新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的影響因素研究進(jìn)展

王添艷 柳亞敏 王玉敏 孫增先

中圖分類號 R973 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）21-3018-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.21.27

摘 要 目的：綜述新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的影響因素，為其臨床合理用藥提供參考。方法：以“P2Y12受體拮抗劑”“氯吡格雷”“普拉格雷”“替格瑞洛”“坎格瑞洛”“抗血小板”“抵抗”“血小板反應(yīng)性”“影響因素”“P2Y12-receptor inhibitor”“Clopidogrel”“Prasugrel”“Ticagrelor”“Cangrelor”“Antiplatelet”“Resistance”“Platelet reactivity”“Influence factor”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月-2019年6月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Elservier、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的影響因素。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)943篇，其中有效文獻(xiàn)62篇。影響新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的因素有基因多態(tài)性、網(wǎng)織血小板水平、藥物相互作用、合并癥及服藥方式等。CYP2C19、CYP4F2代謝型基因可能通過改變P2Y12受體拮抗劑的有效暴露量而影響其抗血小板活性;腺苷A2a受體基因型可通過影響腺苷與受體的結(jié)合效率影響其抗血小板活性。網(wǎng)織血小板水平對普拉格雷或替格瑞洛的抗血小板活性可能存在影響，而對坎格瑞洛的抗血小板活性沒有影響。P2Y12受體拮抗劑間的相互轉(zhuǎn)換、與阿片受體激動劑的聯(lián)用可能影響P2Y12受體拮抗劑療效;他汀類藥物會影響P2Y12受體拮抗劑（如普拉格雷、替格瑞洛）的藥動學(xué)，但并不影響其抗血小板活性。合并癥如糖尿病、維他命D缺乏會削弱P2Y12受體拮抗劑的抗血小板活性;服藥方式和服藥時(shí)間等也會影響新型P2Y12受體拮抗劑的抗血小板活性。新型P2Y12受體拮抗劑療效確切、不良反應(yīng)小、臨床使用廣泛，但影響其活性的因素較多，且具體機(jī)制暫不明確，因此，后續(xù)可對其影響機(jī)制進(jìn)行深入研究，以期為新型P2Y12受體拮抗劑的臨床合理用藥提供參考。

關(guān)鍵詞 新型P2Y12受體拮抗劑;血小板反應(yīng)性;基因多態(tài)性;網(wǎng)織血小板;藥物相互作用

2018年版《中國血栓性疾病防治指南》指出，栓塞性疾病是全球人口死亡的首要原因，該病已成為全球的重大健康問題[1]。P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）目前為急性冠狀動脈綜合征（ACS）[2]和經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）[3]患者的首選方案。P2Y12受體拮抗劑根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同主要分為兩類，即噻吩并吡啶類（如噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷）和非噻吩并吡啶類（如替格瑞洛和坎格瑞洛），其中除了噻氯匹定和氯吡格雷外，其他3種均屬于新型P2Y12受體拮抗劑;新型P2Y12受體拮抗劑具有療效確切、不良反應(yīng)小、臨床使用廣泛的特點(diǎn)[4-6]。但是，并不是所有服用新型P2Y12受體拮抗劑的患者均能達(dá)到預(yù)期理想的抑制血小板作用，部分患者經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療后，仍然可能發(fā)生臨床缺血事件，如支架內(nèi)血栓、心肌梗死和缺血性腦卒中等，這稱為血小板高反應(yīng)性（High platelet reactivity，HPR）[7];也有可能發(fā)生出血事件[8]，如胃腸道出血和出血性腦卒中等，稱為血小板低反應(yīng)性。2010 年美國心臟病學(xué)會（JACC）在“關(guān)于治療時(shí)血小板對二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）高反應(yīng)性定義的共識和未來方向”的白皮書中指出，HPR 是已經(jīng)確定的 PCI 術(shù)后血栓事件發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[9]。研究表示，HPR由多種因素共同作用，如細(xì)胞色素P450酶（CYP）基因多態(tài)性、P2Y12 基因多態(tài)性等遺傳因素;血小板更新加速、ADP 暴露增加等細(xì)胞因素;患者服藥方式、合并癥、藥物相互作用等臨床因素[10]。鑒于此，為了總結(jié)新型P2Y12受體拮抗劑治療后患者療效的影響因素，筆者以“P2Y12受體拮抗劑”“氯吡格雷”“普拉格雷”“替格瑞洛”“坎格瑞洛”“抗血小板”“抵抗”“血小板反應(yīng)性”“影響因素”“P2Y12-receptor inhibitor”“Clopidogrel”“Prasugrel”“Ticagrelor”“Cangrelor”“Antiplatelet”“Resistance”“Platelet reactivity”“Influence factor”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月-2019年6月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Elservier、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)943篇，其中有效文獻(xiàn)62篇。新型P2Y12受體拮抗劑療效的影響因素包括基因多態(tài)性、網(wǎng)織血小板水平、藥物相互作用、合并癥、服藥方式等，現(xiàn)就這些因素分別進(jìn)行總結(jié)，為其臨床合理用藥提供參考。

