基于美國FDA不良事件報告系統(tǒng)的硫唑嘌呤相關(guān)死亡事件數(shù)據(jù)挖掘研究

吳斌 吳逢波 何治堯 徐珽

中圖分類號 R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）21-2993-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.21.22

摘 要 目的：基于美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS），對硫唑嘌呤相關(guān)死亡事件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，為臨床安全使用硫唑嘌呤提供參考。方法：下載2004年第一季度至2018年第四季度共60個季度的FAERS數(shù)據(jù)，經(jīng)過Medex_UIMA_1.3.7系統(tǒng)進(jìn)行藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)化、《ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典》不良事件系統(tǒng)分類等數(shù)據(jù)清洗后，提取硫唑嘌呤相關(guān)死亡事件，采用報告比值比法（ROR）和比例報告比值法（PRR）進(jìn)行信號檢測。對硫唑嘌呤相關(guān)死亡事件患者的基本信息、報告者信息、報告的時間分布和國家分布、信號檢測結(jié)果、直接/間接死亡患者用藥劑量和合并用藥，以及間接死亡患者報告頻率進(jìn)行分析。結(jié)果：共提取到硫唑嘌呤不良事件報告記錄39 695條，其中直接死亡事件報告707條，間接死亡事件報告3 219條;死亡者中位年齡55歲;醫(yī)師和其他衛(wèi)生專業(yè)人員報告共占77.38%;硫唑嘌呤口服給藥報告占已知給藥途徑報告例數(shù)的90.40%（647/715）?！疤核劳觥保≧OR=4.16，PRR=4.16）和“新生兒死亡”（ROR=4.99，PRR=4.99）檢測出信號。在死亡病例中，老年患者約占30%;存在硫唑嘌呤超禁忌癥、超劑量使用情況;在合并用藥中，免疫抑制類藥物使用頻率最高;在間接死亡病例中，感染事件報告頻率最高（3 122例次）。結(jié)論：應(yīng)重視硫唑嘌呤潛在的致死風(fēng)險，嚴(yán)格把握硫唑嘌呤禁忌癥和劑量，關(guān)注老人、兒童特殊人群用藥;建議硫唑嘌呤使用前完善基因檢測，以精準(zhǔn)用藥。

關(guān)鍵詞 硫唑嘌呤;不良事件報告系統(tǒng);死亡;數(shù)據(jù)挖掘

Data Mining of Azathioprine Related Death Events Based on FDA Adverse Event Report System

WU Bin，WU Fengbo，HE Zhiyao，XU Ting（Dept. of Pharmacy， West China Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To mine the data of azathioprine related death events based on FDA Adverse Event Report System （FAERS）， and to provide reference safe use of azathioprine in clinic. METHODS： Totally 60 quarters of FARES data were downloaded from 2004Q1 to 2018Q4. After drug names standardized by Medex_UIMA_1.3.7 and adverse events classified by MedDRA， death events related to azathioprine were extracted. The safety signals were detected by using ROR and PRR methods. The death events related to azathioprine were analyzed in respects of patient’s general information， reporter’s information， time and country distribution of reports， signal detection results， dose and drug combination of direct and indirect death， reported frequency of indirect deaths. RESULTS： A total of 39 695 azathioprine related death events were gathered， including 707 direct death reports and 3 219 indirect death reports. The media age was 55 years in dead. Physicians and other health professionals reports took up 77.38%. Azathioprine administered orally took up 90.40% （647/715） in reported cases of known route of adiministration. “Fetal death” （ROR=4.16， PRR=4.16） and “neonatal death” （ROR=4.99， PRR=4.99） were detected as signal. About 30 percent of the death reports were the old patients. There were cases using azathioprine beyond contraindications or maximum dosage. Among drug combination， immunosuppressive drugs were used most frequently. Infection events were reported most frequently in indirect deaths （3 122 reports）. CONCLUSIONS： The potential death risk of azathioprine should be paid attention to， and the contraindications and dosage of azathioprine should be strictly controlled. Great importance should be paid attention to medication for special population of the elderly and children. It is suggested that genetic testing and precise drug use should be perfected before using azathioprine.

