碳青霉烯類(lèi)藥物使用強(qiáng)度與常見(jiàn)革蘭陰性桿菌耐藥相關(guān)性

沈曉紅　呂美艷　王麗之　徐象威

[摘要] 目的 分析碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物用藥頻度變化和耐碳青霉烯類(lèi)藥物的主要革蘭陰性菌的變化，及其之間的相互關(guān)系。 方法 通過(guò)醫(yī)院信息管理系統(tǒng)收集浙江省永康市第一人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）2014年1月～2017年12月的碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物使用情況，并使用WHONET 5.4版軟件計(jì)算革蘭陰性菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的耐藥率，并進(jìn)行相關(guān)性分析。 結(jié)果 我院碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物用藥量逐年遞增，其中美羅培南使用數(shù)量、消耗金額、用藥頻度增長(zhǎng)迅速。我院細(xì)菌總檢出數(shù)逐年遞增，其中幾種主要革蘭陰性菌中，鮑曼不動(dòng)桿菌4年檢出增長(zhǎng)率差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01），鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)美羅培南及亞胺培南/西司他丁鈉耐藥率增長(zhǎng)趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），肺炎克雷伯菌對(duì)美羅培南耐藥率增長(zhǎng)差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)美羅培南的耐藥率與其用藥頻度呈正相關(guān)（P < 0.05）。 結(jié)論 隨著我院碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的使用與主要革蘭陰性菌檢測(cè)數(shù)逐年增多，碳青霉烯類(lèi)藥物的用藥頻度與部分耐藥菌增長(zhǎng)存在一定的相關(guān)性，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的管理，控制耐藥菌的產(chǎn)生。

[關(guān)鍵詞] 碳青霉烯類(lèi);用藥頻度;耐藥率;相關(guān)性

[中圖分類(lèi)號(hào)] R378.996 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2019）06（c）-0109-04

Correlation between drug use intensity of carbopenems and drug resistance of common gram negative bacilli

SHEN Xiaohong1 ? LYU Meiyan1 ? WANG Lizhi1 ? XU Xiangwei2

1.Department of Clinical Laboratory， Yongkang First People′s Hospital， Zhejiang Province， Yongkang ? 321300， China; 2.Department of Pharmacy， Yongkang First People′s Hospital， Zhejiang Province， Yongkang ? 321300， China

[Abstract] Objective To analyze the changes of defined daily doses of carbapenems antibacterial agents and the changes of main gram negative bacilli of carbapenems resistant drugs， and the relationship between them. Methods The use conditions of carbapenems antibacterial agents in Yongkang First People′s Hospital of Zhejiang Province （“our hospital” for short） from January 2014 to January 2017 were collected by hospital information system， and the resistant rate of gram negative bacilli for carbapenems was calculated by WHONET 5.4 software， and the correlation analysis was performed. Results The amount of carbapenems antibacterial agents in our hospital was increasing year by year， among which， the used number， consumption sum and defined daily doses of Meropenem increased rapidly. The total bacteria inspection results of our hospital were increased year by year， among the several major gram negative bacilli， the growth rate of Acinetobacter baumannii detection among 4 years had highly statistically significant difference （P < 0.01）， as well as， Acinetobacter baumannii had a significant growth resistance to Meropenem and Imipenem/Cilastatin Sodium （P < 0.05）， Klebsiella pneumonia had a significant growth resistance to Meropenem （P < 0.01）. Furthermore， the resistance rate of Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae for Meropenem was positively correlated with the defined daily doses of Meropenem （P < 0.05）. Conclusion Along with the application of carbapenems antibacterial agents and the increased test number of main gram negative bacilli year by year， there is some correlation between defined daily doses of carbapenems and the increase of some drug-resistance bacteria. It is necessary to strengthen the management of carbapenems， and control the production of drug-resistant bacteria.