1 P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的評價(jià)指標(biāo)

P2Y12受體拮抗劑主要是通過抑制血小板表面的ADP-P2Y12受體，從而抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，因此其抗血小板活性主要以血小板功能進(jìn)行評價(jià)，血小板功能的檢測方法主要包括血小板聚集功能、釋放功能、黏附功能、活化功能檢測，以及細(xì)胞內(nèi)信號檢測法、床旁快速檢測法等[11] 。但是，目前血小板功能的檢測方法大多只能反映出血小板的聚集能力，因此，本文主要以血小板聚集率來評價(jià)新型P2Y12受體拮抗劑的抗血小板活性。

2 基因多態(tài)性對新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的影響

近年來關(guān)于遺傳因素對于P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的研究主要集中于氯吡格雷，而涉及新型P2Y12受體拮抗劑的研究較少，且后者又主要集中于替格瑞洛和普拉格雷。筆者經(jīng)整理文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)目前有關(guān)基因多態(tài)性對于新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的影響研究主要有CYP2C19、CYP4F2代謝型基因及腺苷A2a受體基因型。

2.1 CYP2C19代謝型基因的影響

CYP作為介導(dǎo)氯吡格雷和普拉格雷代謝的主要酶系，其基因多態(tài)性會影響二者活性代謝物的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致不同個(gè)體間出現(xiàn)療效差異;CYP2C19作為氯吡格雷代謝激活的關(guān)鍵酶，其基因多態(tài)性顯著影響氯吡格雷藥物暴露量及其代謝速率[12-13]。目前認(rèn)為，CYP2C19*2、*3突變位點(diǎn)（弱代謝型）和*17突變位點(diǎn)（強(qiáng)代謝型）的等位基因型對氯吡格雷抗血小板活性影響較大[14]，而CYP2C19作為普拉格雷代謝過程中的非關(guān)鍵酶，其基因型不會顯著影響普拉格雷的抗血小板活性。Ogawa H等[15]在1 363例日本ACS患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、多中心研究結(jié)果表明，日本ACS患者行PCI術(shù)時(shí)，可不考慮CYP2C19基因型對普拉格雷抗血小板活性的影響;但Li J等[16]對206例行PCI術(shù)的韓國患者進(jìn)行大規(guī)模、單種族、單中心的前瞻性隊(duì)列研究時(shí)，采用血小板凝集功能快速測定法測定血小板凝集功能，檢測結(jié)果以P2Y12反應(yīng)單元（P2Y12 reaction units，PRU）表示，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在普拉格雷常規(guī)劑量治療期，CYP2C19基因型攜帶者比非攜帶者表現(xiàn)出更高的殘余血小板活性[（104.1±70.8）PRU vs. （144.5±79.7） PRU，P=0.001]。以上2項(xiàng)研究結(jié)果不同，可能是由于觀察的治療時(shí)間和樣本量不同導(dǎo)致，因此，對于CYP2C19基因型是否影響普拉格雷的抗血小板活性，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 CYP4F2代謝型基因的影響

