燈盞生脈膠囊聯(lián)合單硝酸異山梨酯對不穩(wěn)定型心絞痛患者血清MMP-9、TIMP-1、血脂水平及心功能的影響

唐林 黎宗寶 白瑞娜

中圖分類號 R969 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）20-2851-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.20.22

摘 要 目的：研究燈盞生脈膠囊聯(lián)合單硝酸異山梨酯對不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1（TIMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、血脂水平及心功能的影響。方法：選擇2016年4月-2019年4月在我院接受治療的198例氣虛血瘀型UAP患者為研究對象，根據(jù)治療方案的不同將其分為觀察組（n=102）和對照組（n=96）。對照組患者口服單硝酸異山梨酯片40 mg，qd;觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予燈盞生脈膠囊口服，每次2粒，tid。兩組均連續(xù)用藥4周。比較兩組患者的臨床療效、血清MMP-9和TIMP-1水平、血脂指標[低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）]和心功能指標[舒張末期容積（EDV）、左室射血分數(shù)（LVEF）、收縮末期容積（ESV）]。結(jié)果：觀察組患者的總有效率明顯高于對照組（91.18% vs. 70.83%，P<0.05）。治療前，兩組患者的MMP-9、TIMP-1、TC、LDL-C、TG、HDL-C、ESV、EDV、LVEF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的MMP-9、TC、LDL-C、TG、ESV、EDV水平較治療前顯著降低或減小，且觀察組顯著低于對照組;TIMP-1、HDL-C、LVEF水平均較治療前顯著升高或增加，且觀察組顯著高于對照組（P<0.05）。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：燈盞生脈膠囊聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療UAP具有較好的臨床療效，能夠有效降低患者血清MMP-9水平及提高血清TIMP-1水平，降低血脂水平，改善心功能，且安全性較好。

關(guān)鍵詞 燈盞生脈膠囊;單硝酸異山梨酯;不穩(wěn)定型心絞痛;基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1;基質(zhì)金屬蛋白酶-9;血脂;心功能

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the effects of Dengzhan shengmai capsules combined with isosorbide mononitrate on serum TIMP-1 and MMP-9 levels， blood lipid level and cardiac function in patients with unstable angina pectoris （UAP）. METHODS： Totally 198 UAP patients admitted to our hospital from Apr. 2016 to Apr. 2019 were selected， and divided into observation group （n=102） and control group （n=96） according to therapy plan. Control group received Isosorbide mononitrate tablets 40 mg， qd， orally; observation group additionally received Dengzhan shengmai capsules， 2 capsules per time， tid， orally， on the basis of control group. Both groups received treatment for consecutive 4 weeks. The clinical efficacy， serum levels of MMP-9 and TIMP-1， blood lipid indexes [low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）]， cardiac function indexes [end-diastolic volume （EDV）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， end-systolic volume （ESV）] and ADR were compared between 2 groups. RESULTS： The total response rate of observation group was significantly higher than control group （91.18% vs. 70.83%， P<0.05）. Before treatment， there was no statistical significance in the levels of ESV， MMP-9， TIMP-1， TC， LDL-C， TG， HDL-C， EDV and LVEF between 2 groups （P>0.05）. After treatment， the levels of MMP-9， TC， LDL-C， TG， ESV and EDV in 2 groups were decreased significantly in both groups， and the observation group was significantly lower than the control group （P<0.05）; meanwhile， the levels of TIMP-1， HDL-C and LVEF in 2 groups were increased significantly， and the observation group was significantly higher than control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of total ADR in 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Dengzhan shengmai capsules combined with isosorbide mononitrate show good clinical efficacy for UAP， which can effectively reduce serum MMP-9 level and increase serum TIMP-1 level， reduce blood lipid levels， as well as improve cardiac function for UAP patients， with good safety.

