CYP3A5 6986A＞G基因多態(tài)性與中國(guó)腎移植術(shù)后患者環(huán)孢素A血藥濃度相關(guān)性的Meta分析

彭穎 張峻 柳汝明 王茜 黃樺 王晶晶 姚勤 李騫

中圖分類號(hào) R394.6;R979.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）20-2855-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.20.23

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)CYP3A5 6986A>G基因多態(tài)性與中國(guó)腎移植術(shù)后患者環(huán)孢素A（CsA）血藥濃度的相關(guān)性。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等，收集腎移植術(shù)后使用CsA免疫抑制治療并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的中國(guó)患者的病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究。篩選文獻(xiàn)、提取資料后，采用紐卡斯渥太華量表評(píng)分對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入8篇文獻(xiàn)，均為隊(duì)列研究，共計(jì)890例患者。Meta分析結(jié)果顯示，CYP3A5*1/*1型患者CsA劑量校正后的谷濃度（C0/D）顯著低于CYP3A5*1/*3型[MD=-6.97，95%CI（-13.18，-0.76），P=0.03];亞組分析結(jié)果顯示，腎移植術(shù)后CsA檢測(cè)時(shí)間≤1個(gè)月時(shí)[MD=-8.50，95%CI（-12.57，-4.43），P<0.000 1]、檢測(cè)時(shí)間>1～<6個(gè)月時(shí)[MD=-14.02，95%CI（-26.28，-1.76），P=0.02]CYP3A5*1/*1型患者CsA的C0/D均顯著低于CYP3A5*1/*3型患者。CYP3A5*1/*3型患者CsA的C0/D顯著低于CYP3A5*3/*3型患者[MD=-6.04，95%CI（-8.99，-3.09），P<0.000 1];亞組分析結(jié)果顯示，腎移植術(shù)后CsA檢測(cè)時(shí)間≤1個(gè)月時(shí)CYP3A5*1/*3型患者CsA的C0/D顯著低于CYP3A5*3/*3型[MD=-6.94，95%CI（-10.21，-3.68），P<0.000 1]。CYP3A5*1/*1型患者CsA的C0/D顯著低于CYP3A5*3/*3型[MD=-12.64，95%CI（-21.09，-4.20），P=0.003];亞組分析結(jié)果顯示，腎移植術(shù)后CsA檢測(cè)時(shí)間≤1個(gè)月時(shí)[MD=-16.69，95%CI（-24.03，? -9.36），P<0.000 01]、檢測(cè)時(shí)間>1～<6個(gè)月時(shí)[MD=-16.78，95%CI（-28.63，-4.93），P=0.006]CYP3A5*1/*1型患者CsA的C0/D顯著低于CYP3A5*3/*3型。CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*1/*3型、CYP3A5*1/*3型與CYP3A5*3/*3型、CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*3/*3型患者CsA劑量校正后的峰濃度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：CYP3A5 6986A>G基因多態(tài)性與中國(guó)腎移植術(shù)后患者CsA的C0/D具有一定的相關(guān)性，且在腎移植術(shù)后CsA檢測(cè)時(shí)間≤1個(gè)月時(shí)的大小順序?yàn)镃YP3A5*1/*1型1～<6個(gè)月時(shí)為CYP3A5*1/*1型

