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    2008年美國FDA批準新藥點評Δ

    2010-11-22 05:32:02童榮生彭成葉松柏成都中醫(yī)藥大學藥學院成都市60065四川省人民醫(yī)院藥劑科成都市60072四川大學華西基礎(chǔ)醫(yī)學與法醫(yī)學院藥理學教研室成都市6004
    中國藥房 2010年17期
    關(guān)鍵詞:本品阿片類血小板

    童榮生,彭成,葉松柏(.成都中醫(yī)藥大學藥學院,成都市60065;2.四川省人民醫(yī)院藥劑科,成都市60072;.四川大學華西基礎(chǔ)醫(yī)學與法醫(yī)學院藥理學教研室,成都市 6004)

    2008年美國FDA批準新藥點評Δ

    童榮生1,2*,彭成1,葉松柏3(1.成都中醫(yī)藥大學藥學院,成都市610065;2.四川省人民醫(yī)院藥劑科,成都市610072;3.四川大學華西基礎(chǔ)醫(yī)學與法醫(yī)學院藥理學教研室,成都市 610041)

    2008年美國食品與藥品管理局(FDA)批準了21個新藥物分子實體,而2005、2006、2007年則分別批準了20、17和15個,從批準的新藥物分子實體數(shù)量上來看增加了,是2004年批準36個新藥物分子實體以來新藥物分子實體被批準的數(shù)量最多的一年[1]。本文主要根據(jù)2008年FDA批準新藥報批資料及相關(guān)文獻,對有創(chuàng)新意義、有重要作用機制、有重要臨床意義的新藥物分子實體摘要進行點評,以供讀者參考。

    1 2008年美國FDA批準的21個新藥物分子實體和7個新生物制品[2]

    2008年FDA批準的7個新生物制品和21個新藥物分子實體,按照藥物作用分類,精神系統(tǒng)藥4個,鎮(zhèn)痛藥4個,診斷試劑3個,抗腫瘤藥2個,抗病毒藥2個,胃腸道藥2個,血液系統(tǒng)藥2個,泌尿系統(tǒng)藥2個,其它藥物7個,但是缺乏用于治療冠狀動脈病、心律失常、Alzheimer?。ɡ夏臧V呆)、焦慮癥、失眠、骨質(zhì)疏松、哮喘和糖尿病的藥物。7個新生物制品和21個新藥物分子實體通用名、商品名及適應(yīng)證詳見表1、表2。

    表1 2008年美國FDA批準的7個新生物制品及其適應(yīng)證

    表2 2008年美國FDA批準的21個新藥分子實體及其適應(yīng)證

    2 主要新藥的點評

    以下介紹的所有新藥的標注格式為:圓括號前為通用名(中文譯名為暫用名,應(yīng)以我國藥品命名機構(gòu)頒布的正式譯名為準),圓括號內(nèi)為商品名,方括號內(nèi)為批準日期。

    2.1 阿維莫泮Alvimopan(Entereg)[05/20/2008][3]

