原發(fā)性肝癌的中醫(yī)藥和免疫治療研究進(jìn)展

根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌發(fā)病率和死亡率分別為第六與第四。其中肝細(xì)胞肝癌占原發(fā)性肝癌的75%～85%

。反觀國內(nèi)，據(jù)中國國家癌癥登記中心統(tǒng)計，僅2014年，我國就有新發(fā)肝癌病36.5萬，死亡病例更是高達(dá)31.8萬

。2011～2018年間，在廣西桂林地區(qū)

，肝癌的發(fā)病率和死亡率，分別位居第四和第二位，與2016年珠海市的肝癌發(fā)病率、死亡率排名一致

。目前肝癌的治療方法包括手術(shù)切除、肝移植、化學(xué)療法、經(jīng)皮無水乙醇注射、經(jīng)皮肝動脈化療栓塞、射頻消融、全身放療以及藥物靶向治療等，但效果不盡如人意。腫瘤的免疫治療作為一種全身性的治療方法，通過激發(fā)和增強機體免疫功能從而達(dá)到抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，這是西醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)治療在機體層面的一個思考和突破，更是中醫(yī)整體觀念的優(yōu)勢領(lǐng)域，本文就HCC的中西醫(yī)免疫療法做一綜述。

1 原發(fā)性肝癌的免疫治療

1.1 肝臟獨特的免疫微環(huán)境 肝臟被稱為免疫特赦器官，是由于其經(jīng)常暴露于腸源性抗原，形成了免疫耐受的微環(huán)境

。肝癌多伴有慢性乙型肝炎的長期持續(xù)性損傷，患者體內(nèi)多種炎性細(xì)胞在長時間中相互作用，形成了復(fù)雜的微環(huán)境，所以肝癌又是一種典型的炎癥相關(guān)性腫瘤

。由于肝癌免疫微環(huán)境較為繁雜，包括大量巨噬細(xì)胞，多種固有免疫以及適應(yīng)性免疫細(xì)胞，建立了免疫耐受微環(huán)境，所以肝癌表現(xiàn)較其他腫瘤更強的免疫抑制作用。另外，病毒感染同樣可以促進(jìn)肝癌發(fā)展和免疫逃逸，在病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌的過程中，肝炎病毒通過驅(qū)動肝臟慢性炎癥、分泌多種抑制性因子發(fā)揮免疫抑制作用

。

協(xié)商民主已經(jīng)贏得相當(dāng)?shù)睦碚摴沧R，諸如“政治自由主義”的羅爾斯、哈貝馬斯、卡斯·森斯坦、菲利普·佩蒂等學(xué)者。協(xié)商民主理論被厄爾斯特做了區(qū)分：其一是被稱作哈貝馬斯主義或者說羅爾斯主義，該觀點認(rèn)為政治的目標(biāo)不是政治妥協(xié)，而應(yīng)該是“理性同意”，民主的表達(dá)要以對“共識目標(biāo)”的公開爭論而予以實現(xiàn)。在互聯(lián)網(wǎng)下兩種民主的理論上的界限似乎變得模糊，互聯(lián)網(wǎng)為公民參與民主提供了工具，也讓民主中“公共理性”和共識目標(biāo)的形成具有了更好的可能性和期待。

1.2 主動免疫治療 肝癌的主動免疫治療是借助多種信號途徑激活受抑制的免疫系統(tǒng)，增強免疫系統(tǒng)的免疫應(yīng)答，提高對腫瘤的殺傷能力。對比其他免疫治療，主動免疫治療的特點是不依賴外源性抗腫瘤的物質(zhì)。主要包括抗原依賴性免疫治療，即通過激活機體免疫反應(yīng)促進(jìn)腫瘤的清除，致敏樹突狀細(xì)胞(DCs)疫苗、DNA疫苗和多肽疫苗是關(guān)于HCC的主要腫瘤疫苗，疫苗選擇自體或異體的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行接種產(chǎn)生非特異性或抗原特異性免疫反應(yīng)來達(dá)到抗腫瘤作用

