藥代動力學(xué)、藥效學(xué)研究在抗生素治療中的應(yīng)用及發(fā)展

杜逸杰

【摘? 要】近些年抗生素被廣泛地使用來治療各種疾病，但伴隨著抗生素的使用藥物不能夠合理使用的問題也隨即出現(xiàn)。由于大量藥物濫用的情況出現(xiàn)，使得藥物相應(yīng)的耐藥性頻繁出現(xiàn)。解決藥物不合理使用首先要做到給藥方案優(yōu)化。通過藥代動力學(xué)（PK）研究患者對藥物的作用和藥效學(xué)（PD）研究藥物對機體的作用，來深入研究藥物合理應(yīng)用。PK/PD 不僅可以優(yōu)化給藥方案，還可以減輕患者使用抗生素所引起的不良反應(yīng)。本文對抗生素的使用，抗生素的耐藥性，PK/PD分析以及個體化的差異進行綜述。

【關(guān)鍵詞】抗生素;抗生素耐藥;藥代動力學(xué)/藥效學(xué)分析;個體差異

【中圖分類號】R249 ???? 【文獻標(biāo)識碼】A ? ????【文章編號】1004-7484（2019）10-0171-01

伴隨著抗生素藥物不斷更新發(fā)展，抗生素在生活中被使用廣泛。但相應(yīng)抗生素的耐藥菌株也隨即出現(xiàn)，并且這些耐藥菌出現(xiàn)的速度讓人感到吃驚，這一問題的出現(xiàn)使得給藥方案治療效果快速下降。給出合理地治療方案是藥物合理使用的關(guān)鍵，通過患者的藥效學(xué)與藥代動力學(xué)進行詳細(xì)研究，來優(yōu)化治療方案，可以很好地減少藥物濫用的情況發(fā)生[1]。本文對抗生素的使用， 抗生素的耐藥性，PK/PD分析以及個體化的差異進行綜述。

1 抗生素

抗生素是由微生物的繁殖過程中產(chǎn)生，以及在高等動植物在生長活動中出現(xiàn)的。它們具有特殊的抗病原體以及一些特殊的代謝產(chǎn)物，這些物質(zhì)可以在細(xì)胞生長及發(fā)育功能上起到阻礙作用。他們通過產(chǎn)生某些化學(xué)物質(zhì)來發(fā)揮阻礙作用。隨著藥學(xué)的不斷發(fā)展，抗上素也在不斷出現(xiàn)新的產(chǎn)品。生活中常用的抗生素主要包括三大類。最常見的化學(xué)方法合成以及半合成的化合物，還包括轉(zhuǎn)基因工程菌以及培養(yǎng)液液中提取物。在我們身邊，隨處可以見到青霉素類，頭孢類以及紅霉素類等藥物。

1.1 抗生素耐藥性：抗生素耐藥性頻繁出現(xiàn)，其中最常見的是細(xì)菌自身產(chǎn)生滅活酶，使得患者出現(xiàn)耐藥性;細(xì)菌還通過藥物靶點改變使得藥效減弱;其次還包括一些少見的藥物積聚減少或細(xì)菌自身的代謝途徑改變來產(chǎn)生耐藥性。

細(xì)菌產(chǎn)生酶耐藥現(xiàn)象：以水解酶多為β-內(nèi)酰胺酶，這種酶主要通過破壞藥物與在體內(nèi)靶點結(jié)合的內(nèi)酰胺鍵，使得進入體內(nèi)的藥物結(jié)構(gòu)受到破壞，使得藥物達不到預(yù)期的治療效果甚至失去藥效。主要對青霉素類和頭孢類藥物有破壞作用。另一種合成酶可以使得某些特殊基團結(jié)合到抗生素羥基鍵上。這一過程使得抗生素失去活性。

藥物靶點改變或被保護：產(chǎn)生這一過程形勢比較多樣，包括藥物靶點數(shù)目的改變，藥物靶點結(jié)構(gòu)的改變。主要是對林可霉素和紅霉素產(chǎn)生影響。患者體內(nèi)作用的靶點被保護，這一作用主要是體內(nèi)細(xì)菌自身出現(xiàn)保護蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)使得藥物本能很好的作用到治療部位，治療效果變差。喹諾酮類藥物出現(xiàn)耐藥菌株，使得患者出現(xiàn)耐藥性，這種現(xiàn)象是由于細(xì)菌表達蛋白的形成從而產(chǎn)生耐藥性。