    本品為阿片μ受體拮抗藥(抑制常數(shù)Ki=0.4nmol·L-1),在多種標準藥理測試中,未見其對受體的激動效應(yīng)。在1~10μmol·L-1濃度下,對超過70種非阿片受體、酶和離子通道無影響。其在治療劑量下不通過血腦屏障,因此能選擇性和競爭性地與胃腸道μ受體結(jié)合,從而拮抗阿片類對胃腸道運動和分泌的外周作用而不影響阿片類的鎮(zhèn)痛作用,也不會激發(fā)阿片類戒斷癥狀。FDA批準其用于預(yù)防術(shù)后腸梗阻(Postoperative ileus,POI)。POI是造成腹部手術(shù)患者延遲出院的最常見原因。綜合性因素如手術(shù)創(chuàng)傷、炎癥、交感功能抑制、內(nèi)源性物質(zhì)釋放(如內(nèi)啡肽類)和阿片類鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用等在POI發(fā)病中可能起著重要作用。從20世紀80年代開始,人們曾經(jīng)試圖用多種類型藥物緩解或預(yù)防POI,但均未獲成功,如促胃腸動力藥甲氧氯普胺、胃動素(Motilin)受體激動藥紅霉素、β受體阻斷藥普萘洛爾、抗膽堿酯酶藥新司的明等,甚至同樣是外周阿片受體拮抗藥甲基納曲酮雖能緩解阿片類引起的便秘,但對POI仍無效。因此,可以認為,本品是目前唯一一個預(yù)防POI有效的藥物。本品臨床應(yīng)用時應(yīng)注意:(1)本品僅限在醫(yī)院使用(住院患者);(2)用藥不得超過7d(15個劑量,總量不得超過180mg);(3)本品禁用于連續(xù)應(yīng)用阿片類藥物超過7d的患者;(4)本品慎用于1周內(nèi)應(yīng)用超過3個治療量的阿片類藥物的患者,因其能增敏本品對胃腸道的作用,可致腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐;(5)嚴重肝腎功能不良者不宜使用。但本品價格昂貴,據(jù)2008年美國市場價,1個療程(7d,最大15個劑量)約需1125美元,故臨床推廣應(yīng)用受到一定限制。

    2.2 苯達莫司汀Bendamustine(Treanda)[03/20/2008][4]

    本品早在20世紀60年代即由前東德研制成功,系由烷化劑與嘌呤類似物聯(lián)結(jié)而成的合成雜交物,體現(xiàn)出一種合理的合成設(shè)計理念。它在歐洲已經(jīng)應(yīng)用30余年,美國FDA于2008年才批準其用于治療慢性淋巴細胞白血?。–LL)與難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。本品治療CLL的總有效率(包括完全緩解率和部分緩解率)和無進展存活期分別為90%和18個月,而苯丁酸氮芥分別為38%和6個月,有非常顯著的差別(P<0.0001)。但FDA認為,相對于一線治療藥,還不能確定本品效能不同于苯丁酸氮芥。不過,本品的批準上市至少為CLL患者提供了一種新的治療選擇。本品對利妥昔單抗治療無效的NHL的總有效率為74%,有效持續(xù)時間為9.2個月,這是令人振奮的好消息,為這類患者帶來了福音。因此,美國臨床腫瘤學會(ASCO)將FDA對本品的批準認為“這是一項非同尋常的批準”,并且評為2008年癌癥治療12項重大進展之一。美國FDA還授予本品以孤兒藥(Orphan drug)地位,這當然為開發(fā)廠商提供了多項優(yōu)惠政策,但無疑也極大地促進對罕見病治療藥的開發(fā)。

    2.3 地加瑞克Degarelix(Firmagon)[12/24/2008][5]