。研究表明，肝癌患者在接受樹突狀細(xì)胞疫苗后，體內(nèi)的IFN-γ水平顯著升高，AFP水平明顯下降，證明了DC疫苗有效

。免疫檢查點抑制劑，通過阻斷腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制狀態(tài)，使免疫識別以及免疫攻擊恢復(fù)正常，達(dá)到增強抗腫瘤免疫反應(yīng)的目的。當(dāng)前的免疫檢查點抑制劑靶點主要包括以下3種：程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)及其受體、PD-1、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)

。有臨床證據(jù)表明，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療是既安全又可耐受的，并且在晚期HCC患者中能達(dá)到10%～20%的客觀緩解率

；干擾素及其他細(xì)胞因子治療，細(xì)胞因子(CKs)有抗感染和抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)各種細(xì)胞的生長和分化以及參與細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等作用，干擾素作為細(xì)胞因子重要的一部分，在臨床普遍應(yīng)用，干擾素α(IFN-α)是第一個應(yīng)用于腫瘤免疫治療的藥物

，臨床證實能夠抑制病毒誘導(dǎo)的腫瘤生長，在免疫調(diào)節(jié)方面也可以發(fā)揮一定的作用

。白細(xì)胞介素-2(IL-2)，在促進(jìn)T細(xì)胞增殖的方面作用顯著。有實驗表明，對于未實施手術(shù)的肝癌患者，經(jīng)IL-2治療后，患者的生存率有明顯提高

。一項Meta分析顯示，經(jīng)過干擾素輔助治療，肝癌患者治療性腫瘤疫苗術(shù)后總生存率明顯增加，同時復(fù)發(fā)率顯著降低

。

此外，晚明心學(xué)盛行，儒家文人多涉入釋、道思想，將佛老思想中的空無虛寂的觀點引入儒學(xué)，淡化物質(zhì)客觀的探索，強調(diào)修身養(yǎng)性，以內(nèi)心的體驗和頓悟來把握客體對象，同時又強調(diào)人作為主體的決定性和自由性，宣傳精神理性的作用。陽明心學(xué)中“心外無物”的觀念和“頓悟”“漸悟”的修為方法與佛教存在著密切的聯(lián)系，最終導(dǎo)致了虛無主義和清談思想的泛濫，晚明文人群體空談心性，不求治國經(jīng)邦之術(shù)，不尋經(jīng)世致用之學(xué)，深受佛老浸潤的思維和煉金求仙的風(fēng)潮無疑助長了“點金”謠言的產(chǎn)生和傳播。

2.3 辨證論治 何任教授將肝癌分為三型論治：氣陰兩虛型則予以補氣養(yǎng)陰法治療，治以黨參、黃芪、茯苓、女貞子、枸杞子、豬苓為基礎(chǔ)，酌情適量予以些許可涼血解毒、對抗實邪的藥物；氣滯血瘀型當(dāng)梳理一身之氣機，達(dá)氣以暢血，常以延胡、白芍、川楝子、沉香、烏藥、制香附等藥物配伍治療;而濕熱內(nèi)蘊型著手點為清利濕熱兼顧不傷正，臨床以太子參、黃芩、黃連、川厚樸、干姜、半夏、大黃為主，隨證給予調(diào)整

。鄧中甲教授將肝癌大致分為三期:初期肝臟失于疏泄，中期木郁土虛，肝脾同病，晚期則精虧血亦少，肝脾腎三臟同時受累，分別施以柴胡疏肝散、柴芍六君子湯合五苓散、柴芍六君子湯合生脈飲治療，同時合用適當(dāng)?shù)目拱┲兴?/p>

。李春輝教授闡述脾胃是氣血化生的來源，益氣健脾才能增強臟腑的氣血功能，從而提高機體的免疫力和抗癌能力。常以四君子湯為基礎(chǔ)，配伍柴胡、郁金疏利肝膽，露蜂房攻毒消腫，壁虎散結(jié)解毒，薏苡仁利濕，虎杖解毒散瘀止痛，重樓清熱解毒，莪術(shù)行氣消積，丹參活血散瘀，甘草調(diào)和諸藥

