微血管周細(xì)胞與糖尿病視網(wǎng)膜病變中西醫(yī)研究進(jìn)展

趙永旺 劉崢嶸 秦裕輝

〔摘要〕 大量的實驗研究已經(jīng)證實，微血管周細(xì)胞在糖尿病視網(wǎng)膜病變早期防治中扮演重要角色。為了觀察和研究糖尿病視網(wǎng)膜病變早期微血管周細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能變化，本文對近些年微血管周細(xì)胞的起源、形態(tài)分布、生理功能、細(xì)胞培養(yǎng)與鑒定、周細(xì)胞凋亡與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系以及中醫(yī)藥防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為糖尿病視網(wǎng)膜病變的周細(xì)胞研究及早期防治提供一種新思路。

〔關(guān)鍵詞〕 微血管;周細(xì)胞;糖尿病視網(wǎng)膜病變;中藥;早期防治

〔中圖分類號〕R276.7;R774? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.02.030

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴癥”范疇，糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，屬于中醫(yī)學(xué)“消渴內(nèi)障”范疇，曾慶華也稱之為“消渴目病”[1]。在DR微血管系統(tǒng)中，周細(xì)胞（pericytes， PCs）與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密接觸，由共同的基底膜包繞，通過物理接觸與旁分泌信號進(jìn)行細(xì)胞通訊，調(diào)節(jié)血管生成、病理性血管新生、血管滲漏等病理生理過程。DR早期最主要的表現(xiàn)是PCs減少或消失，病理性毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，基底膜增厚，血-視網(wǎng)膜屏障功能破壞，視網(wǎng)膜缺血、缺氧，導(dǎo)致病理性新生血管形成[2-3]，出現(xiàn)后期增殖性DR，這也是低視力和盲的重要原因。微血管PCs在DR的發(fā)生、發(fā)展過程中起著非常重要作用，是DR早期防治研究中的一個重要觀察指標(biāo)。然而，目前對微血管PCs在DR中凋亡的確切機制、PCs凋亡與DR關(guān)系以及中醫(yī)藥防治DR微血管PCs等一系列問題仍不十分清楚。本文從微血管PCs的來源、形態(tài)與分布、生理功能、細(xì)胞培養(yǎng)與鑒定等方面進(jìn)行文獻(xiàn)研究，探討周細(xì)胞凋亡與DR的關(guān)系以及中藥防治DR微血管PCs等，為DR微血管PCs的研究及DR的防治提供一種新思路。

1 PCs的來源

為了觀察PCs在DR早期防治中的作用，對PCs來源的研究就非常重要。關(guān)于PCs來源的研究有不同的觀點，大部分學(xué)者認(rèn)為PCs是來源于間充質(zhì)，也有學(xué)者認(rèn)為PCs來源于內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化[4];還有部分學(xué)者認(rèn)為PCs可能來源于中胚層[5];一些學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)不同部位的PCs來源也不相同[6-8]?；谏鲜鲅芯?，有學(xué)者推測PCs與間充質(zhì)干細(xì)胞可能具有共同的起源[9-10]。PCs的多來源理論打破了傳統(tǒng)認(rèn)為特殊類細(xì)胞分化過程是沿著一個細(xì)胞系直線發(fā)展，并且需要在特定條件下，由內(nèi)皮祖細(xì)胞的連續(xù)發(fā)展來完成的觀點，這也闡釋了為什么一個基因序列可以表達(dá)出數(shù)個PCs標(biāo)志物的現(xiàn)象，盡管這些標(biāo)志物也不一定是PCs所獨有。關(guān)于PCs真正起源的研究還在繼續(xù)，目前也存在許多爭議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PCs是一種原始的間充質(zhì)細(xì)胞，具有多種分化潛能，起源于間充質(zhì)，在胚胎時期或出生后均可產(chǎn)生，全身不同部位及組織血管中來源各異[6，11]。對PCs起源的探討，為我們研究PCs與DR關(guān)系提供一種思路。