    前列腺癌在歐美國家發(fā)病率高,僅次于或已超過肺癌,是男性癌癥死亡的主要原因之一。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計,2008年美國約有186000例新發(fā)前列腺癌患者,約有200萬人生活在前列腺癌威脅陰影之中。我國為前列腺癌低發(fā)地區(qū),但近年來,其發(fā)生率明顯增加,流行病學數(shù)據(jù)顯示,我國前列腺癌發(fā)生率1993年為1.71/10萬,2000年增加為4.55/10萬,2005年更增加達到7.9/10萬,而且以每年10%的速度攀升,因此,對前列腺癌的防治應(yīng)予重視。多年來已知前列腺癌病因與睪丸酮產(chǎn)生過多有關(guān),因此,去勢治療(手術(shù)去勢和藥物去勢)是治療前列腺癌的重要手段。自從黃體激素釋放激素(LHRH)受體激動藥亮比瑞林(Leuprolide)批準上市以來,藥物去勢已成為晚期前列腺癌首選治療方法之一。但是,由于亮比瑞林是通過激動垂體LHRH受體,使之釋放更多的LH,刺激睪丸產(chǎn)生更多的睪丸酮,最后才導致垂體反饋性停止釋放促性腺激素而抑制睪丸酮產(chǎn)生。因此,亮比瑞林的一個明顯缺點是用藥第1日血中睪丸酮含量反而上升,至第3日最高,增加65%,第7日才降到用藥前的基線水平(400ng·dL-1),然后血中睪丸酮含量才開始下降。亮比瑞林的這種一過性睪丸酮升高,可導致臨床癥狀加劇,特別是有骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者,如骨痛、尿潴留、梗阻性腎功能衰竭、脊髓壓迫以及高凝狀態(tài)導致的致命性心血管事件等。因此,在用藥前2周需同時加用抗雄激素藥。而本品因通過拮抗垂體促性腺激素釋放激素(GnRH)受體而抑制促性腺激素釋放,從而直接抑制睪丸酮產(chǎn)生,所以,本品不會出現(xiàn)一過性睪丸酮升高,用藥第1日,血中睪丸酮含量即可明顯下降,并且迅速達到去勢水平。因此,從這些方面比較,本品優(yōu)于亮比瑞林,為晚期前列腺癌患者的治療提供了新的選擇,帶來了福音。但是,目前本品用藥頻率為每月注射1次,應(yīng)用較麻煩,而亮比瑞林新劑型不斷被開發(fā)并獲美國FDA批準,如1996年1月批準的肌肉注射1次22.5mg可維持3個月的混懸劑(Lupron Depot);1997年7月批準的肌肉注射1次30mg可維持4個月的混懸劑(Lupron Depot);2000年3月批準的可維持12個月的皮下植入劑型(Viadur),到期后還可置換。因此,本品新的長效劑型有望開發(fā)上市,以滿足患者需要。

    2.4 去甲文拉法辛Desvenlafaxine(Pristiq)[02/29/2008][6]

    本品是文拉法辛(Venlafaxine)的活性代謝物,兩者均能抑制5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素再攝取,為5-HT/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs),因而能提高突觸間隙遞質(zhì)濃度,發(fā)揮抗抑郁作用。臨床研究資料表明,加大劑量(>50mg·d-1)并不相應(yīng)增加療效,但不良反應(yīng)增多。本品主要優(yōu)點是用藥簡便,每日服藥1次,且不需要進行劑量滴定,可以直接使用推薦劑量。由于本品是文拉法辛在體內(nèi)經(jīng)CYP2D6催化后產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物,因此,本品治療劑量與CYP2D6底物發(fā)生藥物相互作用較少。但是,本品的抗抑郁療效僅在門診患者而且是短程治療(8周)試驗中得到驗證,因此,長期用藥的有效性和安全性還有待研究。本品臨床應(yīng)用時應(yīng)注意:(1)對本品及文拉法辛過敏者禁用;(2)本品為控釋片劑,因此,應(yīng)完整吞服,禁止嚼碎或分割服用;(3)定時服藥,如忘記服藥,應(yīng)及時當日補服,禁止次日服用2個劑量;(4)服藥期間避免飲酒;(5)青光眼、高血壓、高血脂、有驚厥發(fā)作史及易出血患者慎用;(6)突然停藥可致停藥癥狀(眩暈、惡心、頭痛、失眠、焦慮、出汗等),應(yīng)緩慢停藥(延長給藥間隔如每日1次改為隔日1次);(7)腎功能不良輕度及中度者(CrCl=30~80mL·min-1),劑量(50mg·d-1)不需調(diào)整,重度者(CrCl<30mL·min-1)或終末期腎病(ESRD)劑量需調(diào)整為每隔日50mg;(8)本品不宜用于兒童抑郁癥;(9)由于本品抑制單胺遞質(zhì)攝取,如同時應(yīng)用單胺氧化酶抑制劑(MAOIs),抑制單胺氧化,使遞質(zhì)作用增強,可導致嚴重反應(yīng)(如血壓劇烈升高等),因此,本品禁與MAOIs同時應(yīng)用,可以在停用MAOIs 14d后應(yīng)用本品,或者停用本品7d后應(yīng)用MAOIs;(10)本品不宜與增強5-HT能神經(jīng)活動的藥物如5-HT攝取抑制劑(SSRIs、SNRIs)、5-HT受體激動藥(如治療偏頭痛的曲坦類Triptans)、5-HT前體(色氨酸補充劑)等同時應(yīng)用,因可致嚴重的5-HT綜合征(幻覺、意識障礙、血壓升高、心悸、體溫升高、肌痙攣、反射亢進等)。如臨床需要合用,則應(yīng)嚴密觀察,尤其在治療開始和劑量增加時,但是,5-HT前體不推薦與本品合用。