KEYWORDS ? Azathioprine; Adverse event reporting system; Death; Data mining

硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）作為一種免疫抑制藥，已有60多年的臨床應(yīng)用歷史。硫唑嘌呤主要通過抑制嘌呤核苷酸合成，進(jìn)而抑制細(xì)胞DNA和RNA合成、下調(diào)B細(xì)胞和T細(xì)胞功能而發(fā)揮免疫抑制作用，該藥主要應(yīng)用于預(yù)防器官移植患者發(fā)生排斥反應(yīng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、自身免疫性肝炎等病的治療[1]。硫唑嘌呤具有確切的免疫抑制療效，且價格便宜，我國2009年版、2012年版和2018年版《國家基本藥物目錄》均納入了硫唑嘌呤。但是，硫唑嘌呤相關(guān)的不良事件高發(fā)，常見骨髓抑制[2-3]，且不乏致死性事件報道[4]，限制了硫唑嘌呤的臨床應(yīng)用[4-5]。硫唑嘌呤不良事件可能與其代謝酶的變異相關(guān)，比如硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）[6]、三磷酸肌苷焦磷酸酶（ITPA）[7]和次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）[7-8]等基因突變。

目前各國收集上市后藥品不良事件數(shù)據(jù)最有效的系統(tǒng)一般為不良事件報告系統(tǒng)（Adverse events reporting system，AERS），國內(nèi)外也逐步形成了基于AERS大數(shù)據(jù)的不良事件信號挖掘方法，應(yīng)用于藥品上市后安全性監(jiān)測[8，9-11]。美國FDA的AERS（FAERS）因數(shù)據(jù)量大且對公眾免費開放，常被用于藥品不良事件信號挖掘研究[9]。在硫唑嘌呤長期的使用過程中，國外臨床積累了大量硫唑嘌呤不良事件數(shù)據(jù)，為此，本研究擬基于FARES對硫唑嘌呤相關(guān)的死亡事件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，以期為國內(nèi)硫唑嘌呤臨床安全使用提供參考。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

1.1.1 藥品不良事件源數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)來源于FAERS，該數(shù)據(jù)以ASCII或XML形式存儲，按季度上傳，提供免費下載[9，12]。本研究下載2004年第一季度至2018年第四季度，共60個季度的ASCII數(shù)據(jù)，選擇個人信息記錄（DEMO）、不良事件記錄（REAC）、藥物使用記錄（DRUG）和治療結(jié)果記錄（OUTC）數(shù)據(jù)表，進(jìn)行相關(guān)分析。

1.1.2 藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng) 采用美國Vanderbilt大學(xué)開發(fā)的Medex_UIMA_1.3.7系統(tǒng)進(jìn)行藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)化和RxNorm編碼（RxCUI）[10，13]。

1.1.3 藥品不良事件編碼系統(tǒng) FAERS不良事件數(shù)據(jù)采用《ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA）首選語（Preferred terms，PT），下載人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（ICH）編制的國際醫(yī)學(xué)術(shù)語集MedDRA 21.1版，用于首選語（PT）、高位語（High level term，HLT）、高位組語（High level group term，HLGT）、系統(tǒng)器官分類（System organ class，SOC）編碼和語言漢化[11，14]。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 數(shù)據(jù)清洗 根據(jù)FAERS說明文件去除DEMO表重復(fù)報告。采用Medex_UIMA_1.3.7系統(tǒng)對DRUG表中藥品名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理（如，將“AZA”“Imuran”“azathioprine 50 mg”等統(tǒng)一標(biāo)化為“azathioprine”，并賦予RxCUI=42316）。采用MedDRA 21.1對REAC表中不良事件名稱（PT）進(jìn)行系統(tǒng)映射（如，將PT “Bacterial sepsis”、“Bacterial infection”映射到對應(yīng)的SOC “Infections and infestations”）和漢化處理（如，將“Bacterial sepsis”“Bacterial infection”“Infections and infestations”通過系統(tǒng)自動漢化為“細(xì)菌性膿毒癥”“細(xì)菌性感染”和“感染及侵染類疾病”），得到可作進(jìn)一步檢索利用的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取 篩選標(biāo)準(zhǔn)化DRUG表中RxCUI為1256（對應(yīng)藥品名稱Azathioprine）和267476（對應(yīng)藥品名稱Azathioprine sodium）的記錄作為目標(biāo)藥品。篩選REAC表中所有與藥品所致死亡相關(guān)的PT編碼，包括10042434（猝死）、10049418（心源性猝死）、10049993（心源性死亡）、10011906（死亡）、10011912（新生兒死亡）、10042062（死產(chǎn)）、10055690（胎兒死亡）、10042440（嬰兒猝死綜合征）、10063746（意外死亡）、10063894（癲癇不明原因突然死亡）、10076700（早產(chǎn)兒死亡）和10066376（分娩過程中孕產(chǎn)婦死亡）的記錄作為“直接死亡事件”。篩選OUTC表中“DE”的記錄去除直接死亡事件后，作為“間接死亡事件”。

