甲硝唑乳膏處方及制備工藝的改進(jìn)

張國(guó)根，羅美蘭（江西省皮膚病?？漆t(yī)院，南昌市 330001）

甲硝唑乳膏處方及制備工藝的改進(jìn)

張國(guó)根＊，羅美蘭（江西省皮膚病?？漆t(yī)院，南昌市 330001）

目的：改進(jìn)甲硝唑乳膏的質(zhì)量。方法：通過(guò)調(diào)整甲硝唑乳膏的基質(zhì)組成等改進(jìn)處方，通過(guò)改變主藥甲硝唑的加入方法等改進(jìn)制備工藝對(duì)甲硝唑乳膏進(jìn)行改進(jìn)，并對(duì)改進(jìn)處方與原處方所制制劑進(jìn)行1年的留樣觀察試驗(yàn)。結(jié)果：改進(jìn)處方所制制劑質(zhì)地更細(xì)膩，無(wú)砂粒感，放置無(wú)變硬、變干現(xiàn)象，制劑質(zhì)量穩(wěn)定性明顯優(yōu)于原方法所制制劑。結(jié)論：改進(jìn)的甲硝唑乳膏處方合理、制備工藝簡(jiǎn)單可行，質(zhì)量穩(wěn)定可控。

甲硝唑乳膏；處方；制備工藝；改進(jìn)

5%甲硝唑乳膏是《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》1995年版二部收載的醫(yī)院制劑。臨床上用于治療毛囊蟲(chóng)病、痤瘡、酒糟鼻等皮膚病[1]，是常用的皮膚科外用藥。但按原處方進(jìn)行生產(chǎn)制備，乳化過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的氣泡，成品質(zhì)地不細(xì)膩，有砂粒感，且放置3個(gè)月后乳膏開(kāi)始變硬，制劑穩(wěn)定性差。為提高該制劑的質(zhì)量，筆者對(duì)其處方組成進(jìn)行調(diào)整，對(duì)其制備工藝進(jìn)行改進(jìn)，結(jié)果，改進(jìn)后所制制劑質(zhì)地細(xì)膩、光亮，無(wú)砂粒感，制劑質(zhì)量穩(wěn)定。現(xiàn)將改進(jìn)內(nèi)容介紹如下。

1 儀器與試藥

UV2401PC型紫外分光光度計(jì)（日本島津公司）。

甲硝唑（武漢武藥制藥有限公司，批號(hào)：C04-L0801208，含量：99.8%）；十六醇（批號(hào)：20070420）、聚山梨酯-80（批號(hào)：070215）、白凡士林（批號(hào)：20070802）、丙二醇（批號(hào)：070804）、單硬脂酸甘油酯（批號(hào)：20080401）、羥苯乙酯（批號(hào)：20070209）、液狀石蠟（批號(hào)：20070804）、脂肪酸山梨坦-85（批號(hào)：20070621）等輔料均為藥用規(guī)格；無(wú)水乙醇、鹽酸為化學(xué)試劑；水為純化水。

2 處方與制備

2.1 原處方組成及制備

2.1.1 處方。甲硝唑50g，硬脂酸120g，羊毛脂20g，凡士林230g，三乙醇胺20g，羥苯乙酯2g，甘油50g，純化水適量，共制成1000g。

2.1.2 制備（Ⅰ）。取硬脂酸、羊毛脂、凡士林為油相，另取甘油、三乙醇胺、羥苯乙酯及適量純化水為水相，將兩相分別置于適當(dāng)容器中，加熱至熔化或溶解，并保持70℃左右，在攪拌下將水相緩緩加入油相中，取經(jīng)過(guò)6號(hào)篩的甲硝唑粉分次加入上述基質(zhì)中，并按同一方向隨加隨攪拌至凝，即得制劑A。

2.2 改進(jìn)后處方組成及制備

2.2.1 處方。甲硝唑50g，十六醇60g，白凡士林120g，單硬脂酸甘油酯20g，液狀石蠟30g，聚山梨酯-8045g，脂肪酸山梨坦-8515g，甘油100g，羥苯乙酯1g，純化水適量，共制成1000g。

2.2.2 制備（Ⅱ）。將十六醇、白凡士林、單硬脂酸甘油酯、液狀石蠟、脂肪酸山梨坦-85混合置于水浴中加熱熔化，保持溫度于85℃（油相）；另將聚山梨酯-80、甘油、羥苯乙酯、純化水混合加熱攪拌，使羥苯乙酯溶解后，加入甲硝唑粉，攪拌使其完全溶解，溫度保持在85℃（水相）；將油相加入水相，按同一方向緩慢攪拌至冷卻，即得制劑B。

3 留樣觀察試驗(yàn)

