我院常見肺癌化療方案致藥物性肝損傷的影響因素分析及保肝藥物使用的合理性評價

鄧開 劉廣宣

中圖分類號 R734 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）20-2862-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.20.24

摘 要 目的：評價臨床常見肺癌化療方案所致藥物性肝損傷（DILI）的影響因素及保肝藥物使用的合理性。方法：選擇我院2018年2月1日-2019年1月31日接受常見化療方案的肺癌患者資料，回顧性分析不同化療方案所致DILI的發(fā)生情況、相關(guān)影響因素并評價保肝藥物使用的合理性。結(jié)果：共納入325例患者，其中有126例患者（38.77%）出現(xiàn)DILI，包括1級109例（33.54%）、2級17例（5.23%）。常見化療方案包括依托泊苷+順鉑、吉西他濱+順鉑、多西他賽+鉑類、培美曲塞二鈉+鉑類。DILI臨床分型為肝細胞損傷型44例（14.52%）、膽汁淤積型38例（12.54%）、混合型37例（12.21%）。有174例患者（53.54%）在化療時使用保肝藥物，其中有49例（28.16%）出現(xiàn)1級DILI，6例（3.45%）出現(xiàn)2級DILI，總發(fā)生率為31.61%;未使用保肝藥物的患者中有60例（39.74%）出現(xiàn)1級DILI，11例（7.28%）出現(xiàn)2級DILI，總發(fā)生率為47.02%，顯著高于使用保肝藥物患者（P<0.05）。使用保肝藥物的患者中有23例（13.22%）為不合理用藥，包括3種及3種以上保肝藥物聯(lián)用5例（2.87%），相同作用機制的保肝藥物重復用藥3例（1.72%），3種及3種以上保肝藥物聯(lián)用與相同作用機制保肝藥物重復用藥同時存在11例（6.32%），違反禁忌證用藥4例（2.30%）。影響因素相關(guān)性分析結(jié)果顯示，化療藥物劑量、療程和化療前功能狀態(tài)評分均與DILI的發(fā)生呈正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：化療藥物劑量、療程和化療前功能狀態(tài)評分是DILI發(fā)生的主要影響因素。我院保肝藥的使用存在重復用藥、聯(lián)合用藥品種數(shù)不合理、違反禁忌證用藥等不合理情況?；煏r使用保肝藥物能夠降低DILI的發(fā)生風險，但臨床醫(yī)師需加強對保肝藥物使用方法、適應(yīng)證的認識，以提高用藥的有效性和安全性。

關(guān)鍵詞 肺癌;藥物性肝損傷;化療方案;影響因素;保肝藥物;合理性評價

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the influential factors for drug-induced liver injury （DILI） caused by routine lung cancer chemotherapy plan and the rationality of hepatoprotective drugs. METHODS： The information of lung cancer patients receiving routine chemotherapy in our hospital from Feb. 1st， 2018 to Jan. 31st， 2019 were selected. The occurrence of DILI induced by different routine chemotherapy plans， the correlation of each influential factor with DILI and the rationality of hepatoprotective drugs were analyzed retrospectively. RESULTS： A total of 325 patients were involved in this study， among which 126 patients （38.77%） suffered from DILI， involving 109 first-level cases （33.54%） and 17 second-level cases （5.23%）. Routine chemotherapy plan included etoposide+cisplatin， gemcitabine+cisplatin， docetaxel+platinum， pemetrexed disodium+platinum. The clinical classification of DILI included hepatocyte injury type 44 cases （14.52%）， cholestasis type 38 cases （12.54%） and mixed type 37 cases （12.21%）. Totally 174 patients （53.54%） received hepatoprotective drugs during chemo-therapy， among whom 49 patients （28.16%） suffered from first-level DILI and 6 patients （3.45%） second-level DILI， with total incidence of 31.61%. Among patients without hepatoprotective drugs， 60 patients （39.74%） suffered from first-level DILI， and 11 patients （7.28%） suffered from second-level DILI， with total incidence of 47.02%. The incidence of DILI in patients without hepatoprotective drugs was significantly higher than those with hepatoprotective drugs （P<0.05）. Among patients with hepatoprotective drugs， 23 patients （13.22%） used hepatoprotective drugs unreasonably， including 5 patients （2.87%） received 3 kinds or more hepatoprotective drugs; 3 patients （1.72%） received drugs with same mechanism repeatedly; 11 patients （6.32%） received 3 kinds or more drugs and drug with same mechanism repeatedly; 4 patients （2.30%） used drugs contrary to contraindication. Influential factor correlation analysis showed that there was a positive correlation between DILI and the dosage of chemotherapeutic drugs， treatment course and KPS before chemotherapy （P<0.05）. CONCLUSIONS： KPS before chemotherapy， dosage of chemotherapeutic agents and treatment course are the main factors of DILI. There is still unreasonable use of drugs such as repeated use， unreasonable drug combination， violation of drug contraindications. The use of hepatoprotective drugs during chemotherapy can reduce the risk of DILI occurrence. Clinicians should be more aware of the methods and indications of hepatoprotective drugs in order to improve the effectiveness and safety of drug use.