1.2.3 數(shù)據(jù)分析 經(jīng)過上述2步操作，得到易于信號挖掘的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)和目標(biāo)藥品數(shù)據(jù)。藥品不良事件信號檢測采用FDA推薦的報告比值比法（Reporting odds ratio，ROR）和比例報告比值法（Proportional reporting ratio，PRR）。ROR法雙側(cè)檢驗95%CI下限>1提示“信號”（Signal），PRR法報告數(shù)≥3，PRR≥2且χ2≥4提示“信號”[15]，即該事件很有可能與藥品存在關(guān)聯(lián)。統(tǒng)計分析采用SPSS 20.0軟件和Microsoft Excel 2016軟件。

本研究將報告以下結(jié)果指標(biāo)：硫唑嘌呤相關(guān)死亡事件患者的基本信息（年齡、性別、給藥途徑），報告者信息，報告的時間、國家分布，信號檢測結(jié)果，直接、間接死亡患者用藥劑量、合并用藥，以及間接死亡患者報告頻率前10位的SOC、HLGT、HLT和PT分類。

2 結(jié)果

2.1 不良事件報告情況

經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗，得到藥品不良事件報告9 289 249條，其中硫唑嘌呤相關(guān)報告39 695條，硫唑嘌呤相關(guān)直接死亡事件報告707條（1.78%），間接死亡事件報告3 219條（8.11%），死亡者中位年齡55歲，老年患者約占30%（29.20%，1 167/3 926）;由醫(yī)師和其他衛(wèi)生專業(yè)人員報告例數(shù)占77.38%（3 038/3 926）;經(jīng)口服給藥報告占已知給藥途徑報告例數(shù)的90.40%（647/715）。硫唑嘌呤相關(guān)死亡事件報告基本信息見表1（注：表中項目分類源自FAERS數(shù)據(jù)），硫唑嘌呤相關(guān)死亡事件逐年報告數(shù)量見圖1，硫唑嘌呤相關(guān)死亡事件報告數(shù)量前20位國家見圖2。

2.2 信號檢測結(jié)果

經(jīng)ROR和PRR法信號檢測，直接死亡和間接死亡事件均未提示信號。但是，對直接死亡進(jìn)行亞組分析的時候發(fā)現(xiàn)，“胎兒死亡”（ROR=4.16，PRR=4.16）和“新生兒死亡”（ROR=4.99，PRR=4.99）兩種方法檢測均提示信號。硫唑嘌呤相關(guān)死亡事件信號檢測結(jié)果見表2（注：表中PT分類源自MedDRA系統(tǒng)）。

2.3 藥品使用劑量分析

在納入報告中，428例有詳細(xì)的硫唑嘌呤日劑量數(shù)據(jù)，硫唑嘌呤平均日劑量為2.08 mg/kg，中位日劑量為1.70 mg/kg。經(jīng)在國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站上查詢，目前在我國上市的硫唑嘌呤制劑共有7個廠家的品種，各說明書最大日劑量均一致：5 mg/kg。因此，在納入報告中，有97%的患者硫唑嘌呤日劑量在說明書范圍內(nèi)，11個病例硫唑嘌呤日劑量超過5 mg/kg，其中2例嬰兒經(jīng)胎盤給予硫唑嘌呤100 mg/d，2例成人日劑量分別達(dá)30.77 mg/kg和25.00 mg/kg，均明顯超過說明書推薦劑量上限。死亡事件中硫唑嘌呤劑量分析見表3。