。

2.5 中藥湯劑 章紅燕等

研究H22肝癌小鼠，施以小柴胡湯，結(jié)果表明小柴胡中、高劑量組均有明顯的抑瘤作用，而且甲胎蛋白、癌胚抗原均明顯低于低劑量組及5-FU組。張緒慧等

觀察研究了荷瘤小鼠在給予鱉甲煎丸后對其免疫功能產(chǎn)生的影響。結(jié)果表明鱉甲煎丸不僅有抑制肝癌腫瘤生長的作用，還對小鼠的脾臟、胸腺有一定的保護作用。蔣梅

則通過試驗證明了中醫(yī)健脾法對中晚期肝癌患者介入治療后的各項免疫功能指標(biāo)值均有所提升，對機體狀態(tài)的調(diào)節(jié)作用顯著。蔣銳沅等

進(jìn)行了一項臨床試驗，給予中晚期肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌肝動脈化療栓塞術(shù)術(shù)后的患者敷和備化方，觀察其臨床療效及對免疫功能和炎癥因子水平的影響。結(jié)果顯示，觀察組患者治療8周及24周后外周血免疫功能指標(biāo)及血清炎癥因子水平均顯著改善。

2 原發(fā)性肝癌的中醫(yī)藥治療

2.1 病因病機 在中醫(yī)病癥中，肝癌可歸屬于“痞積”“肝積”“黃疸”“臌脹”等范疇，肝臟作為五臟之一，有其獨特的生理特性。肝既主疏泄，又主藏血，可以調(diào)暢、疏達(dá)氣機，同時又有貯藏血液，調(diào)節(jié)血量，防止出血的功能。同時，肝為剛臟，體陰而用陽，其性主動主升?！杜R證指南醫(yī)案》提出：“故肝為風(fēng)木之臟，因有相火內(nèi)寄，體陰用陽，其性剛，主動主升，全賴腎水以涵之，血液以濡之”，較全面的總結(jié)了肝臟的生理特性

。在此生理特性的基礎(chǔ)上，各位醫(yī)家對肝癌也有了不同的看法。《血證論》中提出：“木郁為火，則血不和; 血分不和，尤多寒熱并見”，表明肝血不和可作為肝臟發(fā)病的一個基礎(chǔ)條件

。李秀惠教授

認(rèn)為肝癌病機以本虛標(biāo)實、虛實夾雜為主。董秀麗等

則認(rèn)為肝癌的根本在于脾虛。葉麗紅等

闡釋“癌毒”應(yīng)當(dāng)是肝癌的罪魁禍?zhǔn)?。另外，在《丹溪心法·痰》的基礎(chǔ)上，洪榮健等

認(rèn)識到痰在癌癥的病程中具有重要的促進(jìn)作用，提出了治癌首當(dāng)重視痰的診療思路。劉茂甫則認(rèn)為，腎虛是肝癌之源

。以上醫(yī)家都對肝癌做出了自己的闡釋，概括而言，正氣虛損以及癌毒內(nèi)生是肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。

腫瘤發(fā)生的風(fēng)險會隨機體免疫功能的下降而增高，同樣，在腫瘤的進(jìn)程中，腫瘤患者的機體免疫功能也會受到一定程度的抑制。因此，在原發(fā)性肝癌的治療過程中，免疫功能的不可替代性不言而喻。中醫(yī)憑借其整體觀念和辨證論治的特點，加之三因制宜的治療理念，為提高機體免疫能力、增強機體的抗癌毒能力提供了至關(guān)重要的思路和方法。

2.6 中成藥 洪桂花等

通過加入復(fù)方斑蝥膠囊治療，探討了原發(fā)性肝癌患者臨床療效及免疫功能。與對照組患者比較，治療組患者治療后腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA199均有不同程度降低，血清中的VEGF、HIF-1α含量同樣呈現(xiàn)下降的趨勢，說明復(fù)方斑蝥膠囊在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時，可以增強患者機體免疫力。周微等