2 微血管PCs的形態(tài)與分布

PCs顧名思義是血管周圍細(xì)胞，是根據(jù)其圍繞血管周圍的特殊解剖位置而被命名的。典型成熟組織內(nèi)PCs是沿微血管長軸方向延伸到多個微血管內(nèi)皮細(xì)胞外側(cè)壁表面，細(xì)胞核突出呈橢圓形，胞漿圍繞細(xì)胞核周圍，發(fā)出長長手指狀突觸，并逐漸分枝變細(xì)，其末端環(huán)繞微血管，支撐微血管管腔[12]。周細(xì)胞與微血管內(nèi)皮細(xì)胞解剖位置比鄰，更重要的是還存在多種連接方式，如緊密連接、縫隙連接、針—槽復(fù)合體和黏著斑等[13]。PCs的特殊形態(tài)為我們鑒別PCs提供了幫助。

PCs的分布非常廣泛，不僅出現(xiàn)在微血管周圍，大血管的外膜中及外膜滋養(yǎng)血管周圍同樣也存在周細(xì)胞樣細(xì)胞（adventitial pericyte-like progenitor，APs）[14-15]。PCs在不同組織器官中的分布密度有較大差異，這些差異與PCs的生理功能密切相關(guān)。多數(shù)研究表明，PCs與內(nèi)皮細(xì)胞的分布比例在普通組織中為1∶1～1∶10，在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的覆蓋率為10%～70%[16]。以PCs與血管內(nèi)皮細(xì)胞的分布比例來衡量周細(xì)胞分布密度，周細(xì)胞在骨骼肌中僅為1∶100，肺循環(huán)中為1∶10，視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中則高達(dá)1∶1。普遍認(rèn)為，PCs被覆蓋率越高，微血管的屏障功能就越好[17]。所以，PCs在視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的血-視網(wǎng)膜和血-腦屏障作用非常重要。PCs在視網(wǎng)膜組織中分布比例高（1：1），決定了它在血-視網(wǎng)膜屏障等方面起著非常重要的作用。PCs的形態(tài)與分布特點為其的培養(yǎng)、鑒定與檢測奠定了解剖基礎(chǔ)。

3 微血管PCs的生理功能

PCs的生理功能主要表現(xiàn)在：維持微血管結(jié)構(gòu)的完整性，調(diào)節(jié)血腦、血視網(wǎng)膜屏障功能，調(diào)節(jié)生理性血管新生與成熟，修復(fù)組織損傷和器官再生，病理性血管新生、血管滲漏、腫瘤形成等方面。PCs對維持微血管結(jié)構(gòu)的完整性具有重要作用[12]。PCs可以調(diào)節(jié)血-視網(wǎng)膜屏障的滲透率，調(diào)節(jié)腦、視網(wǎng)膜血流以及應(yīng)激反應(yīng)[18]。PCs還具有多能干細(xì)胞功效，對組織損傷修復(fù)和器官再生也具有重要作用，因此，對PCs的多分化特效及組織修復(fù)與再生功能方面研究越來越受到廣泛關(guān)注[19-20]。微血管PCs在血-視網(wǎng)膜屏障方面發(fā)揮著非常重要的保護(hù)作用，并通過產(chǎn)生糖蛋白和黏多糖參與基底膜的代謝[21]。PCs分泌血管生成素-1（angiotensin receptor-1， Ang-1），并且通過Tier2受體作用于內(nèi)皮細(xì)胞，穩(wěn)定視網(wǎng)膜微血管，降低視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的通透性，相反，如果血管生成素-2（Ang-2）通過結(jié)合VEGF時，將導(dǎo)致血管退化[22]。PCs通過上調(diào)內(nèi)皮素-1和下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）的產(chǎn)生來實現(xiàn)對內(nèi)皮細(xì)胞病理性新生的抑制作用[23]。所以，微血管PCs在DR早期預(yù)防和治療中扮演著重要角色。PCs結(jié)構(gòu)異常及功能失調(diào)與DR、冠心病、高血壓等很多微血管性疾病緊密相關(guān)，甚至與腫瘤的血管新生也息息相關(guān)[24]。隨著對PCs生理功能研究的深入，PCs在許多疾病中所起的作用及其治療策略越來越引起廣大研究者的高度關(guān)注[25-26]。