2.4 合并用藥分析

死亡病例合并用藥頻率最高的藥品品種為免疫抑制類藥物，包括糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松1 494例、強(qiáng)的松龍1 373例、甲基強(qiáng)的松龍723例）、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素1 389例、他克莫司773例）、單克隆抗體（英夫利昔單抗1 080例、阿達(dá)木單抗507例）、抗增殖免疫抑制藥（霉酚酸酯582例）等。硫唑嘌呤相關(guān)死亡事件前20位合并用藥品種見圖3。

2.5 間接死亡病例報告事件分析

對間接死亡病例REAC中報告的PT事件進(jìn)行MedDRA歸類分析，SOC、HLG、HLT和PT前10 位報告事件中感染相關(guān)事件最為常見，達(dá)3 122例次，詳見表4（注：表中SOC、HLG、HLT和PT分類源自MedDRA系統(tǒng)）。

3 討論

硫唑嘌呤不良事件種類繁多，可呈現(xiàn)劑量依賴性和非劑量依耐性，據(jù)報道9%～40%的患者停藥歸咎于不良事件，這也是影響硫唑嘌呤臨床應(yīng)用和治療效果的重要原因[2，13]。

3.1 報告的時間和國家分布

本研究通過FAERS數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，硫唑嘌呤相關(guān)的死亡事件報告基本呈現(xiàn)升高趨勢，在2018年達(dá)到高值，提示臨床在硫唑嘌呤使用中越來越關(guān)注安全性事件的呈報。這一方面有利于硫唑嘌呤本身的安全使用，另一方面也反映了各國對硫唑嘌呤安全性重視程度的加強(qiáng)。

從報告國家來看，報告例數(shù)排前5位的分別是美國、英國、日本、加拿大和德國，均為發(fā)達(dá)國家，累計報告占到總量的62.11%，提示發(fā)達(dá)程度與對藥品安全性的重視程度可能存在關(guān)聯(lián)，同時也對其他國家的硫唑嘌呤使用提出警示，應(yīng)加大硫唑嘌呤相關(guān)死亡事件重視程度。

3.2 特殊人群用藥

在60歲及以上人群中，硫唑嘌呤相關(guān)死亡事件約占30%，其中直接死亡組32.10%，間接死亡組29.20%。根據(jù)藥品說明書，硫唑嘌呤在肝腎功能不全患者人群中宜采用低劑量，老年患者往往伴隨肝腎功能減退，在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)注意硫唑嘌呤劑量調(diào)整和用藥后的系統(tǒng)性監(jiān)測。

硫唑嘌呤具有明確的生殖毒性，可致畸、致突變，藥品說明書明確指出孕婦或近期準(zhǔn)備懷孕的婦女禁用硫唑嘌呤。在死亡病例中，有51例經(jīng)胎盤給藥的報告，其中11例報告為胎兒死亡。經(jīng)ROR和PRR法信號檢測，提示“胎兒死亡”和“新生兒死亡”可能與硫唑嘌呤存在關(guān)聯(lián)。因此，有必要重申嚴(yán)格遵守藥品說明書警示，切忌超禁忌癥用藥。

3.3 藥物劑量探討

間接死亡病例相關(guān)事件分析提示，SOC、HLG、HLT和PT首位均為感染類事件，感染事件也是大多免疫抑制治療藥物的共性不良事件[2，13]。在免疫抑制治療過程中把握免疫抑制程度十分重要，但因缺乏有效的免疫抑制標(biāo)志物，導(dǎo)致程度把握非常困難。過低的免疫抑制強(qiáng)度可能達(dá)不到治療目的，而過高的強(qiáng)度可能誘發(fā)感染事件[5，14]。

死亡病例中，硫唑嘌呤雖然存在超劑量使用情況，但是有藥品劑量記錄的病例中超過97%的硫唑嘌呤劑量都在說明書要求劑量范圍內(nèi)。因此，有必要進(jìn)一步考慮這些患者是否存在硫唑嘌呤代謝異常，是否存在硫唑嘌呤代謝酶相關(guān)基因突變，如TPMT、ITPA、HGPRT突變[6-8，15]。建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)在使用硫唑嘌呤前應(yīng)盡量完善基因多態(tài)性監(jiān)測，做好劑量調(diào)整或避免使用，尤其應(yīng)注意老年、兒童等特殊人群的使用，避免類似報告病例中的嚴(yán)重超劑量事件發(fā)生。