體內(nèi)藥物積聚減少現(xiàn)象的發(fā)生：藥物在體內(nèi)的含量降低作用部位藥物不能達到有效治療濃度。問題主要出現(xiàn)在體內(nèi)藥物的排出增加，這是由于體內(nèi)藥物外排系統(tǒng)的刺激開放。除此之外，患者體內(nèi)細(xì)胞膜的變化，使得藥物進去細(xì)胞受阻，導(dǎo)致作用部位藥量不夠。

代謝途徑改變：一般情況下很少出現(xiàn)這種情況，細(xì)菌通過改變代謝來引起耐藥性，我們常用的磺胺類藥物是由于代謝途徑的變化引起的耐藥性。

1.2抗生素的作用機制：抗生素的作用機制主要包括四種：通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，通過抑制核酸的形成，通過抑制蛋白質(zhì)的合成以及細(xì)胞膜通透性的增加。作用在細(xì)胞壁上的藥物主要是β-內(nèi)酰胺類藥物;作用在細(xì)胞膜上的藥物主要是多肽菌素類藥物;作用在細(xì)胞核酸上的藥物包括抑制DNA合成，抑制RNA合成以及抗葉酸代謝作用，對應(yīng)的藥物分別是喹諾酮類，利福平類，磺胺類藥物;作用在蛋白質(zhì)上起到治療效果的藥物，包括常用的氨基糖苷類，毒性較大的大環(huán)內(nèi)酯類以及不良反應(yīng)較為嚴(yán)重的氯霉素類等藥物。

2? 藥代動力學(xué)/藥效學(xué)分析

藥物代謝動力學(xué)和藥物效應(yīng)動力學(xué)分別研究患者使用藥物后的過程以及藥物在體內(nèi)的效果。通過PK/PD的分析，對于藥物的機制有深度的了解。這將進一步指導(dǎo)患者用藥。通過模型探討提高藥物的合理應(yīng)用。

2.1 PK/PD模型：近年來，PK-PD模型在新藥研發(fā)，個體化給藥，臨床藥物檢測中有了廣泛地應(yīng)用，抗生素使用過程中，應(yīng)該建立合理地PK/PD研究[2]。通過建立PK/PD模型來優(yōu)化給藥方案。PK-PD模型的出現(xiàn)一方面為藥物的臨床應(yīng)用提供了很大的價值，另一方面有助于理解藥物的作用機制。這樣能夠很好地避免藥物的不合理使用。

PK模型主要研究藥物進入血液中，血藥濃度隨時間的變化過程。常通過建立房室模型來進行研究，以時間與血藥濃度為坐標(biāo)，建立線性模型來進一步觀察藥物的作用。主要包括單室、二室、三室模型等。PD模型主要研究藥效的作用，通過觀察藥物效果與血藥濃度的關(guān)系建立函數(shù)模型關(guān)系來監(jiān)測藥物效果。主要包括線性，對數(shù)以及函數(shù)模型等。

3 抗生素的合理應(yīng)用

抗生素主要包括兩種，分別為治療性和預(yù)防性。合理地用藥主要是在于提高治療效果，減少不良反應(yīng)以及減少細(xì)菌耐藥菌株的出現(xiàn)。藥物不合理地使用主要在于對患者癥狀的誤判引起藥物使用的錯誤，藥物用量的不準(zhǔn)確，給藥途徑的錯誤以及用藥次數(shù)的頻繁現(xiàn)象等。針對這些現(xiàn)象在需要使用抗生素時，首先患者要查清病因選擇合適的藥物，綜合考慮藥代動力學(xué)與藥效學(xué)特點以及患者的身體情況選擇適合的藥物。

4 總結(jié)

抗生素的使用有較大的個體差異，一些特殊人群要注意使用。一些有肝病或腎病的患者，在服用藥物時，要特別引起注意注意。要避免藥物對已經(jīng)有損傷的肝腎加劇傷害。最好要服用對肝腎毒性小的藥物。年齡的差異對于用藥也有很大的影響，老年人的生理功能有所減退，用藥時要注意用量，來避免一些嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。新生兒和孩童在用藥時也要注意，由于他們的各種機體器官還未發(fā)育成熟，所以在用藥時要避免對組織，器官毒性較大的藥物。

抗生素的不合理使用會造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，醫(yī)學(xué)界在藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)模型中不斷深入研究，尋求更合理的給藥方式。我們在使用過程中也要聽從醫(yī)生的處方，避免藥物濫用。

參考文獻

[1]趙瑞，王秋桐，劉麗宏.藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究在抗生素治療中的應(yīng)用及研究現(xiàn)狀[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（23）：3118-3121.

[2]孫敏捷，許穎.藥動學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型的研究進展及應(yīng)用[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2010（12）：1084-1089.