[Key words] Carbapenems; Defined daily doses; Drug resistance rate; Correlation

碳青霉烯類(lèi)藥物因其具備良好的細(xì)胞通透性及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性等特點(diǎn)，成為治療超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和頭孢菌素酶的革蘭陰性桿菌引起重癥感染的首選藥物[1-2]。近年來(lái)，隨著碳青霉烯類(lèi)藥物的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致產(chǎn)碳青霉烯酶的多藥耐藥性（multiple drug resistance，MDR）和泛耐藥菌（extensive drug-resistance，XDR）在全球醫(yī)療機(jī)構(gòu)中快速增長(zhǎng)和流行[3]。2015年我國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告提示：肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的耐藥率分別為22.4%、59.0%，且耐藥情況逐年嚴(yán)峻[4]。本研究回顧性分析碳青霉烯類(lèi)藥物用藥頻度、4種主要革蘭陰性菌檢出數(shù)的變化及對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物耐藥率的變化，進(jìn)一步分析碳青霉烯類(lèi)藥物、用藥頻度（DDDs）與其耐藥率的相關(guān)性，旨在加強(qiáng)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用及管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過(guò)醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（hospital information system，HIS）收集浙江省永康市第一人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）2014年1月～2017年12月碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的年使用量。同時(shí)收集同期患者送檢細(xì)菌培養(yǎng)標(biāo)本（痰、血、尿、分泌物等）中分離的病原菌資料，菌株為連續(xù)分離的非重復(fù)首次分離株，同一例患者不同部位分離的同一種菌只入選第一株。

1.2 藥敏試驗(yàn)

所有菌株采用美國(guó)BD公司Phoenix 100全自動(dòng)微生物分析儀進(jìn)行鑒定及藥敏試驗(yàn)。質(zhì)控菌株包括大腸埃希菌ATCC25922、ATCC27853、肺炎克雷伯菌700603（產(chǎn)ESBL酶陽(yáng)性質(zhì)控菌株）等。藥敏結(jié)果按照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）[5]標(biāo)準(zhǔn)判讀。采用WHONET 5.4版軟件統(tǒng)計(jì)細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的耐藥率。

1.3 用藥頻度計(jì)算

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算DDDs，DDD根據(jù)WHO推薦的抗菌藥物DDD值及《新編藥物學(xué)》（第17版）[6]規(guī)定的日劑量為準(zhǔn)，文獻(xiàn)未收載的以藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的日劑量為準(zhǔn)。DDDs=某藥品消耗總量（mg）/該藥DDD值。DDDs可用來(lái)衡量藥物的用藥頻度，值越大，說(shuō)明用藥頻率越大。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Spearman進(jìn)行相關(guān)分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 我院2014～2017年碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物消耗量及DDDs變化

我院2014～2017年碳青霉烯類(lèi)藥物主要為美羅培南0.5 g及亞胺培南/西司他丁鈉0.25 g/0.5 g兩種。在這4年中，美羅培南0.5 g與亞胺培南/西司他丁鈉0.5 g消耗量逐年增多，其中美羅培南年度消耗量均多于亞胺培南/西司他丁鈉，而亞胺培南/西司他丁鈉0.25 g消耗量逐年下降。同時(shí)，美羅培南0.25 g DDDs逐年增多，而亞胺培南/西司他丁鈉0.5 g DDDs 4年內(nèi)變化不大，且亞胺培南/西司他丁鈉0.25 g DDDs逐年減少，見(jiàn)表1。

2.2 我院2014～2017年主要革蘭陰性菌檢出數(shù)變化

我院2014～2017年總細(xì)菌檢出數(shù)逐年增加，其中革蘭陰性菌主要為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌。4種細(xì)菌中，鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率由2014年的6.72%增至2017年的9.96%，4年檢出率增長(zhǎng)差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01），肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌4年檢出率變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 我院2014～2017年主要革蘭陰性菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥率變化與DDDs相關(guān)性分析