選取經(jīng)股動脈行肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療的患者，加以由黃芪和女貞子為主要成分的貞芪扶正膠囊治療，對照單純TACE治療原發(fā)性肝癌，研究組患者的血清干擾素-γ水平明顯增高，血清CK19水平顯著降低，表明貞芪扶正膠囊能有效增強免疫力，提高藥物的化療作用。

1.3 被動免疫治療 被動免疫治療是取出腫瘤患者體內(nèi)具有免疫活性的細(xì)胞，體外擴增培養(yǎng)后回輸患者體內(nèi)，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接殺傷作用，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤目的的一種被動免疫治療方法

。主要包括細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)，由人外周血單個核細(xì)胞在體外經(jīng)過多種細(xì)胞因子共同培養(yǎng)后獲得，通過不同的3種途徑對腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。一是通過黏附分子與腫瘤細(xì)胞上的抗原結(jié)合導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解，二是通過分泌多種細(xì)胞因子，間接殺傷腫瘤細(xì)胞，三是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，CIK細(xì)胞有抑制抗腫瘤活性的效應(yīng)細(xì)胞凋亡的作用

。實驗表明，通過回輸CIK細(xì)胞可有效改善HCC患者的免疫抑制狀態(tài)，并且提高患者的生存率

。研究顯示體外激活培養(yǎng)的自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)能夠?qū)Ω伟┘?xì)胞起到明顯的殺傷作用

，外源性給予機體抗腫瘤活性較強的NK細(xì)胞，可以幫助重塑肝臟的免疫系統(tǒng)，增強機體的抗腫瘤能力；腫瘤浸潤性T淋巴細(xì)胞(TIL)，TIL細(xì)胞是一類異質(zhì)性淋巴細(xì)胞群，多存在于腫瘤間質(zhì)中，具有較強的殺傷腫瘤的作用。實驗證明，瘤內(nèi)注射TIL能夠使荷瘤小鼠緩解率達(dá)到40%

。樹突狀細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(DC-CIK)，DC-CIK是具有腫瘤殺傷性的細(xì)胞群體，是將樹突狀細(xì)胞與CIK細(xì)胞進(jìn)行共同培養(yǎng)而成的，二者聯(lián)合既可促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟，又能促進(jìn)CIK細(xì)胞的增殖，從而發(fā)揮特異性和非特異性的雙重抗腫瘤效應(yīng)。通過DC-CIK治療肝癌小鼠的研究表明其能有效增加小鼠體內(nèi)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的數(shù)目，從而抑制腫瘤生長

。嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞(CAR-T)是一種精準(zhǔn)高效的腫瘤免疫治療方法，具有特異性靶向殺傷腫瘤的作用，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞的CD3激活，進(jìn)一步刺激T淋巴細(xì)胞釋放炎性因子等實現(xiàn)對腫瘤的特異性殺傷作用

。

2.4 單味藥 中藥在臨床上治療肝癌應(yīng)用廣泛，在改善患者的免疫功能、增強抗腫瘤能力方面有較明顯的作用。如人參有增強淋巴細(xì)胞的增殖能力，并且有抗腫瘤、抑制瘤體生長的作用，而且在免疫調(diào)節(jié)方面作用也十分顯著

，實驗表明，茯苓同樣有良好的抗腫瘤、增強免疫的功能

，而白花蛇舌草則不僅可以使免疫抑制蛋白的表達(dá)降低，還可抑制腫瘤血管的生成，這一作用是通過可調(diào)控PI3K/Akt信號通路的相關(guān)蛋白完成的

。柴胡皂苷-D為柴胡的主要活性成分，具有抗腫瘤、保肝、對抗腎疾病、抗炎、類雌激素、調(diào)節(jié)免疫功能等多種藥理作用

。常彥祥等

研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷D既可促進(jìn)免疫器官的生長，又可調(diào)節(jié)大鼠外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，提高細(xì)胞免疫功能，表明柴胡皂苷D可通過提高機體免疫功能，發(fā)揮抗肝癌作用。