4 PCs的鑒定和培養(yǎng)

PCs的分離和鑒定是被廣泛關(guān)注的課題。由于PCs在不同組織器官內(nèi)形態(tài)各異，表現(xiàn)在分子水平時，即有多種抗原表達(dá)，而且這些抗原表達(dá)并不是PCs所特有，在不同組織器官以及不同發(fā)育階段的表達(dá)是有變化的[13，27-31]。譬如，正常情況下，a平滑肌肌動蛋白在皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PCs不表達(dá)，但在病變視網(wǎng)膜內(nèi)的PCs內(nèi)表達(dá)水平卻明顯上調(diào)[18，32-34]。不僅如此，PCs標(biāo)記物在不同組織器官、不同發(fā)育階段的表達(dá)也不同，在不同種屬表達(dá)也各異[18，35-36]。這些抗原表達(dá)為周細(xì)胞的鑒定提供了證據(jù)。PCs還能表達(dá)多能干細(xì)胞的一些抗原，但對內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志物——血管性血友病因子（VWF）及CD31和星型膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物——膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）并不表達(dá)[37]。這一特性為PCs與內(nèi)皮細(xì)胞的鑒別提供一種參考。

由于上述標(biāo)記分子會隨著PCs的組織分布、發(fā)育變化、病理反應(yīng)、種屬差異等因素而發(fā)生表達(dá)變化，目前尚無單一標(biāo)記分子可以特異標(biāo)記所有組織的PCs，因此識別組織中的PCs仍是一個挑戰(zhàn)。目前大多采取形態(tài)與分子標(biāo)記相結(jié)合的方法來鑒定PCs，即通過形態(tài)學(xué)觀察與血管內(nèi)皮細(xì)胞的定位關(guān)系確定PCs，同時采用2個以上的PCs標(biāo)記分子的多重標(biāo)記法，配合高分辨激光共聚焦顯微鏡觀察相佐證[13]。通過PCs功能測定，可以將PCs與表型相似的平滑肌細(xì)胞分辨出來[38]。PCs對血管內(nèi)皮細(xì)胞形成管腔和維持其穩(wěn)定性具有重要的作用[39]。通過對PCs與血管內(nèi)皮細(xì)胞共同培養(yǎng)并進(jìn)行血管生成作用的實驗室是常見的鑒定PCs與血管內(nèi)皮細(xì)胞方法。

PCs的體外培養(yǎng)有一定困難，在體外培養(yǎng)中獲取高純度的PCs是實驗成功的關(guān)鍵[40]。楊建華等[41]成功地建立起分離和培養(yǎng)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管PCs的有效方法，并通過選擇性培養(yǎng)方法已經(jīng)獲得高純度的PCs，并為PCs的培養(yǎng)提供了一種借鑒方法。

5 微血管PCs凋亡與DR

微血管PCs凋亡與DR存在許多相關(guān)因子通路及細(xì)胞因子參與，歸納起來主要有以下5個方面：（1）STAT1信號通路介導(dǎo)的Bim蛋白表達(dá)與DR周細(xì)胞凋亡： Bim蛋白屬于Bcl-2家族促凋亡蛋白之一，可以通過維持線粒體穩(wěn)態(tài)來調(diào)控細(xì)胞凋亡，對PCs的凋亡具有重要的作用。一些學(xué)者研究證實，Bim促凋亡蛋白的表達(dá)受STAT1轉(zhuǎn)錄調(diào)控，同時發(fā)現(xiàn)高糖環(huán)境下，大鼠視網(wǎng)膜PCs中促凋亡蛋白Bim表達(dá)增多，同時闡明了視網(wǎng)膜PCs中Bim表達(dá)增多是依賴于持續(xù)活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transducers and activators of transcriptions，STAT1）[42-43]。STAT1可以通過多種途徑上調(diào)Bim蛋白表達(dá)，從而調(diào)控視網(wǎng)膜PCs凋亡;如果我們能檢測到STAT1磷酸化水平明顯升高，同時檢測到PCs中Bim表達(dá)增多，就可以推測視網(wǎng)膜PCs可能處于凋亡狀態(tài)。上述研究為我們從STAT1信號通路探討PCs的凋亡提供了一種依據(jù)。（2）氧化應(yīng)激與PCs凋亡：氧化應(yīng)激過程中產(chǎn)生的體內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）作為一種信號分子在體內(nèi)通過多種途徑激活c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號通路來誘導(dǎo)細(xì)胞損傷、自噬和凋亡，而ROS-JNK信號通路對細(xì)胞的生存狀態(tài)的調(diào)控高度依賴于細(xì)胞內(nèi)ROS水平，體內(nèi)適宜濃度的ROS可以短暫激活JNK通路，只引起細(xì)胞自噬，不足以引起細(xì)胞凋亡，而體內(nèi)過量ROS，可引起JNK通路持續(xù)活化，經(jīng)線粒體途徑引起細(xì)胞凋亡[44-45]。通過檢測體內(nèi)ROS水平，可以推測視網(wǎng)膜PCs可能處于凋亡狀態(tài)。由此可見，氧化應(yīng)激反應(yīng)在DR的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用。（3）多元醇通路與PCs凋亡：葡萄糖多元醇通路中主要有醛糖還原酶（aldose reductase，AR）和山梨醇脫氫酶（sorbitol