KEYWORDS? ?Lung cancer; Drug-induced liver injury; Chemotherapy plan; Influential factor; Hepatoprotective drugs; Rationality evaluation

藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。DILI是最常見和最嚴重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一，嚴重者可發(fā)生急性肝衰竭甚至死亡[2]。

肺癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一[3]，而化療是治療肺癌的重要方法之一[4]。目前臨床常用的化療藥物有鉑類、培美曲塞二鈉、多西他賽等[5]?，F(xiàn)有研究表明，各種化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時還會對人體正常細胞造成不同程度的損傷，極易導致患者出現(xiàn)各種ADR[6]，其中尤以DILI最為常見[7]。

目前對腫瘤化療藥物所致DILI的治療方法為及時停用導致DILI的可疑藥物，并給予保肝藥物治療[8]。常用的保肝藥物有注射用復合輔酶、復方二氯醋酸二異丙胺、異甘草酸鎂、復方甘草酸苷、雙環(huán)醇等，其中異甘草酸鎂是新一代甘草酸制劑。最新的研究發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂具有抗炎、保護肝細胞膜以及改善肝功能的作用[9]。雙環(huán)醇的主要成分是五味子乙素、五味子丙素，研究表明，雙環(huán)醇可抑制肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶活性，具有修復肝組織、增強肝細胞解毒功能的作用[10]。異甘草酸鎂和雙環(huán)醇常用于治療輕中度肝細胞損傷型DILI和混合型DILI中炎癥較重的患者[11-12]。臨床上對于保肝藥的使用一般參照《藥物性肝損傷診治指南》[1]，該指南不推薦3種及以上保肝藥物的聯(lián)合使用，但臨床上有時會出現(xiàn)這種不合理用藥情況?；诖耍瑸榱诉M一步了解和規(guī)范臨床用藥，保障患者用藥的有效性和安全性，本研究回顧性分析了我院肺癌患者化療藥物致DILI的相關(guān)因素及保肝藥物的應(yīng)用情況，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資源來源

調(diào)取我院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）中2018年2月1日-2019年1月31日接受化療的肺癌患者資料。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①首次化療前肝功能均正常;②已進行化療2～7個周期;③化療藥物劑量均在藥品說明書推薦的劑量范圍內(nèi)，無超劑量用藥情況。

1.2.2 排除標準 ①原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移性肝癌患者;②膽道疾病患者;③各類肝臟原發(fā)疾?。ǜ窝住⒅靖?、肝硬化等）患者;④首次化療前已存在肝損傷患者。

1.3 提取資料

（1）患者基本信息，包括性別、年齡、肺癌類型等;（2）不同化療方案及其所致DILI發(fā)生情況及嚴重程度;（3）DILI臨床分型;（4）化療時使用保肝藥物后DILI的發(fā)生情況及嚴重程度;（5）保肝藥物使用及不合理用藥情況。

1.4 DILI臨床分型標準及嚴重程度分級標準

DILI臨床分型標準——（1）肝細胞損傷型：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>2倍正常值上限、堿性磷酸酶（ALP）正?；蛲跈z測ALT/ALP>5;（2）膽汁淤積型：ALP>2倍正常值上限、ALT正?；蛲跈z測ALT/ALP<2;（3）混合型：ALT和ALP同時升高、ALT>2 倍正常值上限且ALT/ALP為 2～5倍正常值上限[13]。