根據(jù)WHONET 5.4 版軟件統(tǒng)計(jì)的4種革蘭陰性菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥率結(jié)果顯示，我院2014～2017年4種主要革蘭陰性菌對(duì)美羅培南及亞胺培南/西司他丁鈉的耐藥率逐年增加，其中肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)美羅培南的耐藥率4年增長(zhǎng)趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）;鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南/西司他丁鈉耐藥率4年增長(zhǎng)趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。通過(guò)Spearman相關(guān)分析法對(duì)革蘭陰性菌對(duì)碳青霉烯藥物耐藥率與其相應(yīng)年份DDDs相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)美羅培南的耐藥率與其DDDs呈正相關(guān)（P < 0.05），其余兩種主要革蘭陰性菌耐藥率與DDDs無(wú)相關(guān)性（P > 0.05）。而主要4種革蘭性菌對(duì)亞胺培南/西司他丁鈉耐藥率與其DDDs無(wú)相關(guān)性（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

碳青霉烯類(lèi)藥物是特殊使用級(jí)抗菌藥物，是有效治療高產(chǎn)AmpC酶和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶多重耐藥菌引起的嚴(yán)重感染的藥物之一，被認(rèn)為是臨床防治革蘭陰性菌感染的最后一道防線(xiàn)。近年來(lái)越來(lái)越多的產(chǎn)碳青霉烯酶的、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動(dòng)桿菌在臨床感染患者中發(fā)現(xiàn)[7-8]。目前國(guó)內(nèi)外研發(fā)機(jī)構(gòu)都在努力研發(fā)新的抗菌藥物，同時(shí)也開(kāi)展了全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)整治活動(dòng)，全面開(kāi)展國(guó)家抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)和細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)工作[9-10]，對(duì)醫(yī)院抗菌藥物品種、使用強(qiáng)度、使用金額占藥品比例進(jìn)行監(jiān)管，以及對(duì)醫(yī)院細(xì)菌藥敏、耐藥及多重耐藥菌進(jìn)行監(jiān)測(cè)及公布。

我院2014～2017年使用的碳青霉烯藥物品種較為簡(jiǎn)單，只有美羅培南、亞胺培南/西司他丁鈉兩種。分析2種藥物歷年變化，美羅培南年消耗量及DDDs逐年增多，而亞胺培南/西司他丁鈉年消耗量及DDDs變化不多。提示近幾年我院臨床醫(yī)生對(duì)于在碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物品種選擇上更傾向于美羅培南。美羅培南與亞胺培南/西司他丁鈉相比，其結(jié)構(gòu)式C4位上有一個(gè)β-甲基，其可以增加對(duì)DHP-I的穩(wěn)定性，降低腎毒性，同時(shí)在硫霉素的2位側(cè)鏈導(dǎo)入了二甲基羰基吡咯烷基團(tuán)[11]，不僅降低該側(cè)鏈的pH值，還進(jìn)一步改變空間結(jié)構(gòu)和理化特性，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腎毒性。國(guó)內(nèi)外已對(duì)美羅培南及亞胺培南西司他丁在細(xì)菌感染治療中的療效及安全性進(jìn)行了多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[12-13]。研究表明，美羅培南與亞胺培南/西司他丁鈉在重癥感染治療中的臨床有效率略高，臨床治療率、細(xì)菌清除率以及安全性方面相當(dāng)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率卻顯著降低。此外，美羅培南易通過(guò)血-腦脊液屏障，能有效地治療腦膜炎[14]，對(duì)耐藥菌和產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌所引起的腦膜炎治療有重要的臨床價(jià)值。