對(duì)制劑A、B進(jìn)行12個(gè)月留樣觀察試驗(yàn)，重點(diǎn)考察性狀、含量測(cè)定2個(gè)項(xiàng)目，試驗(yàn)溫度（25±2）℃，濕度（60±10）%，結(jié)果見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，2種制劑經(jīng)留樣觀察試驗(yàn)，在1年有效期內(nèi)，改進(jìn)工藝后的乳膏即制劑B質(zhì)地細(xì)膩，無(wú)砂粒感，放置無(wú)變硬、變干現(xiàn)象，制劑質(zhì)量穩(wěn)定性明顯優(yōu)于原方法所制制劑即制劑A。

4 討論

4.1 基質(zhì)的調(diào)整

原乳膏基質(zhì)較稠，涂展性和膚感較差，有油膩感，制劑放置一段時(shí)間后發(fā)硬，使患者用藥的依從性降低而影響療效。筆者經(jīng)查閱資料，參考《藥劑學(xué)》中的基質(zhì)處方[2]，對(duì)其進(jìn)行了適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。經(jīng)試驗(yàn)摸索，筆者發(fā)現(xiàn)用液狀石蠟代替羊毛脂，用十六醇取代硬脂酸，將保濕劑甘油的用量由原處方量的5%調(diào)整為10%，并調(diào)整油水兩相比例后，所制備成的制劑外觀較細(xì)膩光亮、涂展性好、無(wú)油膩感、且保濕效果好，從而克服了原工藝的缺點(diǎn)。

4.2 乳化劑的選擇

原處方中選用三乙醇胺與部分硬脂酸形成有機(jī)胺皂作乳化劑，用該乳化劑乳化時(shí)在攪拌的情況下易產(chǎn)生泡沫，制得的制劑往往在貯藏中顏色變深?，F(xiàn)改用聚山梨酯-80為主要乳化劑，與反向乳化劑脂肪酸山梨坦-85形成復(fù)合乳化劑，由于它們均為非離子表面活性劑，一般認(rèn)為非離子表面活性劑口服無(wú)毒[2]，對(duì)皮膚刺激性小，同時(shí)增加了油相的吸水能力和乳化后基質(zhì)的穩(wěn)定性，以達(dá)到制備穩(wěn)定的O/W型乳劑基質(zhì)的目的。

4.3 原料藥加入方法的改進(jìn)

甲硝唑原料為結(jié)晶性粉末，在乙醇中略溶，在水或三氯甲烷中微溶[3]。原工藝是將主藥過(guò)篩后分次加入基質(zhì)中，但在實(shí)際操作過(guò)程中，筆者發(fā)現(xiàn)甲硝唑會(huì)在冷卻過(guò)程中重新聚集，從而導(dǎo)致砂粒感。因此，制劑A因逐漸變干導(dǎo)致藥物分布不均勻，取樣測(cè)定結(jié)果不準(zhǔn)確，因此含量值越來(lái)越高。改進(jìn)后的工藝將甲硝唑粉末在熱水中（85℃）完全溶解后再加入水相中，乳化時(shí)適當(dāng)控制攪拌速度，使基質(zhì)溫度較緩慢地下降，以避免甲硝唑在冷卻過(guò)程中重新聚集析出結(jié)晶。用該工藝制得的制劑質(zhì)地細(xì)膩光亮，無(wú)砂粒感。因此，改進(jìn)的甲硝唑乳膏處方合理、制備工藝簡(jiǎn)單可行，質(zhì)量穩(wěn)定可控。

另外，改進(jìn)工藝的制劑已取得藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)，并在臨床使用，使用結(jié)果證明安全、有效。

表1 2種制劑留樣觀察結(jié)果Tab 1Results of sample observation test of two kinds of preparations

[1] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局編.中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范（西藥制劑）[S].第2版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1995：139～140.

[2] 屠錫德，張鈞壽，朱家璧主編.藥劑學(xué)[M].第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：84、835.

[3] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2005年版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：123.

Improvement of the Formula and Preparation Technology of Metronidazole Cream

ZHANG Guo-gen，LUO Mei-lan（Jiangxi Provincial Dermatology Specialty Hospital，Nanchang 330001，China）

OBJECTIVE：To improve the quality of metronidazole cream.METHODS：The composition of matrix of metronidazole cream was adjusted to improve the formula and the way to adding principal composition was improved to promote the preparation technology.The preparation prepared by improved formula and primary formula were sampled for one-year sample observation test.RESULTS：The preparation prepared by improved formula was characterized with delicate and no grit perception.It did not become hard or dry.Its stability was significantly superior to the preparation prepared by primary formula.CONCLUSION：The formula of metronidazole cream is reasonable and preparation technology is simple，practical，controllable and reliable in quality.

Metronidazole cream；Formula；Preparation technology；Improvement

R943；R986

A

1001-0408（2010）17-1590-02

＊主管藥師。研究方向：醫(yī)院制劑。電話：0791-5221094

2009-07-07

2009-08-12）