根據(jù)DILI嚴重程度分級標準（NIC-CTCAE）4.0版[14]分為4級——1級：膽紅素>正常值上限～1.5倍正常值上限，或ALT或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）或谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）或ALP>正常值上限～2.5倍正常值上限;2級：膽紅素>1.5～3倍正常值上限，或ALT或AST或GGT或ALP>2.5～5倍正常值上限;3級：膽紅素>3～10倍正常值上限，或ALT或AST或GGT或ALP>5～20倍正常值上限;4級：膽紅素>10倍正常值上限，或ALT或AST或GGT或ALP>20倍正常值上限。

1.5 影響因素相關(guān)性和保肝藥物使用合理性分析

采用SPSS 22.0軟件分析各因素與DILI的相關(guān)性，相關(guān)因素包括患者年齡、性別、體表面積、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙習慣、飲酒習慣、肺癌類型、腫瘤分期、化療藥物劑量、療程、骨髓抑制發(fā)生情況、中重度消化道反應(yīng)、化療前功能狀態(tài)（KPS）評分。采用《藥物性肝損傷診治指南》[1]、《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識》[15]和藥品說明書評價保肝藥物使用的合理性。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析影響因素的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

共納入325例患者，其中男性223例（68.62%），女性102例（31.38%）;年齡32～84歲，平均年齡（60.97±8.02）歲。肺癌類型包括小細胞肺癌[129例（39.69%）]和非小細胞肺癌[鱗癌76例（23.39%）、肺腺癌120例（36.92%）]。

2.2 不同化療方案所致DILI發(fā)生情況及嚴重程度

化療方案包括依托泊苷+順鉑（EP方案）、吉西他濱+順鉑（GP方案）、多西他賽+鉑類（包括順鉑、奈達鉑、洛鉑）（DC方案）、培美曲塞二鈉+鉑類（包括卡鉑、順鉑、奈達鉑、洛鉑）（PC方案）、其他方案（伊立替康+順鉑、長春瑞濱+順鉑、紫杉醇+卡鉑）。化療后，共有126例（38.77%）患者發(fā)生DILI，其中1級109例（33.54%），2級17例（5.23%）。不同化療方案所致DILI總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表1。

2.3 常見化療方案所致DILI的臨床分型

由于其他方案不屬于常見的化療方案，故本研究僅對上述前4種化療方案所致DILI的臨床分型進行統(tǒng)計。DILI臨床分型為肝細胞損傷型44例（14.52%）、膽汁淤積型38例（12.54%）、混合型37例（12.21%）。不同化療方案所致DILI臨床分型發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表2。

2.4 使用與未使用保肝藥物患者DILI發(fā)生情況比較

325例患者中，使用保肝藥物174例（53.54%），未使用151例（46.46%）;在使用保肝藥物的174例患者中，有55例（31.61%）發(fā)生DILI，其中發(fā)生1級DILI? 49例（28.16%），2級DILI? 6例（3.45%）;在未使用保肝藥物的151例患者中，有71例（47.02%）發(fā)生DILI，其中發(fā)生1級DILI 60例（39.74%），2級DILI 11例（7.28%）。未使用保肝藥物患者的DILI發(fā)生率顯著高于使用保肝藥物患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），詳見表3。

2.5 保肝藥物使用情況及不合理用藥情況

174例使用保肝藥物的患者中，單一用藥127例（73.0%），二聯(lián)用藥31例（17.8%），3種及3種以上保肝藥物聯(lián)用16例（9.2%）;保肝藥物使用時間和種類均符合相關(guān)指南及藥品說明書要求，詳見表4、表5（因同一患者存在同時使用多種保肝藥物的情況，故表5中總例數(shù)大于174例）。