近幾年，隨著醫(yī)院對(duì)細(xì)菌藥敏及耐藥菌檢測(cè)的重視、檢測(cè)技術(shù)的提高以及感染患者及送檢樣品的增多，我院細(xì)菌中檢出數(shù)逐年增高。4種主要的革蘭陰性菌中，鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)（P < 0.01），這與近幾年國(guó)家細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)報(bào)道的鮑曼不動(dòng)桿菌及變化趨勢(shì)相一致。鮑曼不動(dòng)桿菌是引起院內(nèi)感染的重要條件致病菌之一，其對(duì)化學(xué)消毒劑、濕熱、紫外線(xiàn)都有很強(qiáng)的抵抗力，且對(duì)氨基青霉素、一二代頭孢菌素和一代喹諾酮類(lèi)抗菌藥物天然耐藥，因此能夠獲得抵抗多種抗菌藥物的能力，在大多數(shù)環(huán)境下能獲得生存[15]。近年來(lái)，鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥情況逐年增加，特別是對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥快速上升，我院2014～2017年其對(duì)美羅培南及亞胺培南/西司他丁鈉耐藥趨勢(shì)呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P < 0.05）。這與孟芝君[16]和福泉等[17]報(bào)道的醫(yī)院近年來(lái)耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌變化趨勢(shì)一致。同時(shí)肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥性也逐年增加，其中對(duì)美羅培南的耐藥性呈顯著意義的增長(zhǎng)（P < 0.01），這也與趙強(qiáng)等[18]研究結(jié)果報(bào)道的近幾年肺炎克雷伯菌通過(guò)產(chǎn)KPC-2酶合并外膜蛋白表達(dá)異常對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥導(dǎo)致耐藥率增長(zhǎng)的結(jié)論一致。

目前，對(duì)于細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明其與抗菌藥物的使用強(qiáng)度存在顯著相關(guān)[19-20]。在本研究中，我院臨床抗感染治療中美羅培南應(yīng)用更為廣泛，因而病原菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性也會(huì)隨之產(chǎn)生。本研究結(jié)果顯示，美羅培南歷年的DDDs與肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)其耐藥率呈顯著正相關(guān)（P < 0.05）。而亞胺培南/西司他丁鈉由于近幾年DDDs增長(zhǎng)不多，細(xì)菌對(duì)其耐藥率并無(wú)存在相關(guān)性（P > 0.05），但細(xì)菌的耐藥率也逐年上升。目前研究認(rèn)為碳青霉烯耐藥的機(jī)制較為復(fù)雜，且往往多種機(jī)制共同發(fā)揮作用，如碳青霉烯酶、外排泵系統(tǒng)、與膜孔蛋白有關(guān)、與青霉素結(jié)合蛋白有關(guān)的耐藥機(jī)制[21]，且革蘭陰性菌種類(lèi)多，有些耐藥基因可以通過(guò)質(zhì)粒在各細(xì)菌間相互傳播，導(dǎo)致新的耐藥菌株出現(xiàn)。同時(shí)伴隨著碳青霉烯類(lèi)藥物的長(zhǎng)期及大量使用，細(xì)菌也會(huì)產(chǎn)生新的耐藥基因[22]。因此，當(dāng)敏感菌株逐漸具備上述耐藥機(jī)制，使藥物失去抗菌活性，耐藥菌株不斷代替被殺滅的敏感菌繁殖和傳播，致使耐藥率不斷升高。

綜上所述，本研究顯示肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥率與其DDDs呈正相關(guān)。主要原因與臨床上經(jīng)驗(yàn)性用藥，致使藥物DDDs逐年增多相關(guān)性較大。針對(duì)我院耐碳青霉烯類(lèi)革蘭陰性桿菌的檢出及流行趨勢(shì)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的管理，使其不被濫用，嚴(yán)格實(shí)行使用抗菌藥物前送檢細(xì)菌標(biāo)本培養(yǎng)。強(qiáng)調(diào)合理應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)抗生素、優(yōu)化碳青霉烯類(lèi)抗生素的給藥方案，控制碳青霉烯藥物DDDs，以最大限度地延緩碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥性的發(fā)展。本研究亦存在一些不足，如使用回顧性分析方法，方法較為單一，在研究中對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物產(chǎn)生的多藥耐藥也有可能使其他抗菌藥物產(chǎn)生，本研究未對(duì)其進(jìn)行排除。在今后的研究中增加更多的統(tǒng)計(jì)及篩選病例手段，盡可能排除混雜因素分析碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥性。

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