關(guān)鍵詞 CYP3A5 6986A>G;基因多態(tài)性;環(huán)孢素A;腎移植術(shù);血藥濃度;相關(guān)性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the correlation between CYP3A5 6986A>G gene polymorphism and blood concentration of Cyclosporine A （CsA） in Chinese renal transplant recipients. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， CBM， CNKI， VIP and Wanfang database， case-control or cohort studies about Chinese patients receiving CsA immunosuppressive therapy and blood concentration monitoring after kidney transplantation were collected. After literature screening and data extracting， the quality of literature was evaluated with Newcastle Ottawa scale， and Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： Eight literatures with a total of 890 patients were involved in cohort study. Meta-analysis showed that the trough concentration after dosage correction （C0/D） of CsA in CYP3A5*1/*1 genotype was significantly lower than CYP3A5*1/*3 genotype[MD=-6.97，95%CI? ? ?（-13.18，-0.76），P=0.03]. The subgroup analysis showed that the C0/D of CsA in CYP3A5*1/*1 genotype was significantly lower than CYP3A5*1/*3 genotype when test time≤1 month after renal transplant [MD=-8.50，95%CI（-12.57，-4.43），P<0.000 1] and >1-<6 months after renal transplant [MD=-14.02，95%CI（-26.28， -1.76），P=0.02]. C0/D of CsA in CYP3A5*1/*3 genotype was significantly lower than CYP3A5*3/*3 genotype [MD=-6.04，95%CI（-8.99，-3.09），P<0.000 1]. The subgroup analysis showed that C0/D of CsA in CYP3A5*1/*3 genotype was significantly lower than CYP3A5*3/*3 genotype when test time ≤1 month after renal transplant [MD=-6.94，95%CI（-10.21， -3.68），P<0.000 1]. C0/D of CsA in CYP3A5*1/*1 genotype was significantly lower than CYP3A5*3/*3 genotype [MD=-12.64，95%CI（-21.09，-4.20），P=0.003]. The subgroup analysis showed that C0/D of CsA in CYP3A5*1/*1 genotype was significantly lower than CYP3A5*3/*3 genotype when test time ≤1 month after renal transplant [MD=-16.69，95%CI（-24.03，-9.36），P<0.000 01] and >1-<6 months after renal transplant [MD=-16.78，95%CI（-28.63，-4.93），P=0.006]. There was no statistical significance in CsA of peak concentration after dose correction between CYP3A5*1/*1 genotype and CYP3A5*1/*3 genotype， CYP3A5*1/*3 genotype and CYP3A5*3/*3 genotype， CYP3A5*1/*1 genotype and CYP3A5*3/*3 genotype. CONCLUSIONS： CYP3A5 6986A>G gene polymorphism is associated with C0/D of CsA in Chinese renal transplantation recipients. The sequence of C0/D when test time ≤1 month after renal transplantation is as follows as CYP3A5*1/*1 genotype1-<6 months after renal transplantation， C0/D of CsA in CYP3A5*1/*1 genotype

KEYWORDS? ?CYP3A5 6986A>G;Gene polymorphism; Cyclosporine A;Renal transplantation; Blood concentration;Correlation; Meta-analysis

中國(guó)慢性腎病橫斷面調(diào)查顯示，我國(guó)成年人慢性腎病患病率為10.8%，約有1.195億患者[1]。腎移植術(shù)是終末期腎臟疾病的最佳治療方式[2]，而免疫排斥反應(yīng)是腎移植術(shù)后最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥，直接影響移植術(shù)后腎的存活及患者的生存率[3]。腎移植術(shù)后的免疫抑制治療是目前預(yù)防免疫排斥反應(yīng)的主要措施，對(duì)于腎移植術(shù)后患者至關(guān)重要。環(huán)孢素A（Cyclosporine A，CsA）是一種從真菌培養(yǎng)液中分離得到的含有11個(gè)氨基酸的環(huán)狀多肽類物質(zhì)[4]，為臨床常用的強(qiáng)效免疫抑制劑，已廣泛用于預(yù)防腎移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)[5]。但CsA存在治療窗窄、口服生物利用度差、個(gè)體差異大、不良反應(yīng)多、需長(zhǎng)期進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)并調(diào)整劑量等缺點(diǎn)[6-7]。

藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，約20%～95%藥物的藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異是由遺傳因素引起的[8]，CsA代謝酶細(xì)胞色素P450（CYP）3A5編碼基因6986A>G的多態(tài)性可能是引起CsA血藥濃度個(gè)體差異的重要原因。孫搏等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5 6986A>G基因多態(tài)性與CsA血藥濃度存在相關(guān)性，CsA劑量校正后的谷濃度（C0/D）的大小順序?yàn)镃YP3A5*1/*1型CYP3A5*1/*3型、CYP3A5*1/*1型>CYP3A5*3/*3型。因此，目前相關(guān)研究對(duì)于CYP3A5 6986A>G基因多態(tài)性與CsA血藥濃度相關(guān)性的結(jié)論尚存在爭(zhēng)議。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了CYP3A5 6986A>G基因多態(tài)性與我國(guó)腎移植術(shù)后患者CsA血藥濃度的相關(guān)性，以期為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究;語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 腎移植術(shù)后使用CsA免疫抑制治療并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的中國(guó)患者;患者需接受CYP3A5 6986A>G基因多態(tài)性檢測(cè);檢測(cè)方法、患者年齡、性別均不限。按基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果將患者分為CYP3A5*1/*1型、CYP3A5*1/*3型和CYP3A5*3/*3型。

1.1.3 干預(yù)措施 患者腎移植術(shù)后均接受以CsA為基礎(chǔ)的免疫抑制治療，CsA給藥方法、劑量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*1/*3型患者CsA的C0/D;②CYP3A5*1/*3型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C0/D;③CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C0/D;④CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*1/*3型患者CsA劑量校正后的峰濃度（C2/D）;⑤CYP3A5*1/*3型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C2/D;⑥CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C2/D。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②會(huì)議摘要;③無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn);④無(wú)法獲取相關(guān)有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);⑤文獻(xiàn)中聯(lián)合使用其他已知影響CsA血藥濃度的藥物;⑥不符合Hardy-Weinberg平衡（HWE）檢驗(yàn)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等。英文檢索詞為“CYP3A”“CYP3A5”“Cytochrome P-450”“Kidney transplantation”“Renal transplantation”“Cyclosporine”“Ciclosporin”“Cyclosporin A”等，中文檢索詞為“CYP3A”“CYP3A5”“細(xì)胞色素P450”“腎移植”“環(huán)孢素”等。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2019年2月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并交叉核對(duì)，如有異議與第三位研究者協(xié)商并討論裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者屬地、例數(shù)、年齡、性別、CsA檢測(cè)方法及檢測(cè)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用紐卡斯渥太華量表（NOS）評(píng)分對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括：（1）研究對(duì)象的選擇（暴露組的代表性、非暴露組的代表性、暴露因素確定、肯定研究起始時(shí)尚無(wú)要觀察的結(jié)局指標(biāo)）;（2）組間可比性（設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮暴露組和非暴露組的可比性）;（3）結(jié)果測(cè)量（結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)、隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)、暴露組和非暴露組隨訪的完整性）?？偡譃?分，0～5分為低質(zhì)量研究，6～9分為高質(zhì)量研究[11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入研究的基因型分布頻率進(jìn)行HWE檢驗(yàn)，P>0.05為符合HWE檢驗(yàn)，表明樣本具有群體代表性。計(jì)量資料以均方差（MD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。各研究結(jié)果的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I 2檢驗(yàn)。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析[12]。采用Stata 12.0軟件繪制倒漏斗圖，結(jié)合Egger’s檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)428篇，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后，閱讀文題和摘要，并進(jìn)一步閱讀全文，最終納入8篇文獻(xiàn)[9-10，13-18]。其中英文文獻(xiàn)6篇[10，13-15，17-18]，中文文獻(xiàn)2篇[9，16]，共計(jì)890例患者。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1;納入研究基本信息見(jiàn)表1（表中， FPIA表示熒光偏振免疫分析法，CMIA表示化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法）。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

8項(xiàng)研究均為隊(duì)列研究[9-10，13-18];5項(xiàng)研究[9-10，13，15，17]NOS評(píng)分為8分，3項(xiàng)研究[14，16，18]為7分，均為高質(zhì)量研究，詳見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*1/*3型患者CsA的C0/D比較 8項(xiàng)研究[9-10，13-18]均報(bào)道了CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*1/*3型患者CsA的C0/D，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.04，I 2=52%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，CYP3A5*1/*1型患者CsA的C0/D顯著低于CYP3A5*1/*3型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.97，95%CI（-13.18，-0.76），P=0.03]。