KEYWORDS? ?Dengzhan shengmai capsules; Isosorbide mononitrate; Unstable angina pectoris; TIMP-1; MMP-9; Blood lipid; Cardiac function

不穩(wěn)定型心絞痛（Unstable angina pectoris，UAP）是介于勞累性穩(wěn)定型心絞痛與急性心肌梗死及猝死之間的臨床表現(xiàn)，其特征在于心絞痛癥狀逐漸增加和心絞痛持續(xù)時間延長，如不及時治療，可能發(fā)展為急性心肌梗死，甚至危及生命[1]。近年來，UAP導(dǎo)致的死亡率越來越高，對患者的生命與健康造成了極大威脅。目前臨床常用抗血小板藥物、硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑等藥物治療UAP。硝酸脂類藥物是目前臨床使用最多的心絞痛治療藥物，具有松弛血管平滑肌、緩解心絞痛的作用，但其具有擴張腦血管作用，可引起頭痛，且長期應(yīng)用會產(chǎn)生耐藥性而影響療效[2]。燈盞生脈膠囊主要組分是燈盞細辛，具有降低血液黏滯度、抑制血小板及紅細胞凝聚、降低外周血管阻力等作用[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，燈盞生脈膠囊聯(lián)合單硝酸異山梨酯可減少UAP患者心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時間，減輕心臟后負荷，改善心室重構(gòu)，且副作用少[4-5]?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1（Tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP-1）降低、基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）升高是心室重構(gòu)過程中基質(zhì)降解的主要因素，而血脂水平上升及心功能下降是UAP患者常見的病理表現(xiàn)[6]，因此本研究就燈盞生脈膠囊聯(lián)合單硝酸異山梨酯對UAP患者血清TIMP-1、MMP-9、血脂水平及心功能的影響進行了探討，以期為臨床治療UAP提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年4月-2019年4月我院收治的198例氣虛血瘀型UAP患者的資料進行回顧性分析。納入標準：①符合2002年出版的《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中氣虛血瘀型UAP的診斷標準[1];②未合并急、慢性感染;③近期無手術(shù)外傷史;④入院前未接受任何治療;⑤未合并心肌病;⑥患者及家屬均知情同意參加本研究，并簽署了知情同意書。排除標準：①甲狀腺功能異常者;②合并肝腎功能損害者;③入院資料不齊全者;④合并瓣膜性心臟病者;⑤合并自身免疫性疾病者;⑥合并血液系統(tǒng)疾病者;⑦對本研究藥物過敏者。根據(jù)治療方案的不同將198例UAP患者分為研究組和對照組，兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、心血管病學(xué)會（CCS）心絞痛分級等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究獲得了醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均進行吸氧、抗血小板聚集等常規(guī)治療。對照組患者給予單硝酸異山梨酯片（上海新亞藥業(yè)閔行有限公司，批準文號：國藥準字H20010005，批號：060920，規(guī)格：20 mg/片），口服，40 mg，qd，連續(xù)治療4周。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予燈盞生脈膠囊（云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20026439，批號：0703001，規(guī)格：0.18 g/粒），口服，每次2粒，tid，連續(xù)治療4周。

1.3 評價指標

1.3.1 臨床療效 參照文獻[4]將臨床療效分為3個等級：有效、顯效、無效，臨床療效總有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)） /總例數(shù)×100%。療效判定標準：心電圖恢復(fù)正常，心絞痛持續(xù)時間縮短及發(fā)作頻率降低超過80%判定為有效;心電圖ST段回升超過0.05 mV，心絞痛持續(xù)時間縮短及發(fā)作頻率降低50%～80%判定為顯效;心電圖沒有明顯改善，心絞痛持續(xù)時間縮短及發(fā)作頻率降低小于50%判定為無效。

1.3.2 血清MMP-9、TIMP-1水平 采集兩組患者治療前后外周靜脈血各3 mL，以2 500 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清MMP-9、TIMP-1水平。MMP-9檢測試劑盒由上海百蕊生物科技有限公司提供，TIMP-1檢測試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。

1.3.3 血脂指標 采用Altair 240型全自動生化分析儀（上海玉研科學(xué)儀器有限公司）檢測血清中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）水平。

1.3.4 心功能指標 兩組患者均于治療前后行二維超聲心動圖檢查，采用雙平面Sinpson法計算舒張末期容積（EDV）、左室射血分數(shù)（LVEF）和收縮末期容積（ESV）。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者研究過程中的不良反應(yīng)，包括頭痛、低血壓、暈厥、心動過緩、肝功能異常、腎功能異常等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率明顯高于對照組（91.18% vs. 70.83%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者血清MMP-9、TIMP-1水平比較

治療前，兩組血清MMP-9、TIMP-1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的血清MMP-9水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組;兩組患者的血清TIMP-1水平均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表3。