dehydrogenase，SDH）參與，AR是此過程的限速酶。高糖刺激下，AR活性增加，過量的葡萄糖被還原為山梨醇，山梨醇在SDH作用下被氧化為果糖，山梨醇和果糖代謝緩慢，容易造成視網(wǎng)膜微血管高滲透壓性損傷，引起微血管PCs凋亡。Miwa k等[46]研究也證實了AR催化的多元醇通路在高糖誘導(dǎo)的PCs凋亡中起著重要作用。通過多元醇通路研究PCs凋亡已經(jīng)成為多數(shù)學(xué)者關(guān)注的熱點。（4）硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP）表達(dá)與PCs凋亡：硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）通過抑制硫氧還蛋白（thioredoxin，TRX）系統(tǒng)來發(fā)揮介導(dǎo)氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、對抗細(xì)胞增殖等作用而被稱為促氧化應(yīng)激/促凋亡蛋白[47]。研究者發(fā)現(xiàn)，實驗性糖尿病（diabetes mellitus，DM）大鼠視網(wǎng)膜PCs中TXNIP表達(dá)增加，并闡明視網(wǎng)膜PCs中TXNIP表達(dá)增加與ROS產(chǎn)生、蛋白質(zhì)硫基亞硝基化及促凋亡蛋白caspase-3表達(dá)量呈正相關(guān)，提示TXNIP表達(dá)與DR微血管PCs凋亡關(guān)系密切[48]。我們通過檢測視網(wǎng)膜PCs中TXNIP抗原含量，可以推測視網(wǎng)膜PCs的凋亡情況。（5）促凋亡轉(zhuǎn)錄因子FoxO1與PCs凋亡：FoxO1轉(zhuǎn)錄因子屬于叉行頭轉(zhuǎn)錄因子的O亞型，可以通過轉(zhuǎn)錄與傳導(dǎo)各種生長因子和細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化應(yīng)激、增殖、凋亡與炎癥反應(yīng)等多種病理生理過程。研究者體外實驗已經(jīng)證實，通過腫瘤壞死因子-а或羥甲基賴氨酸刺激，視網(wǎng)膜PCs中的促凋亡轉(zhuǎn)錄因子FoxO1DNA結(jié)合活性明顯增強，PCs活性則明顯降低，如果使用siRNA干擾技術(shù)，抑制Fox01表達(dá)，可以顯著抑制PCs凋亡[49]。盡管是體外實驗，但可以提示Fox01在DR周細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。微血管PCs凋亡與DR存在上述多種相關(guān)因子通路及細(xì)胞因子參與，我們可以通過這些通路來研究DR的發(fā)病機制以及DR的防治，為研究中藥防治DR提供了多種思路。