20-羥基二十碳四烯酸（20-HETE）通過阻斷血小板膜上的血栓素受體，減少血栓素A2生成，抑制血小板聚集[17]，而CYP家族中CYP4F2是催化花生四烯酸生成20-HETE的關(guān)鍵酶，Stec De等[18]發(fā)現(xiàn)CYP4F2的一個(gè)單核苷酸多態(tài)性（rs2108622，CYP4F2*3）代謝活性較低，可減少20-HETE的生成，增加血小板活性。Tatarunas V等[19]為研究CYP4F2*3對雙聯(lián)抗血小板療效的影響，共選取146位ACS患者，其中36位給予負(fù)荷劑量替格瑞洛180 mg和阿司匹林300 mg，110位給予負(fù)荷劑量氯吡格雷600 mg和阿司匹林300 mg，給藥后第2天同時(shí)測定所有患者CYP2C19*2、CYP4F2*3基因型和血小板聚集值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)研究群體中攜帶CYP4F2*1*3突變型等位基因的患者血小板聚集值最高，且顯著高于CYP4F2*3*3突變型等位基因攜帶者（P=0.016），和CYP4F2*1*1突變型等位基因攜帶者相比血小板聚集率有增高趨勢（P=0.108）;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，只有替格瑞洛組CYP4F2*1*3突變型等位基因攜帶者的血小板聚集率高于CYP4F2*1*1和CYP4F2*3*3突變型等位基因攜帶者（P=0.058），而氯吡格雷組，CYP4F2*3 3種等位基因無明顯差異。

2.3 腺苷A2a受體基因型的影響

研究發(fā)現(xiàn)，血小板表面表達(dá)的腺苷A2a受體與腺苷結(jié)合后，刺激腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷（cAMP）[20]，進(jìn)而抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa與纖維蛋白原結(jié)合，引起血小板聚集[21]。腺苷主要由鈉離子非依賴型平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ENT）[22]進(jìn)行調(diào)節(jié)攝取，而替格瑞洛可以抑制人紅細(xì)胞表達(dá)的ENT1，使得細(xì)胞腺苷攝取減少，血漿腺苷水平增加，血小板聚集受到抑制[23]。腺苷A2a受體編碼基因表現(xiàn)出的單核苷酸多態(tài)性rs5751876將第三外顯子13772位C突變?yōu)門[24]，這種遺傳變異可通過增加受體暴露量或蛋白質(zhì)折疊變異顯著影響臨床療效。Nardin M等[24]在244例ACS或擇期行PCI術(shù)患者中研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛治療后，患者的血小板反應(yīng)性和rs5751876基因多態(tài)性存在相關(guān)性，攜帶T/T純合型基因的患者高殘余血小板反應(yīng)性 （High-residual platelet reactivity，HRPR）發(fā)生率低于C等位基因攜帶者（純合型T/T 組vsC等位基因攜帶組= 3.9% vs. 15.1%，P=0.03）;對生化指標(biāo)基線差異進(jìn)行校正后，多變量分析發(fā)現(xiàn)，攜帶T/T純合型基因的患者HRPR發(fā)生率明顯低于攜帶C等位基因的患者（P=0.048），因此，認(rèn)為C等位基因是替格瑞洛治療時(shí)，患者出現(xiàn)HRPR的唯一獨(dú)立預(yù)測因子。

3 網(wǎng)織血小板水平對新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的影響

網(wǎng)織血小板（Reticulated platelets，RPs）又稱未成熟血小板，是骨髓釋放到外周血中的新生血小板，有較多的RNA 和更高的聚集潛力，是血液循環(huán)中最年輕的血小板;因此，與外周血中常規(guī)的血小板計(jì)數(shù)相比，測定外周血中的RPs數(shù)更能反映出骨髓血小板的更新情況[25]。未成熟血小板分?jǐn)?shù)（Immature platelets fraction，IPF）是RPs占全血血小板的比例，反映了人體血小板的更新率[26]，即血小板更新能力越強(qiáng)，RPs水平越高，IPF值越大，血小板聚集能力越強(qiáng)，抗血小板藥物的療效越弱。已有研究顯示，IPF與早期冠狀動脈疾病和急性心血管事件有關(guān)[27-29]。因此，檢測RPs水平、IPF 對于預(yù)測抗血小板藥物的療效是有意義的。