按腎移植術(shù)后CsA檢測(cè)時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見(jiàn)表3。Meta分析結(jié)果顯示，腎移植術(shù)后CsA檢測(cè)時(shí)間≤1個(gè)月時(shí)CYP3A5*1/*1型患者CsA的C0/D顯著低于CYP3A5*1/*3型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-8.50，95%CI（-12.57， -4.43），P<0.000 1];檢測(cè)時(shí)間>1～<6個(gè)月時(shí)CYP3A5*1/*1型患者CsA的C0/D顯著低于CYP3A5*1/*3型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-14.02，95%CI（-26.28，-1.76），P=0.02];檢測(cè)時(shí)間≥6個(gè)月時(shí)CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*1/*3型患者CsA的C0/D比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.74，95%CI（-15.25，18.73），P=0.84]。

2.3.2 CYP3A5*1/*3型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C0/D比較 8項(xiàng)研究[9-10，13-18]均報(bào)道了CYP3A5*1/*3型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C0/D，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.09，I 2=43%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，CYP3A5*1/*3型患者CsA的C0/D顯著低于CYP3A5*3/*3型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.04，95%CI（-8.99，-3.09），P<0.000 1]。

按腎移植術(shù)后CsA檢測(cè)時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見(jiàn)表4。Meta分析結(jié)果顯示，腎移植術(shù)后CsA檢測(cè)時(shí)間≤1個(gè)月時(shí)CYP3A5*1/*3型患者CsA的C0/D顯著低于CYP3A5*3/*3型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.94，95%CI（-10.21，-3.68），P<0.000 1];檢測(cè)時(shí)間>1～<6個(gè)月時(shí)CYP3A5*1/*3型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C0/D比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.28，95%CI（-13.01，15.57），P=0.86];檢測(cè)時(shí)間≥6個(gè)月時(shí)CYP3A5*1/*3型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C0/D比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.11，95%CI（-11.08，8.86），P=0.83]。

2.3.3 CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C0/D比較 8項(xiàng)研究[9-10，13-18]均報(bào)道了CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C0/D，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.000 3，I 2=75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，CYP3A5*1/*1型患者CsA的C0/D顯著低于CYP3A5*3/*3型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-12.64，95%CI（-21.09，-4.20），P=0.003]。

按腎移植術(shù)后CsA檢測(cè)時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見(jiàn)表5。Meta分析結(jié)果顯示，腎移植術(shù)后CsA檢測(cè)時(shí)間≤1個(gè)月時(shí)CYP3A5*1/*1型患者CsA的C0/D顯著低于CYP3A5*3/*3型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-16.69，95%CI（-24.03，-9.36），P<0.000 01];檢測(cè)時(shí)間>1～<6個(gè)月時(shí)CYP3A5*1/*1型患者CsA的C0/D顯著低于CYP3A5*3/*3型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-16.78，95%CI（-28.63，-4.93），P=0.006];檢測(cè)時(shí)間≥6個(gè)月時(shí)CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C0/D比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.82，95%CI（-25.21，30.85），P=0.84]。

2.3.4 CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*1/*3型患者CsA的C2/D比較 3項(xiàng)研究[9，15，17]報(bào)道了CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*1/*3型患者CsA的C2/D，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.12，I 2=52%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*1/*3型患者CsA的C2/D比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-16.21，95%CI（-73.14，40.72），P=0.58]。

2.3.5 CYP3A5*1/*3型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C2/D比較 3項(xiàng)研究[9，15，17]報(bào)道了CYP3A5*1/*3型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C2/D，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.94，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖6。Meta分析結(jié)果顯示，CYP3A5*1/*3型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C2/D比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-12.96，95%CI（-31.49，5.56），P=0.17]。

2.3.6 CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C2/D比較 3項(xiàng)研究[9，15，17]報(bào)道了CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C2/D，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.13，I 2=51%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖7。Meta分析結(jié)果顯示，CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*3/*3型患者CsA的C2/D比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-29.01，95%CI（-84.78，26.75），P=0.31]。