    2.5 艾曲波帕Eltrombopag(Promacta)[11/20/2008][7]

    本品為血小板生成素(Thrombopoietin)受體非肽激動劑,通過結(jié)合并激動人類血小板生成素受體,激活細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑,從而增加從骨髓祖細胞釋放的巨核細胞的分裂與分化而增加血小板數(shù)目,但不會誘導血小板聚集和活化。臨床口服僅用于有出血危險和對腎上腺皮質(zhì)類固醇、免疫球蛋白或脾切除無明顯療效的慢性免疫性(特發(fā)性)血小板減少性紫癜(ITP)患者。本品的開發(fā)有兩大特點,其一,本品是第1個口服治療ITP藥物;其二,治療觀念更新,由過去的減少和預(yù)防血小板破壞轉(zhuǎn)變到增加血小板生成。因此,本品的開發(fā)成功被認為是ITP治療的里程碑。FDA授予本品以孤兒藥地位。但是,由于本品可致嚴重肝損害和其他如骨髓纖維化等風險,因此,本品目前只限于進入本品保健計劃的患者使用。本品臨床應(yīng)用時應(yīng)注意:(1)本品每日劑量不得超過75mg;(2)本品可致肝損害,因此,用藥前及用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測肝功能,如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平超過/等于其正常值上限3倍,并且是進行性的或持續(xù)≥4周,或有直接膽紅素增加,或同時有肝損傷臨床癥狀或肝代償證據(jù),應(yīng)停藥;(3)有報道,血小板生成素受體激動藥可增加骨髓內(nèi)網(wǎng)織纖維沉積,因此,本品應(yīng)用期間應(yīng)密切監(jiān)測骨髓纖維化的外周血象變化,必要時骨髓涂片染色檢查纖維化;(4)本品不得用于非ITP引起的血小板減少(如抗癌藥等引起血小板減少)以企圖恢復正常的血小板計數(shù);(5)本品激動造血細胞表面血小板生成素受體,有可能增加發(fā)生白血病的危險,宜注意;(6)血小板大量增加可致血小板栓塞并發(fā)癥,因此,如血小板計數(shù)≥200×109·L-1,應(yīng)減量,如血小板計數(shù)>400×109·L-1,應(yīng)停藥。

    2.6 依曲韋林Etravirine(Intelence)[01/18/2008][8]

    本品為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI),能與病毒逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合,從而阻斷RNA依賴的和DNA依賴的病毒DNA多聚酶活性,而不抑制人類DNA多聚酶活性。本品抗病毒活性并不需要在細胞內(nèi)磷酸化。本品對野生型HIV-1實驗室和臨床分離株的抗病毒活性 EC50為0.9~5.5nmol·L-1(0.4~2.4ng·mL-1),在65株最常見的單氨基酸取代的HIV-1NNRTI耐藥株中,有55株(85%)對本品仍然敏感。在2項隨機雙盲安慰劑對照的24周治療試驗中,全部病例均接受地瑞那韋/利托那韋(背景治療)和2種其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥加用或不加用恩夫韋地,在第24周治療結(jié)束時,達到每毫升HIV-1RNA<400復制數(shù)者的百分率和平均增加的CD4+細胞計數(shù),本品治療組和安慰劑對照組分別為74%與81個·mm-3和51.5%與64個·mm-3。但是,本品最大特點是與其它NNRTIs較少產(chǎn)生交叉耐藥性,被認為是本類藥物的一個突破。因此,本品是目前唯一一個對NNRTIs產(chǎn)生耐藥性的HIV-1感染成年患者治療有效的NNRTI,為耐藥性患者帶來了福音。本品臨床應(yīng)用時應(yīng)注意:(1)本品宜飯后即時服用,因空腹服用,明顯影響吸收;(2)用藥期間,如在6h內(nèi)忘記服藥,可補服,如已超過6h,不宜補服,更不宜將漏服藥和下次藥一并服用;(3)本品偶可致嚴重皮膚反應(yīng)如多形性紅斑和Stevens-Johnson綜合征,因此,如出現(xiàn)進行性皮疹,應(yīng)及時停藥處理;(4)本品與其它NNRTIs如依法韋倫或奈韋拉平合用,會明顯降低本品血濃度而影響療效,因此,本品不宜與其它NNRTIs合用;(5)在未合用低劑量利托那韋作背景治療時,本品不宜與蛋白酶抑制劑合用,因可致這些藥物血液中的濃度改變。