6 中藥防治DR微血管周細(xì)胞

近年來，中藥單方、有效成分以及復(fù)方等在防治DR上臨床療效顯著，對DR微血管PCs保護(hù)方面的研究也取得了一定進(jìn)展，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：（1）減輕高血糖對視網(wǎng)膜PCs的損害：高血糖是引起DR的基礎(chǔ)因素，早期主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜PCs的影響。研究者發(fā)現(xiàn)[50-51]：中藥黃芪和黃芪總黃酮對高糖狀態(tài)下牛視網(wǎng)膜微血管PCs增生和凋亡均有影響，結(jié)果表明：①黃芪注射液對牛視網(wǎng)膜PCs生長具有促進(jìn)作用，且中等濃度（10 mg/mL）促進(jìn)作用最為顯著;②黃芪總黃酮對高糖情況下牛視網(wǎng)膜周細(xì)胞凋亡有明顯的抑制作用，并呈劑量依賴性。上述實驗證實，黃芪注射液和黃芪總黃酮可以促進(jìn)高糖培養(yǎng)下牛視網(wǎng)膜PCs的增生，抑制PCs的凋亡。還有研究顯示：槲皮素可以減輕高糖培養(yǎng)下牛視網(wǎng)膜PCs的凋亡，中藥復(fù)方絡(luò)通對DM大鼠視網(wǎng)膜微血管病變早、中期PCs凋亡有較好的抑制作用[52-53]。以上研究表明：部分中藥對高血糖引起的牛、大鼠視網(wǎng)膜微血管PCs具有保護(hù)作用，減輕了高血糖對視網(wǎng)膜PCs的損害，但作用確切機制、作用靶點尚需進(jìn)一步從細(xì)胞、分子層面進(jìn)行深入研究。（2）抑制視網(wǎng)膜微血管炎性反應(yīng)：DR視網(wǎng)膜細(xì)胞的炎癥反應(yīng)與核因子KB（nuclear factor-kB， NF-kB）的激活密切相關(guān)，而視網(wǎng)膜組織的炎性反應(yīng)又是DR病理改變之一，DM患者視網(wǎng)膜微血管PCs中存在大量NF-kB表達(dá)，如果抑制視網(wǎng)膜微血管炎性反應(yīng)，則視網(wǎng)膜微血管PCs中NF-kB表達(dá)減少。羅旭昇等[54]觀察了交泰丸可以抑制實驗性糖尿病大鼠視網(wǎng)膜微血管PCs中NF-kB的表達(dá)，從而抑制視網(wǎng)膜微血管炎性反應(yīng)，使視網(wǎng)膜PCs免于凋亡。（3）抑制氧化反應(yīng)激損傷：由于DM引起體內(nèi)代謝紊亂，引起體內(nèi)ROS增加，持續(xù)ROS增加，產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷。已有的研究表明，氧化應(yīng)激與PCs凋亡存在密切關(guān)系[44-45]。江紅等[55]觀察了黃芪總黃酮對高糖培養(yǎng)下的牛視網(wǎng)膜微血管PCs氧化應(yīng)激損傷有明顯的抑制作用，對牛視網(wǎng)膜PCs具有保護(hù)作用，且呈劑量依賴性。（4）抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物的損傷：晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products， AGES）的沉積與早期視網(wǎng)膜微血管損害直接相關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)：銀杏葉注射液可以減輕AGES對牛視網(wǎng)膜微血管PCs的毒性作用，對牛視網(wǎng)膜PCs具有保護(hù)作用;復(fù)方KIOM-79（厚樸、葛根、甘草、大戟）對AGES誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜微血管PCs凋亡具有明顯的抑制作用[56-57]?？傊?，中醫(yī)藥在防治DR方面具有很好的臨床效果，但是真正的作用機制、信號通路、作用靶點等方面尚需要進(jìn)一步研究。

7 小結(jié)與展望

微血管PCs的凋亡是DR早期主要病理改變之一，目前對于DR早期防治也主要集中在微血管PCs的研究。關(guān)于微血管PCs的來源普遍認(rèn)為PCs是一種原始的間充質(zhì)細(xì)胞，具有多種分化潛能，具有維持血-視網(wǎng)膜屏障、調(diào)節(jié)血管新生與成熟，并具有修復(fù)組織損傷和再生器官的作用。對PCs鑒定，目前大多采取形態(tài)與分子標(biāo)記相結(jié)合的方法;現(xiàn)有的動物實驗已經(jīng)成功地分離和培養(yǎng)視網(wǎng)膜微血管PCs;微血管PCs凋亡與DR的關(guān)系主要集中在5個方面的相關(guān)因子通路及細(xì)胞因子參與;中藥單方、復(fù)方及有效成分防治DR臨床療效顯著，關(guān)于PCs凋亡的研究取得了一定進(jìn)展，也是目前最具潛力研究方向。

對于DR的PCs研究雖然已經(jīng)取得了較大的成功，但還是局限于體外實驗或動物實驗，直接支持的證據(jù)尚不充分。中醫(yī)藥在DR的防治方面盡管有很好的臨床效果，實驗證實對微血管PCs也具有保護(hù)作用，但是真正的作用機制、信號通路、作用靶點等方面也需要進(jìn)一步研究。當(dāng)然，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，這些問題必將最終得到闡釋，PCs可能成為DR早期防治的最佳靶點。

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