎合并范可尼綜合征的中醫(yī)治療，我們也立足于從肝腎論治，以滋陰養(yǎng)腎、填精壯骨、兼顧疏肝健脾為治法，取得較好臨床療效。

(3)將位于人行橫道上游10 m的公交?？空疽浦寥诵袡M道下游處，減少行人過街的視線阻礙，同時也能減緩此處的人流擁堵現(xiàn)象。

綜上，對臨床上TDF/ADV相關(guān)范可尼綜合征CHB患者，多建議換用ETV進行抗病毒治療；但對于經(jīng)治史復(fù)雜患者，特別LAM耐藥患者，應(yīng)優(yōu)選TAF而非ETV。此外治療過程中應(yīng)注意患者病毒學(xué)指標(biāo)、肝腎功能、鈣磷代謝及骨代謝相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測，而患者在2021年10月行高敏HBV DNA檢測提示存在低病毒血癥，也提醒我們對于LAM耐藥患者，調(diào)整抗病毒方案后需選用高敏HBV DNA檢測來確定患者是否達到完全性病毒學(xué)應(yīng)答，這對患者的治療及預(yù)后具有重要意義。

[1]中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].中華肝臟病雜志,2019,27(12):938-961.

[2]Fontana RJ.Side effects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B[J].Hepatology,2009,49(5):185-195.

[3]Viganò M,Brocchieri A,Spinetti A,

.Tenofovir-induced Fanconi syndrome in chronic hepatitis B monoinfected patients that reverted after tenofovir withdrawal[J].J Clin Virol,2014,61(4):600-603.

[4]Tenney DJ,Rose RE,Baldick CJ,

.Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-na?ve patients is rare through 5 years of therapy[J].Hepatology,2009,49(5):1503-1514.

[5]王俊娜,黃文祥.77例阿德福韋酯致范可尼綜合征回顧性分析[J].中國新藥雜志,2016,25(19):2277-2280.

[6]Foreman JW.Fanconi syndrome[J].Pediatr Clin North Am,2019,66(1):159-167.

[7]Kentrup H,Altmiiller J,Pfaffle R,

.Neonatal diabetesmellitus with hypergalactosemia[J].Eur J Endocrinol,1999,141(4):379-381.

[8]Thimm E,Richter - Werkle R,Kamp G,

.Neurocognitive outcome in patients with hypertyrosinemia type I after long-term treatment with NTBC[J].J Inherit Metab Dis,2012,35(2):263-268.

[9]Buz6s GM.Fructose and fructose intolerance[J].Orv Hetil,2016,157(43):1708-1716.

[10]Veys KR,Elmoneni MA,Arcolino FO,

.Nephropathic cystinosis:an update[J].Curr Opin Pediatr,2017,29(2):168-178.

[11]Van Berkel Y,Ludwig M,van Wijk JAE,

.Proteinuria indent disease:a review of the literature[J].Pediatr Nephrol,2017,32(10):1851-1859.

[12]Kathawala M,Hirschfield GM.Insights into the management of Wilson's disease[J].Therap Adv Gastroenterol,2017,10(11):889-905.

[13]邊賽男,劉曉清,侍效春,等.核苷酸類抗乙肝病毒藥物致范可尼綜合征[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94(47):3790-3792.

[14]季琴,席巍,沈毅.阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥5例臨床分析[J].肝臟,2021,26(8):924-927.

[15]馮劍春，王華雨，謝群，等.阿德福韋酯致范可尼綜合征并發(fā)低血磷性骨軟化癥的腎毒性研究[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2021,30(4):432-435.

[16]黃艷芳,羅潔麗,李璐,等.臨床藥師參與阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥治療的實踐[J].藥物流行病學(xué)雜志,2016,25(5):317-321.

[17]米秀華,葉景華.葉景華治療范可尼綜合征1例[J].中醫(yī)雜志,2011,52(3):265-266.

[18]梁蘋茂,張國霞.中醫(yī)辨治范科尼綜合征體會[J].中醫(yī)雜志,2002,43(2):99-100.

[19]Qian YY,Dai ZJ,Ruan LY,

.Low-dose adefovir dipivoxil-induced hypophosphatemia osteomalacia in five chronic hepatitis B virus-infected patients.Is low-dose adefovir dipivoxil-induced nephrotoxicity completely reversible?[J].Drug Des Devel Ther,2019,13(9):1127-1133.

[20]Koda R,Tsuchida M,lino N,

.Hypophosphatemic osteomalacia associated with adefovir-induced fanconi Syndrome initially diagnosed as diabetic kidney disease and vitamin D deficiency[J].Intern Med,2019.58(6):821-825.

[21]Medland NA,Chow EP,Walker RG,

.Incidence of renal fanconi syndrome in patients taking antiretroviral therapy including tenofovir disoproxil fumarate[J].Int J STD AIDS,2018,29(3):227-236.

[22]蕭煥明,黎勝,謝玉寶,等.疏肝健脾法治療慢性肝病的理論與應(yīng)用探討[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2021,31(7):651-653.