    2.7 磷丙泊酚鈉Fospropofol(Lusedra)[12/12/2008][9]

    本品為丙泊酚(Propofol)的前藥,是一種新型鎮(zhèn)靜催眠藥,作用類似丙泊酚,但時效有差別,決定于從前藥釋放的速率。本品在血中迅速和完全被堿性磷酸酶代謝為丙泊酚、甲醛和磷酸鹽,1mmol·L-1磷丙泊酚鈉二鈉鹽可產(chǎn)生1mmol·L-1丙泊酚,甲醛和磷酸鹽血濃度可達內(nèi)源性水平。健康成人靜脈推注本品10mg·kg-1,平均在7min內(nèi)進入明顯鎮(zhèn)靜深睡狀態(tài)(從大呼其名才有反應(yīng)到疼痛刺激無反應(yīng))。它可能通過與γ-氨基丁酸A(GABAA)受體和甘氨酸受體相互作用,延緩通道關(guān)閉時間,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠麻醉作用,在對成年患者進行診斷或治療操作過程時(如結(jié)腸鏡檢查、支氣管鏡檢查等)作為麻醉監(jiān)控性鎮(zhèn)靜,但僅限于麻醉專業(yè)人員使用。本品優(yōu)點是其水溶性,克服了丙泊酚注射劑含脂質(zhì)乳劑的缺點。本品為控制藥品,尚有待美國聯(lián)邦藥品強制管理局(DEA)定級。

    2.8 拉科酰胺Locasamide(Vimpat)[10/28/2008][10]

    本品在作用機制上有新發(fā)現(xiàn),除能選擇性提高鈉通道慢失活,還能與神經(jīng)系統(tǒng)的表達產(chǎn)物腦衰蛋白反應(yīng)介導體蛋白-2(Collapsin response mediator protein-2,CRMP-2)結(jié)合,對后者作用是其它抗癲癇藥所沒有的,可以認為,本品是一種新類型抗癲癇藥。臨床治療試驗表明,對于現(xiàn)有抗癲癇藥難以控制的部分發(fā)作癲癇患者,在原有藥物治療基礎(chǔ)上,加用本品,約40%病例發(fā)作頻率減少50%以上,而安慰劑組僅約20%。因此,本品批準上市,為那些難治性部分發(fā)作癲癇患者帶來了福音。本品還有其他優(yōu)點:較少發(fā)生藥物相互作用,短時不宜口服者可以靜脈給藥而不需調(diào)整劑量與給藥間隔時間,對糖尿病性神經(jīng)痛還有鎮(zhèn)痛作用。但本品可延長P-R間期,故心臟傳導障礙患者慎用。

    2.9 甲基納曲酮 Methylnaltrexone(Relistor)[04/24/2008][11]