3.1 RPs水平對噻吩并吡啶類藥物抗血小板活性的影響

研究認(rèn)為[29-30]，噻吩并吡啶類藥物的療效減弱和RPs水平增加有關(guān)，且這種相關(guān)性是由于血小板更新引起的。Bernlochner I等[29]發(fā)現(xiàn)，普拉格雷治療時(shí)，患者IPF值和血小板聚集率存在顯著正相關(guān)（r=0.41，P<0.001），即IPF值越大，患者RPs水平越高，普拉格雷抗血小板活性減弱。Stratz C等[31]同樣發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷或普拉格雷負(fù)荷劑量治療時(shí)，其抗血小板活性減弱;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，噻吩并吡啶類藥物抗血小板活性減弱可能不僅是血小板更新引起的，可能還存在其他機(jī)制。但Verdoia M等[32]卻發(fā)現(xiàn)，普拉格雷常規(guī)劑量治療時(shí)，IPF對血小板活性沒有影響，與其他研究報(bào)道不同，其原因可能與研究對象、給藥方式、給藥周期、測定時(shí)間等有關(guān)，因此，RPs水平對噻吩并吡啶類藥物抗血小板活性的影響，還需進(jìn)一步深入研究。

3.2 RPs水平對非噻吩并吡啶類藥物療效的影響

Bernlochner I等[29]發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛治療時(shí)，患者IPF值的變化與替格瑞洛抗血小板活性無關(guān)（r=0.08，P=0.51）。Vaduganathan M等[33]也發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛治療ACS患者時(shí)，RPs水平不影響替格瑞洛的抗血小板活性（P>0.05）。Stratz C等[34]發(fā)現(xiàn)坎格瑞洛治療期間，患者IPF值與血小板活性沒有明顯相關(guān)性（r=0.06，P=0.47），但坎格瑞洛治療后第2天與氯吡格雷（r=0.59，P=0.01）或普拉格雷（r=0.47，P<0.001）進(jìn)行轉(zhuǎn)換時(shí)發(fā)現(xiàn)，RPs水平與血小板活性存在明顯相關(guān)性，而與替格瑞洛進(jìn)行轉(zhuǎn)換時(shí)未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性（r=0.22，P<0.13）。該研究結(jié)果表示，坎格瑞洛和其他P2Y12受體拮抗劑相互轉(zhuǎn)換時(shí)，RPs水平不會影響坎格瑞洛的抗血小板活性，但可能會影響噻吩并吡啶類藥物的抗血小板活性。

4 藥物相互作用對新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的影響

藥物相互作用（Drug-drug interactions，DDIs）是一種臨床常見的影響藥物療效的因素。P2Y12受體拮抗劑是ACS或PCI術(shù)患者常用的抗栓藥物，由于抗栓治療的長期性，其與其他藥物聯(lián)用的可能性較大，因此發(fā)生DDIs的概率也就越大。目前，P2Y12受體拮抗劑的藥物相互作用常見于各類P2Y12受體拮抗劑的相互轉(zhuǎn)換、與阿片類激動劑聯(lián)用、與他汀類藥物聯(lián)用等。

4.1 P2Y12受體拮抗劑相互轉(zhuǎn)換對新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的影響

由于出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)、用藥依從性和治療費(fèi)用等問題，臨床醫(yī)師會在各類P2Y12受體抑制劑間對患者進(jìn)行轉(zhuǎn)換治療，但是由于與P2Y12受體結(jié)合方式、藥物半衰期以及藥效發(fā)揮和消除速度等不同，其相互轉(zhuǎn)換間可能存在藥物相互作用[35]。