1.4 基因治療 基因治療的本質(zhì)是應(yīng)用核酸為媒介，在基因?qū)用嫔险{(diào)整細(xì)胞的功能。而肝癌的基因免疫療法主要通過抑制癌基因的活性、通過基因誘導(dǎo)產(chǎn)生強抗腫瘤活性因子、干擾腫瘤血管形成等方式刺激腫瘤免疫的發(fā)生。邢恩濤

提到結(jié)合HSV-tk分子療法，前藥基因GCV形成，并且能夠與癌癥細(xì)胞的DNA結(jié)合，在此基礎(chǔ)上,對肝癌細(xì)胞合成起到抑制作用，同時又能殺傷肝癌細(xì)胞。

2.2 治則治法 何任教授臨床治療腫瘤的原則為在扶正的基礎(chǔ)上選擇合適的時機祛邪，然后根據(jù)病證的變化不斷進(jìn)行治療的調(diào)整，強調(diào)不能不分主次，妄加施藥

。近代中醫(yī)學(xué)家秦伯未則提倡和血為行血的基礎(chǔ)，在行血的基礎(chǔ)上要兼顧逐瘀

。錢英教授則敘述了治療肝癌要“肝體肝用同調(diào)”的基本思想，在治療上既要補肝陰養(yǎng)肝血，又要兼顧肝陽和肝氣的調(diào)理

?？偨Y(jié)以上醫(yī)家的治療思想，大抵為扶正固本，遵循“正氣存內(nèi)，邪不可干”的內(nèi)經(jīng)思想。

3 原發(fā)性肝癌的中西醫(yī)聯(lián)合治療

戴朝明等

觀察大黃蟄蟲丸聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)的治療對原發(fā)性肝癌患者(瘀血阻絡(luò)型)腫瘤指標(biāo)及免疫功能產(chǎn)生的影響，對照組患者單純采用TACE術(shù)，治療4周后比較療效，觀察組患者血清CD4

細(xì)胞、CD4

/CD8

、CD3

細(xì)胞等免疫功能指標(biāo)均高于對照組，并且觀察組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、腎功能損傷等不良反應(yīng)總發(fā)生率48.72%，低于對照組的82.50%，表明大黃蟄蟲丸在提高免疫力、降低肝癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險、降低化療不良反應(yīng)發(fā)生等方面效果顯著。韓伍龍等

采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合介入化療治療原發(fā)性肝癌，對比單純進(jìn)行介入化療，前者對肝功能和介入化療導(dǎo)致的骨髓抑制均有明顯改善。

FIFO是假定先入庫的存貨先發(fā)出(銷售或耗用)，并根據(jù)這種假定的成本流轉(zhuǎn)次序確定發(fā)出存貨成本的一種方法。這種方法可以隨時結(jié)轉(zhuǎn)存貨發(fā)出成本，但較繁瑣。如果存貨收發(fā)業(yè)務(wù)較多、且存貨單價不穩(wěn)定時，工作量較大，費時費力。假定先購進(jìn)的先發(fā)出，使存貨接近于購貨成本，期末資產(chǎn)總價值具有真實性。但在通貨膨脹情況下，銷售成本偏低，使得利潤虛增，會產(chǎn)生更高的稅收。

綜上所述，DPN患者使用胰激肽原酶聯(lián)合木丹顆粒與甲鉆胺治療，療效較好，臨床應(yīng)用方便，不良反應(yīng)較輕，值得臨床醫(yī)療實踐中推廣應(yīng)用。

4 總結(jié)

肝癌的免疫治療在臨床中已經(jīng)取得了良好的療效，西醫(yī)的精準(zhǔn)治療在肝癌化療方面取得了顯著的進(jìn)展，而中醫(yī)藥更是憑借其獨特的診療理念、豐富的臨床實踐以及多靶點的臨床優(yōu)勢，在抑制腫瘤生長，提高機體免疫力，減少患者痛苦方面發(fā)揮了巨大的優(yōu)勢。將中醫(yī)的多靶點多角度多層次治療同西醫(yī)西藥的治療聯(lián)合起來，會使肝癌的免疫治療更加精準(zhǔn)，而如何將二者巧妙的結(jié)合應(yīng)用于臨床是需要我們繼續(xù)堅持探索的方向。

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