    本品早在20世紀80年代為尋找外周性阿片受體拮抗藥而設(shè)計合成。它是第1個被加拿大、美國和歐盟批準的用于治療阿片類引起便秘的藥物。臨床報道,由阿片類藥物引起便秘的患者用本品后大部分在4h內(nèi)出現(xiàn)輕瀉反應(yīng),其中1/3在30min內(nèi)見效。這對于不堪忍受阿片類鎮(zhèn)痛藥導致的便秘困擾的晚期癌癥等患者無疑帶來了福音。但是,本品并非對所有這類患者都有效,說明可能還有其他機制參與如阿片類的某些中樞作用。此外,與同樣是外周性阿片受體拮抗藥的阿維莫泮(Alvimopan)不同,本品對術(shù)后腸梗阻無效,說明可能不同腸段受體對藥物敏感性有差異。最后,本品長期用藥(>4個月)的安全性和療效還有待臨床評價。

    2.10 普利沙福 Plerixafor(Mozobil)[12/15/2008][12,13]

    本品是趨化因子受體-4(CXCR4)拮抗藥,能阻斷與其同源配體即基質(zhì)細胞衍生因子-1α(SDF-1α)的結(jié)合。在導引人類造血干細胞(HSCs)進入并固定于骨髓成分中,CXCR4與SDF-1α發(fā)揮了重要作用,因此,阻斷這種結(jié)合,就能有效驅(qū)動造血干細胞和祖細胞從骨髓進入外周血循環(huán)。本品最初是作為抗病毒藥而研制的,極低濃度(1~10nmol·L-1)即可抑制HIV-1和HIV-2生長,而對宿主細胞即使?jié)舛雀哌_500μmol·L-1亦無毒,選擇指數(shù)高達100000。但在進行Ⅰ期臨床試驗時,意外地發(fā)現(xiàn),它能特異性增加外周血造血干細胞計數(shù)。從此,本品成為新分子實體中第1個干細胞驅(qū)動劑,為造血干細胞移植提供了重新構(gòu)建造血系統(tǒng)可能,這對于某些血液系統(tǒng)腫瘤患者帶來了福音。本品能有效驅(qū)動骨髓中造血干細胞進入外周血循環(huán),為獲取更多的干細胞用于自身移植提供了便利。在2項安慰劑對照臨床試驗中,其中一項298例非霍奇金淋巴瘤患者在≤ 4d的血細胞分離術(shù)(Apheresis)中,達到靶數(shù)量(≥5×106CD34+細胞數(shù)·kg-1)者的百分率,本品聯(lián)用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)組和安慰劑聯(lián)用G-CSF組分別為59%和20%(P<0.001),達到靶數(shù)量的平均日數(shù),本品為3d,對照組未評價;另一項302例多發(fā)性骨髓瘤患者在≤2d的血細胞分離術(shù)中,達到靶數(shù)量(≥6×106CD34+細胞數(shù)·kg-1)者的百分率與平均日數(shù),本品聯(lián)用G-CSF組和安慰劑聯(lián)用G-CSF組分別為72%與1d和34%與4d,2組百分率有非常顯著的差異(P<0.001)。FDA授予本品以孤兒藥地位。本品臨床應(yīng)用時應(yīng)注意:(1)白血病患者不宜應(yīng)用,因可能出現(xiàn)驅(qū)動白血病細胞而污染血細胞分離產(chǎn)物;(2)因可致中性白細胞增多和血小板減少,因此,用藥期間應(yīng)監(jiān)測血象;(3)有可能出現(xiàn)脾腫大(因骨髓外造血作用)和脾破裂可能,用藥期間如出現(xiàn)左上腹痛或肩痛,應(yīng)注意檢查脾臟;(4)本品對大鼠有致畸作用(D類),孕婦忌用;(5)中度和重度腎功不良者(CrCl≤50mL·min-1)劑量需減少1/3,應(yīng)為0.16mg·kg-1,最大劑量不得超過27mg·d-1;(6)劑量如超過推薦劑量0.24mg·kg-1,胃腸道反應(yīng)、血管迷走神經(jīng)反應(yīng)、體位性低血壓或暈厥發(fā)生率較高;(7)應(yīng)按患者實際體質(zhì)量計算劑量。