2.3 兩組患者血脂水平比較

治療前，兩組血清TC、LDL-C、TG、HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的血清TC、LDL-C、TG水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組;兩組患者的血清HDL-C水平均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表4。

2.4 兩組患者心功能指標比較

治療前，兩組患者的EDV、ESV、LVEF比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的EDV、ESV均較治療前顯著縮小，且觀察組顯著小于對照組;LVEF較治療前顯著增加，且觀察組顯著大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表5。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組出現(xiàn)頭痛8例、低血壓6例、暈厥2例、腎功能異常2例，未見心動過緩和肝功能異常病例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為17.65%（18/102）;對照組出現(xiàn)頭痛5例、低血壓3例，未見暈厥、腎功能異常、心動過緩和肝功能異常病例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%（8/96）。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

心絞痛分為穩(wěn)定型心絞痛和UAP，UAP主要由易損斑塊破裂、血栓形成、血管內(nèi)皮細胞功能異常、炎癥激活、動脈粥樣硬化等因素引起[2]。UAP較穩(wěn)定型心絞痛患者疼痛更明顯，持續(xù)時間更長，活動能力更低，且UAP病情極不穩(wěn)定，易發(fā)展為急性心肌梗死甚至猝死，嚴重威脅患者生命。

單硝酸異山梨酯為心血管系統(tǒng)用藥，具有松弛血管平滑肌、減輕心肌負荷、改善心絞痛癥狀等作用，與其他血管擴張劑、抗高血壓藥、三環(huán)抗抑郁藥合用可強化降血壓效應(yīng)[2]。中醫(yī)認為，UAP屬于“胸痹”范疇，病機為“本虛標實”，本虛以陽虛、氣虛為主，標實以瘀血、痰濁為多。本研究納入的UAP患者為氣虛血瘀型，故臨床以活血、散瘀、理氣辨證用藥。燈盞生脈膠囊具有活血、化瘀、通絡(luò)功效，臨床常用于治療冠心病心絞痛、高脂血癥、缺血性心腦血管疾病等[7]。有研究證實 ，燈盞生脈膠囊具有良好的抗心肌缺血作用，可減少血漿內(nèi)皮素釋放，抑制血小板及紅細胞凝聚，提高血漿降鈣素原水平，降低外周血管阻力[8]。本研究中觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，而兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明燈盞生脈膠囊聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療UAP具有較好的臨床療效，且不影響其安全性。

MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶超家族成員，是人體內(nèi)最重要的蛋白酶之一，可分解細胞外基質(zhì)，調(diào)節(jié)其他蛋白酶及細胞因子活性，保護中性粒細胞彈性蛋白酶活性，抑制其他中性粒細胞的趨化因子[9]。此外，MMP-9可通過釋放血管內(nèi)皮生長因子而參與血管生成[10]。TIMP-1為基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑，可抑制MMPs家族功能，降低心肌MMP活性，干擾基質(zhì)蛋白降解，降低心肌膠原蛋白含量，從而促使心室形狀發(fā)生改變[9-12]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的血清MMP-9水平較對照組顯著降低，血清TIMP-1水平較對照組顯著升高，提示燈盞生脈膠囊聯(lián)合單硝酸異山梨酯可能通過改變心肌細胞有氧代謝途徑，提高三磷酸腺苷生成效率，從而改善UAP患者心功能。本研究對血脂水平的研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的血清TC、LDL-C、TG水平均較對照組顯著降低，血清HDL-C水平較對照組顯著升高，這與王碧瑩等[13]的研究結(jié)果相符，提示燈盞生脈膠囊聯(lián)合單硝酸異山梨酯可有效降低UAP患者血脂水平。本研究對超聲心動圖的研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的ESV、EDV較對照組顯著縮小，LVEF較對照組顯著增加，提示燈盞生脈膠囊聯(lián)合單硝酸異山梨酯可有效改善UAP患者的心功能。

綜上所述，燈盞生脈膠囊聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療UAP具有較好的臨床療效，能夠有效降低血清MMP-9水平及提高血清TIMP-1水平，降低患者血脂水平，改善患者心功能，安全性良好。但本研究納入病例數(shù)較少，有待擴大樣本作進一步研究。

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（收稿日期：2019-06-20 修回日期：2019-09-11）

（編輯：孫 冰）