4.1.1 口服型P2Y12受體拮抗劑間相互轉(zhuǎn)換 Dominick J等[36]將口服劑型間的相互轉(zhuǎn)換分為增強(qiáng)型、降低型和轉(zhuǎn)換型，其中增強(qiáng)型包括氯吡格雷向普拉格雷或替格瑞洛轉(zhuǎn)換;降低型包括普拉格雷或替格瑞洛向氯吡格雷轉(zhuǎn)換;轉(zhuǎn)換型包括普拉格雷和替格瑞洛相互轉(zhuǎn)換，其中增強(qiáng)型轉(zhuǎn)換間無DDI，而降低型和轉(zhuǎn)換型中，當(dāng)替格瑞洛向氯吡格雷或普拉格雷轉(zhuǎn)換存在DDI。Angiolillo DJ等[37]研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛向普拉格雷轉(zhuǎn)換后24、48 h，血小板反應(yīng)性明顯高于持續(xù)使用替格瑞洛治療組;轉(zhuǎn)換第7天，轉(zhuǎn)換組和替格瑞洛組的HPR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。該研究結(jié)果表示，替格瑞洛向普拉格雷轉(zhuǎn)換時(shí)存在DDI，且轉(zhuǎn)換越早普拉格雷抗血小板作用越弱，但是可以通過服用負(fù)荷劑量普拉格雷增強(qiáng)抗血小板活性。而Alexopoulos D等[38]以及Franchi F等[39]研究發(fā)現(xiàn)普拉格雷向替格瑞洛轉(zhuǎn)換時(shí)，普拉格雷并不影響替格瑞洛的抗血小板作用，因此認(rèn)為，普拉格雷可直接向替格瑞洛轉(zhuǎn)換，而無相互作用。Bassez C等[40]發(fā)現(xiàn)普拉格雷抵抗患者在轉(zhuǎn)換為替格瑞洛后，雖然HRPR得到有效抑制，但約有25%的患者出現(xiàn)血小板反應(yīng)性過低，由高缺血風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為高出血風(fēng)險(xiǎn)，因此對于普拉格雷向替格瑞洛的轉(zhuǎn)換仍需進(jìn)一步探究。

4.1.2 靜脈給藥型坎格瑞洛與口服型P2Y12受體拮抗劑間相互轉(zhuǎn)換 作為唯一具有靜脈給藥途徑的坎格瑞洛，臨床上常將其用于迅速達(dá)到血小板抑制作用;對于一些等待心臟或非心臟手術(shù)的患者，術(shù)前為迅速達(dá)到血小板抑制作用，會從口服劑型轉(zhuǎn)換為坎格瑞洛，稱為橋接;而在圍手術(shù)期內(nèi)，仍需要口服劑型以維持血小板抑制作用，這種從坎格瑞洛轉(zhuǎn)換為口服劑型的過程，稱為過渡[36]。Angillillo DJ等[36]認(rèn)為，橋接時(shí)無DDI，而過渡時(shí)，除向替格瑞洛過渡外，坎格瑞洛向氯吡格雷或普拉格雷轉(zhuǎn)換，均存在DDI。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)[41]，坎格瑞洛合并氯吡格雷時(shí)，坎格瑞洛占據(jù)更多受體，因此氯吡格雷活性代謝物不能與受體有效結(jié)合，且快速從體內(nèi)消除，導(dǎo)致氯吡格雷無血小板抑制作用，但是在坎格瑞諾輸注結(jié)束后給予氯吡格雷可避免DDI。Rollini F等[35]認(rèn)為，普拉格雷和氯吡格雷相似，均屬于噻吩并吡啶類藥物，所以應(yīng)該也在坎格瑞諾輸注結(jié)束后給藥，以避免DDI。但Hochholzer W等[42]卻在研究中發(fā)現(xiàn)，坎格瑞洛靜注同時(shí)給予普拉格雷負(fù)荷劑量無DDI發(fā)生。雖然普拉格雷活性代謝物不是很穩(wěn)定，但是其半衰期較長（消除半衰期為2～15 h）[43]，可以在坎格瑞洛（半衰期為3～6 min）輸注結(jié)束后，為其與P2Y12受體結(jié)合提供足夠的時(shí)間，以避免DDI，該研究為坎格瑞洛和普拉格雷的聯(lián)合使用提供了新的認(rèn)識，但是這并不能有力地應(yīng)用于臨床實(shí)踐，還需要進(jìn)一步詳細(xì)研究。