2.4 敏感性分析

以患者CsA的C0/D為指標(biāo)逐一剔除單個(gè)研究，在剔除Chu XM等[10]的研究后，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性減小，對(duì)其他研究重新進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*1/*3型[MD=-8.11，95%CI（-11.85，? ?-4.38），P<0.001]、CYP3A5*1/*3型與CYP3A5*3/*3型[MD=-7.02，95%CI（-10.06，-3.98），P<0.000 01]、CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*3/*3型[MD=-16.03，95%CI（-22.14，-9.92），P<0.000 01]患者CsA的C0/D與未剔除前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示結(jié)果穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以患者CsA的C0/D為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果有部分研究散點(diǎn)在倒漏斗圖范圍外，但圖形分布基本對(duì)稱。經(jīng)Egger’s檢驗(yàn)，CYP3A5各基因型C0/D兩兩比較的P值分別為0.502、0.671、0.518，均大于0.05，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，詳見(jiàn)圖8～圖10。

3 討論

藥物代謝酶基因多態(tài)性是引起藥物個(gè)體差異的重要原因，藥物代謝酶在體內(nèi)的表達(dá)及活性可影響其底物的代謝過(guò)程，從而使藥物療效和不良反應(yīng)產(chǎn)生個(gè)體化差異[19]。CsA主要通過(guò)CYP3A4和CYP3A5酶代謝，有研究認(rèn)為CYP3A4在中國(guó)人群中的基因突變頻率較低，因此CYP酶對(duì)CsA代謝的影響主要取決于CYP3A5基因[6]。CYP3A5基因位于人類第7號(hào)染色體上，含13個(gè)外顯子，編碼502個(gè)氨基酸，其具有多個(gè)突變位點(diǎn)，其中以CYP3A5*3（6986A>G，rs776746）的研究最為廣泛[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5*3等位基因編碼了一個(gè)異常剪接的信使核糖核酸（mRNA）和一個(gè)過(guò)早的終止密碼子，使CYP3A5表達(dá)受阻，CYP3A5代謝酶活性喪失，只有至少存在一個(gè)CYP3A5*1等位基因時(shí)才能轉(zhuǎn)錄出完整的mRNA并進(jìn)行表達(dá)[21]。

本研究結(jié)果顯示，CYP3A5 6986A>G基因多態(tài)性與患者CsA的C0/D具有相關(guān)性，且其C0/D大小順序?yàn)镃YP3A5*1/*1型G基因多態(tài)性對(duì)患者CsA 的C0/D的影響具有不同效果。腎移植術(shù)后CsA檢測(cè)時(shí)間≤1個(gè)月時(shí)，患者CsA 的C0/D大小順序?yàn)镃YP3A5*1/*1型1～<6個(gè)月時(shí)，患者CsA 的C0/D大小順序?yàn)镃YP3A5*1/*1型G基因多態(tài)性與CsA的C0/D無(wú)相關(guān)性，其原因可能為隨著腎移植術(shù)后CsA檢測(cè)時(shí)間的延長(zhǎng)，其他藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的連鎖反應(yīng)、非遺傳因素等對(duì)CsA血藥濃度的綜合作用干擾了CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)CsA血藥濃度的影響[9，22]。有研究指出，CsA 血藥C2/D能更好地預(yù)測(cè)患者體內(nèi)的藥物暴露量及急性排斥反應(yīng)的發(fā)生[23-24]。然而本研究結(jié)果顯示，CYP3A5 6986A>G基因多態(tài)性與患者CsA的 C2/D無(wú)相關(guān)性，但由于本研究納入樣本量較小，可能無(wú)法預(yù)測(cè)真實(shí)的效應(yīng)，故尚需更多大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，CYP3A5 6986A>G基因多態(tài)性與中國(guó)腎移植術(shù)后患者CsA的C0/D具有一定的相關(guān)性，且在腎移植術(shù)后CsA檢測(cè)時(shí)間≤1月時(shí)的大小順序?yàn)镃YP3A5*1/*1型1～<6個(gè)月時(shí)為CYP3A5*1/*1型

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（收稿日期：2019-04-15 修回日期：2019-08-19）

（編輯：陳 宏）