174例使用保肝藥物患者中，有23例（13.22%）為不合理用藥;其中3種及3種以上保肝藥物聯(lián)用5例，相同作用機制的保肝藥物重復用藥3例，3種及3種以上保肝藥物聯(lián)用與相同作用機制的保肝藥物重復用藥同時存在11例，違反禁忌證用藥4例（2例為高血壓患者使用異甘草酸鎂注射液，1例為高鈉血癥患者使用異甘草酸鎂注射液，1例為低鉀血癥患者使用復方甘草酸苷注射液），詳見表6。

2.6 影響因素相關(guān)性分析結(jié)果

化療藥物劑量、療程及化療前KPS評分均與DILI的發(fā)生呈正相關(guān)（P<0.05），即化療藥物劑量越大、療程越長、化療前KPS評分越低，患者發(fā)生DILI的可能性越大，詳見表7（表中，中重度消化道反應(yīng)指化療過程中出現(xiàn)嘔吐>2次/d或腹瀉>4次/d）。

3 討論

肺癌的常見化療方案有EP、GP、DC和PC方案，有研究指出，這些常見化療方案易導致不同程度的DILI [5-7]。本研究結(jié)果顯示，不同化療方案所致DILI總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，提示不同化療方案所致DILI的發(fā)生風險相當。此外，DILI以1級發(fā)生率最高，提示不同化療方案所致DILI多為輕度，因此患者化療時可側(cè)重于考慮方案的化療效果。由于本研究納入的患者中僅有少數(shù)患者使用伊立替康+順鉑、長春瑞濱+順鉑、紫杉醇+卡鉑化療方案，因此對這些方案的安全性需進一步分析。不同化療方案所致DILI臨床分型發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，提示不同化療方案對DILI臨床分型的影響相當。未使用保肝藥物患者的DILI發(fā)生率顯著高于使用保肝藥物患者，提示化療時使用保肝藥物能夠降低DILI的發(fā)生風險。

174例使用保肝藥物的患者中，有23例為不合理用藥，包括相同作用機制的保肝藥物重復用藥、聯(lián)合用藥品種數(shù)不合理、違反禁忌證用藥等。因此，臨床醫(yī)師在使用保肝藥物時應(yīng)了解其使用說明和注意事項，嚴格按照相關(guān)標準或指南用藥，這不僅有利于節(jié)約醫(yī)療資源，減少ADR發(fā)生風險，還可使化療方案順利進行，提高腫瘤治療的有效性[11]。

影響因素相關(guān)性分析結(jié)果顯示，化療藥物劑量、療程和化療前KPS評分均與DILI的發(fā)生呈正相關(guān)。這提示，化療藥物劑量越大、療程越長、化療前KPS評分越低，患者發(fā)生DILI的可能性越大，該結(jié)果與相關(guān)研究報道[16]一致。有研究認為，隨著療程的延長，化療藥物的累積使用劑量越大，長期化療后藥物肝臟毒性的疊加致使肝臟更易發(fā)生損傷[17]。因此，臨床醫(yī)師在化療中應(yīng)密切關(guān)注患者肝功能的變化，加強用藥教育，對于可能發(fā)生的DILI及早進行預判，同時進行針對性治療，以促進肝功能的恢復[18]。在使用保肝藥物時應(yīng)嚴格按照藥品說明書合理使用以降低DILI發(fā)生率，進而提高患者生存質(zhì)量[16]。此外，化療前KPS評分較低者，發(fā)生DILI的可能性越大，且越嚴重，這可能與患者自身身體狀況、多器官功能及對化療藥物的耐受性均較差有關(guān)[19]。因此，臨床醫(yī)師需密切監(jiān)測KPS評分較低患者化療后的肝功能變化，選擇合理的保肝藥物，以降低DILI的發(fā)生風險。

綜上，化療藥物劑量、療程和化療前KPS評分是DILI發(fā)生的主要影響因素。我院保肝藥物的使用存在重復用藥、聯(lián)合用藥品種數(shù)不合理、違反禁忌證用藥等不合理情況?；煏r使用保肝藥物能夠降低DILI的發(fā)生風險，但臨床醫(yī)師需加強對保肝藥物使用方法、適應(yīng)證的認識，以提高用藥的有效性和安全性。

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（收稿日期：2019-05-08 修回日期：2019-08-19）

（編輯：陳 宏）