    本品的開發(fā)公司Genzyme Corporation正在進行1項為期5年的追蹤試驗計劃(包括患者死亡和現(xiàn)狀如復發(fā)或無病存活),以評價本品的長期有效性和安全性,預(yù)計2014年提出第5個年度報告。

    2.11 盧非酰胺 Rufinamide(Banzel)[11/14/2008][14]

    Lennox-Gastaut綜合征占小兒癲癇5%~10%,其臨床表現(xiàn)主要特點為:多種發(fā)作形式并存(非典型失神發(fā)作、強直發(fā)作、強直-陣攣發(fā)作、強直-失張力發(fā)作、部分發(fā)作),常進行性加重,預(yù)后不良,藥物難以控制。本品為三唑衍生物,化學結(jié)構(gòu)完全不同于現(xiàn)有抗癲癇藥,抗癲癇作用機制尚不明,皮質(zhì)神經(jīng)原培養(yǎng)試驗證明,本品(≥1μmol·L-1)能顯著延緩鈉通道失活恢復時間,限制鈉依賴性動作電位持久重復放電(EC50=3.8μmol·L-1)。本品對控制癲癇患者Lennox-Gastaut綜合征發(fā)作有顯著作用,在隨機雙盲對照治療試驗中,這些患者在背景治療(1~3種抗癲癇藥)下,加用本品治療后,其總發(fā)作頻率減少率、強直-失張力型發(fā)作減少率和發(fā)作嚴重程度顯著改善率分別為32.7%、42.5%和53.4%,而安慰劑組分別為11.7%、1.4%(增加)和30.6%。FDA授予本品以孤兒藥地位。本品臨床應(yīng)用時應(yīng)注意:(1)本品可縮短QT間期,因此,家族性短QT綜合征患者禁用。(2)有報道,本品治療過程中出現(xiàn)多器官過敏反應(yīng)(皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱、面部水腫和嚴重肝炎等)病例,因此,過敏者禁用,治療過程中如出現(xiàn)皮疹,應(yīng)嚴密觀察,必要時停藥。(3)本品應(yīng)在飯時服用,因食物能促進本品吸收。(4)與其它抗癲癇藥相似,本品不宜突然停藥,以免激發(fā)發(fā)作,如需停藥,可每2日減量25%。(5)腎功能不良者無需調(diào)整劑量。(6)本品不推薦用于肝功能不良者。(7)羧酸酯酶參與本品代謝,因此,誘導或抑制此酶活性的藥物,可能干擾本品代謝,從而影響血藥濃度。(8)本品與卡馬西平、苯妥英、撲癇酮或苯巴比妥合用,清除增加,血藥濃度降低25%~46%(卡馬西平使本品血藥濃度降低19%~26%)。由于CYP酶不參與本品代謝,因此,此種相互作用顯然不是由于CYP酶誘導的結(jié)果,而是另有其他尚不明了的因素參與。此外,本品可使卡馬西平血藥濃度降低7%~13%,苯巴比妥與苯妥英血藥濃度分別增加8%~13%與7%~21%。(9)本品與丙戊酸鈉合用,可使本品血藥濃度增加達70%,因此,服用本品患者,加用丙戊酸鈉時,應(yīng)從小劑量開始,滴定出有效劑量;同樣,服用丙戊酸鈉患者,加用本品時,開始劑量應(yīng)小于400mg。

    2.12 丁苯那嗪 Tetrabenazine(Xenazine)[08/15/2008][15,16]

    本品作用于基底神經(jīng)節(jié),通過抑制囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2(VMAT2)(Ki=100nmol·L-1),從而減少單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-HT和去甲腎上腺素攝取進入囊泡,導致囊泡內(nèi)單胺遞質(zhì)儲存耗竭,其作用類似利血平,但外周作用較少,作用維持時間亦較短。本品還抑制突觸前多巴胺釋放,也阻斷中樞神經(jīng)多巴胺受體,但對D2受體親和力較弱(Ki=2100nmol·L-1)。本品對高動力性疾患包括亨廷頓(Huntington)病舞蹈癥、偏側(cè)抽顫癥、老年性舞蹈癥、痙攣、Gilles de la Tourette綜合征和遲發(fā)性運動障礙等可獲得癥狀改善。在對亨廷頓病舞蹈癥的臨床治療試驗中,本品治療組與安慰劑對照組比較,其舞蹈分數(shù)改變分別為(-5.04±0.49)和(-1.52±0.67)(P<0.0001)。第12周時,治療組有69%患者總舞蹈分數(shù)下降3分以上,達到臨床顯著療效,而對照組只有23%達到類似效果。