4.2 阿片受體激動劑對新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的影響

阿片類藥物作為鎮(zhèn)痛劑，常用于ACS或AMI患者緩解疼痛。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究指出[44]，70位AMI患者靜注5 mg嗎啡可降低替格瑞洛及其活性代謝物AUC約36%，延長tmax至4 h，增加血小板反應(yīng)性。Ibrahim K等[45]發(fā)現(xiàn)，與單用替格瑞洛組相比，芬太尼約延長替格瑞洛tmax至3 h（P=0.01），降低AUC0-24 h 70%（P=0.03），且給藥2 h后血小板抑制率降低（P=0.03），因此認(rèn)為芬太尼可延遲或削弱替格瑞洛的抗血小板活性，二者聯(lián)用時(shí)存在DDI。12名健康志愿者在靜注5 mg嗎啡或安慰劑后立即口服60 mg普拉格雷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，嗎啡并未明顯降低普拉格雷的總體暴露量（P=0.239）及其活性代謝物tmax（P=0.798），但是其活性代謝物的cmax約降低31%（P=0.019）[46]，所以嗎啡與普拉格雷聯(lián)用，存在DDI。當(dāng)阿片類藥物與P2Y12受體拮抗劑聯(lián)用時(shí)，應(yīng)考慮潛在DDI，對于需要阿片受體激動劑鎮(zhèn)靜或止痛的患者，建議選擇胃腸外給藥途徑藥物，如坎格瑞洛和阿西單抗等。

4.3 他汀類藥物對新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的影響

新型P2Y12受體拮抗劑作為強(qiáng)效抗血小板藥物，常與他汀類藥物合用已達(dá)到對冠心病患者的抗栓和降脂管理[47-48]，但是經(jīng)CYP3A4酶代謝的他汀類藥物（阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他?。┖推绽窭?、替格瑞洛的代謝途徑相似，因此合用時(shí)可能存在DDI。一項(xiàng)關(guān)于替格瑞洛藥物代謝的研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛與他汀類藥物合用，可減緩他汀類藥物的代謝，增加其血藥濃度和副反應(yīng)，而他汀類藥物并不影響替格瑞洛的抗血小板活性[49]。Farid NA等[50]研究發(fā)現(xiàn)，與單用普拉格雷相比，阿托伐他汀可增加普拉格雷活性代謝暴露量，但對cmax和tmax無明顯影響，且兩組間血小板抑制作用無差異，所以認(rèn)為普拉格雷和阿托伐他汀合用時(shí)，無DDI。

4.4 其他

Zhang C等[51]發(fā)現(xiàn)一例由于替格瑞洛和環(huán)孢素A聯(lián)用引起的威脅生命的出血事件。作為P-gp底物的替格瑞洛和P-gp抑制劑環(huán)孢素A聯(lián)用時(shí)，環(huán)孢素A會抑制P-gp對替格瑞洛的外排，導(dǎo)致血清中替格瑞洛藥物濃度增加，血小板聚集過渡抑制，引起大出血。藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[52]，環(huán)孢素A可增加替格瑞洛AUC（約提高183%）和cmax（約提高130%），該研究進(jìn)一步佐證了二者聯(lián)用時(shí)，存在DDI。

研究發(fā)現(xiàn)，不論在體外[53]還是體內(nèi)[54]，腎上腺素均可增加替格瑞洛治療后ADP誘導(dǎo)的血小板激活與聚集，同時(shí)腎上腺素還可以增加ADP誘導(dǎo)的纖維蛋白原受體激活和P-選擇素表達(dá)、減少血塊形成時(shí)間，增加血塊硬度，減緩因替格瑞洛引起的出血風(fēng)險(xiǎn)，這為臨床醫(yī)師解決P2Y12受體拮抗劑引起的出血事件提供了參考。