3.4 合并用藥分析

分析發(fā)現(xiàn)，頻次較高的聯(lián)用藥物為糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、單克隆抗體和抗增殖免疫抑制藥等。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、抗增殖免疫抑制藥和糖皮質(zhì)激素是實體器官移植術(shù)后一線推薦用藥，基本符合治療需求。但是，硫唑嘌呤與嗎替麥考酚酯同為抗增殖免疫抑制類藥品，不推薦聯(lián)合使用，在死亡病例中卻存在582例聯(lián)合使用。

3.5 研究局限性

本研究仍存在一定局限性。首先，限于FAERS數(shù)據(jù)來源多樣性，部分?jǐn)?shù)據(jù)項存在缺失，難以對每項指標(biāo)都納入所有病例進(jìn)行分析。其次，由于自發(fā)呈報系統(tǒng)的低報、漏報特點，可能存在信號低估可能。此外，雖然 “胎兒死亡”和“新生兒死亡”存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，但與硫唑嘌呤的因果關(guān)系仍需進(jìn)一步評估和驗證。

綜上所述，本研究基于FAERS大數(shù)據(jù)的信號挖掘方法，為上市后藥品安全性評價提供了新的思路，也在一定程度為促進(jìn)硫唑嘌呤的安全使用提供了參考。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 沈如飛，曾繁典，師少軍.硫唑嘌呤的藥理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國藥師，2013，16（9）：1409-1412.

[ 2 ] 楊黃歡，葉玲娜，曹倩. 292例克羅恩病患者服用硫唑嘌呤藥物致骨髓抑制分析報告[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2018，16（4）：385-387.

[ 3 ] 汪燕燕，蘇涌，楊春蘭，等.應(yīng)用硫唑嘌呤治療炎癥性腸病致白細(xì)胞減少癥的相關(guān)因素分析[J].中國藥房，2016，27（17）：2348-2351.

[ 4 ] 張曉剛，莊燕，李振彬，等.硫唑嘌呤致嚴(yán)重骨髓抑制死亡一例[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2016，16（6）：432，442.

[ 5 ] 肖冬媛.硫唑嘌呤不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)與安全用藥[J].中國處方藥，2016，14（2）：38-39.

[ 6 ] 劉躍平，徐含青，楊翔，等. TPMT基因型在中國人群中的分布[J].臨床檢驗雜志，2015，33（9）：711-714.

[ 7 ] 辛華雯，熊暉，吳笑春，等.腎移植受者tpmt和itpa基因多態(tài)性與硫唑嘌呤所致不良反應(yīng)關(guān)系的研究[J].華南國防醫(yī)學(xué)雜志，2009，22（1）：30-35.

[ 8 ] 馬曉琴，辛華雯，李元啟，等.腎移植患者h(yuǎn)gprt活性及多態(tài)性與硫唑嘌呤所致不良反應(yīng)的相關(guān)性研究[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2015，20（2）：182-187.

[ 9 ] SUBEESH V，MAHESWARI E，SINGH H，et al. Novel adverse events of iloperidone：a disproportionality analysis in US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System （FAERS） Database[J]. Curr Drug Saf，2019，14（1）：21-26.

[10] 吳斌，吳逢波，羅敏，等. MedEx在FAERS藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)化中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2019，39（19）：1989- 1992.

[11] LERTXUNDI U，EREZUMA I，HERNANDEZ R，et al. Antipsychotics，pituitary tumors：an analysis of the European pharmacovigilance database （Eudra Vigilance）[J]. Inter Clin Psycho，2019，34（2）：89-92.

[12] FDA. FDA Adverse Event Reporting System （FAERS） Quarterly Data Extract Files[EB/OL].[2019-07-11].https：//fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD- QDE-FAERS.html.

[13] XU H，STENNER SP，DOAN S，et al. Medex：a medication information extraction system for clinical narratives[J]. J Am Med Inform Assoc，2010，17（1）：19-24.

[14] TIEU C，BREDER CD. A critical evaluation of safety signal analysis using algorithmic standardised MedDRA queries[J]. Drug Safety，2018，41（12）：1375-1385.

[15] SAKAEDA T，TAMON A，KADOYAMA K，et al. Data mining of the public version of the FDA Adverse Event Reporting System[J]. Int J Med Sci，2013，10（7）：796- 803.

（收稿日期：2019-06-14 修回日期：2019-10-17）

（編輯：劉 萍）