    亨廷頓病舞蹈癥是一種遺傳性大腦退行性變性疾病,由于患者大腦尾狀核部分神經(jīng)細胞變性死亡,導致患者智力、平衡能力、語言能力和情緒控制能力的衰退,表現(xiàn)為人格改變、心境不穩(wěn)、言語不清和不自主的舞蹈樣動作,通常于中年發(fā)病,在美國其發(fā)病率為1/10000,美國現(xiàn)有患者約30000余例,而在我國尚無有關(guān)流行病學資料報道,僅見散發(fā)性家族性發(fā)作病例。盡管本品在歐洲各國應(yīng)用已有30余年,但在美國,這是由其FDA批準的第1個用于治療亨廷頓病舞蹈癥的藥物,并授予其孤兒藥地位。但是,本品的應(yīng)用能增加患者發(fā)生抑郁癥和自殺的風險;其引起的中樞不良反應(yīng)有時難與疾病本身加重的表現(xiàn)區(qū)分;其個體反應(yīng)又受到如代謝型等的影響;其還可使QT間期延長,因此,先天性長QT綜合征患者、有心律失常病史或心動過緩患者以及低血鉀、低血鎂患者應(yīng)避免應(yīng)用,否則,可能導致出現(xiàn)致命性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常;其與其它藥物合用(如MAOIs、利血平、延長QT間期藥物等)時更應(yīng)注意避免發(fā)生藥物相互作用。這些都是臨床應(yīng)用時需要關(guān)注的問題。

    2.13 他噴多Tapentadol(Nucynta)[11/20/2008][17]

    本品是25年來美國FDA批準的第1個口服的中樞性鎮(zhèn)痛新藥,其鎮(zhèn)痛作用與曲馬多(Tramadol)相似,但較后者更強。曲馬多是含左旋與右旋異構(gòu)體的消旋體,其激動μ受體與抑制去甲腎上腺素再攝取作用分別來自其不同異構(gòu)體及其代謝物,而本品則是同一分子構(gòu)型起作用,不經(jīng)過中間代謝途徑。2009年6月DEA審定本品為控制物資法規(guī)(1970)的Ⅱ類藥(開發(fā)公司申請列為Ⅲ類藥,未獲同意)。本品臨床應(yīng)用時的注意事項除與其它阿片類鎮(zhèn)痛藥相似外,因其還有抑制單胺遞質(zhì)攝取作用,如同時應(yīng)用MAOIs,抑制單胺氧化,使遞質(zhì)作用增強,可導致嚴重反應(yīng)(如血壓劇烈升高等),故本品禁與MAOIs同時應(yīng)用,可以在停用MAOIs 14d后應(yīng)用本品,或者停用本品7d后應(yīng)用MAOIs;本品也不宜與增強5-HT能神經(jīng)活動的藥物如5-HT攝取抑制劑(SSRIs、SNRIs)、5-HT受體激動藥(如治療偏頭痛的曲坦類藥Triptans)、色氨酸補充劑等同時應(yīng)用,因可致嚴重的5-HT綜合征(幻覺、意識障礙、血壓升高、心悸、體溫升高、肌痙攣、反射亢進等)。本品對終末期關(guān)節(jié)退行性變進行關(guān)節(jié)置換術(shù)后的慢性疼痛的Ⅲ期臨床治療試驗報告正在FDA評議中。

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    R97

    A

    1001-0408(2010)17-1611-05

    2009-11-25

    2010-02-22)

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