5 合并癥對新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的影響

5.1 糖尿病對新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的影響

糖尿病作為心血管疾病的主要決定因素，約三分之一患者被確診為ACS[55]，血糖控制不佳者的抗血小板作用會減弱。Nardin M等[56]在對224位ACS患者（86位患有糖尿?。┯枰訢APT（阿司匹林+替格瑞洛）時(shí)發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者表現(xiàn)出HRPR（18.8% vs. 9.4%，P=0.06;調(diào)整 OR=2.12，95%CI=1.1～4.1，P=0.025），故對于ACS患者，糖尿病可以作為替格瑞洛療效減弱的獨(dú)立預(yù)測因子。同樣Verdoia M等[57]在對190位ACS患者予以DAPT治療（阿司匹林+普拉格雷）時(shí)發(fā)現(xiàn)，糖尿病組患者HRPR發(fā)生率較高（15.9% vs. 6.5%，P=0.045），多變量分析結(jié)果顯示，高水平糖基化血紅蛋白（HbA1c，OR=2.1，95%CI=1.32～3.33，P=0.002）和低密度脂蛋白（LDL，OR=1.03，95%CI=1.01～1.05，P=0.003）是普拉格雷抗血小板活性減弱的獨(dú)立預(yù)測因子，且與LDL相比（r=0.13，P=0.09），HbA1c（r=0.24，P=0.002）更能預(yù)測血小板聚集能力。

5.2 維他命D缺乏對新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的影響

有研究報(bào)道[58]，維他命D和動脈粥樣硬化形成以及心血管事件有關(guān)，Silvagno F等[59]也在血小板中發(fā)現(xiàn)維他命D受體及其抗血栓作用。Verdoia M等[60]在對503位意大利ACS或行PCI術(shù)患者研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，低水平維他命D和高血小板反應(yīng)性以及替格瑞洛抗血小板活性減弱有關(guān)（調(diào)整 OR=1.40，95%CI=0.95～2.06，P=0.08）。

6 服藥方式和服藥時(shí)間對新型P2Y12受體拮抗劑抗血小板活性的影響

Asher E等[61]將50位非ST段抬高型心肌梗死患者隨機(jī)分成替格瑞洛正常吞服組和替格瑞洛咀嚼組，采用血小板凝集功能快速測定法測定服藥0、1、4 h的患者血小板反應(yīng)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，咀嚼組患者在服藥1 h后血小板聚集相對抑制率高于正常吞服組（83% vs. 47%，P<0.001），但4 h后兩種服藥方式無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（84% vs. 77%，P=0.59），因此認(rèn)為，咀嚼式服藥可以比正常吞服更快，更早地發(fā)揮抗血小板作用，因此對于需要快速達(dá)到治療效果的患者，建議采用咀嚼方式服藥?？诜蚉2Y12受體拮抗劑存在療效延遲現(xiàn)象，這對ACS患者出院后的抗血小板作用是一個(gè)重要且不可控的因素。Deharo P等[62]在對474位ACS出院患者晨起空腹血漿樣本和采血前最后一次服藥時(shí)間進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，延遲服用氯吡格雷和普拉格雷組幾乎不影響抗血小板作用，但延遲服用替格瑞洛與抗血小板活性具有相關(guān)性，且若未按時(shí)服藥可能會造成瞬時(shí)的血栓。

7 結(jié)語

與氯吡格雷相比，新型P2Y12受體拮抗劑療效確切、不良反應(yīng)小，臨床使用廣泛。但是綜上所述，新型P2Y12受體拮抗劑對血小板聚集的抑制作用，有多種影響因素，如基因多態(tài)性、網(wǎng)織血小板水平、藥物相互作用、合并癥和患者服藥方式、服藥時(shí)間等，但具體機(jī)制尚未明確。另外，近幾年關(guān)于替格瑞洛的影響因素研究較多，而關(guān)于普拉格雷和坎格瑞洛的影響因素研究較少，這可能與普拉格雷的臨床使用不及氯吡格雷、替格瑞洛廣泛，坎格瑞洛的給藥途徑不便且價(jià)格昂貴有關(guān)，后續(xù)可對其影響機(jī)制進(jìn)行深入研究，以期為新型P2Y12受體拮抗劑的臨床合理用藥提供參考。

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（收稿日期：2019-06-09 修回日期：2019-07-30）

（編輯：唐曉蓮）