芍藥湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究

湯勝男 趙黨生 王鳳儀

摘要：潰瘍性結(jié)腸炎（UC）反復(fù)發(fā)作、遷延難愈，影響著人們的健康生活，近年來芍藥湯加減方在治療濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎得廣泛使用，其療效好、副作用少的優(yōu)勢發(fā)揮充分。本文從藥理分析、發(fā)病機(jī)制、臨床研究和實(shí)驗(yàn)進(jìn)展四個方面對近年來芍藥湯治療UC的研究情況進(jìn)行綜述，以期為芍藥湯治療UC的深入研究提供參考。

關(guān)鍵詞：潰瘍性結(jié)腸炎;芍藥湯;中醫(yī)治療

中圖分類號：R259? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.15.002

文章編號：1006-1959（2019）15-0003-03

Abstract：Ulcerative colitis （UC） recurrent and prolonged， affecting people's healthy life. In recent years， Shaoyao Decoction has been widely used in the treatment of damp-heat type ulcerative colitis， and its advantages of good curative effect and few side effects are sufficient. In this paper， the research on the treatment of UC by Shaoyao Decoction in recent years is reviewed from the four aspects of pharmacological analysis， pathogenesis， clinical research and experimental progress， in order to provide reference for the in-depth study of medicinal remedy for UC.

Key words：Ulcerative colitis;Peony soup;Chinese medicine treatment

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）指的是一種原因未明的累及直腸、結(jié)腸黏膜和粘膜下層的慢性非特異性炎癥和潰瘍性病變，發(fā)病年齡多為20～50歲[1]。其發(fā)病主要與免疫、腸道菌群、遺傳、感染、精神心理、飲食、環(huán)境等有關(guān)[2]。該病反復(fù)發(fā)作、遷延難愈，發(fā)病率上升，目前UC是世界衛(wèi)生組織認(rèn)可的難治病之一，以腹痛、腹瀉、黏液膿血便等為主要癥狀[3]，屬中醫(yī)“泄瀉”“痢疾”“腸風(fēng)”等范疇。用西醫(yī)治療UC有一定的效果，但是其副作用明顯，且只能短期治療，不利于長期發(fā)展。近年來，中醫(yī)發(fā)展快速，裴強(qiáng)偉等[4]對中醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析結(jié)果為單純中醫(yī)方藥口服療法治療UC優(yōu)于西藥治療。中醫(yī)藥治療本病的良好，無明顯毒副作用，尤其是芍藥湯在治療濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎得到了廣泛的應(yīng)用。本文對近年來芍藥湯治療UC的研究情況進(jìn)行綜述，以期為芍藥湯治療UC的深入研究提供參考。

1 芍藥湯藥理分析

芍藥湯用于濕熱痢疾，具有氣血并治，通因通用，寒熱并用，熱重于寒。根據(jù)現(xiàn)代藥理研究，芍藥湯能改善組織的炎癥情況，主要表現(xiàn)為抑制MPO，P-選擇素，MIF，TXB2的活性。芍藥養(yǎng)血和營、緩急止痛，白芍總苷下調(diào)TNF-α、IL-6炎癥介質(zhì)，具有抗炎作用[5];黃芩、黃連、大黃性味苦寒，能清熱燥濕解毒，黃芩、大黃素可過抑制 NF-κB蛋白表達(dá);黃連素可抑制抑制IL-6/STAT3信號通路[6]。肉桂對胃腸平滑肌的自主收縮有抑制作用，對潰瘍性結(jié)腸炎有明顯療效[7]。當(dāng)歸中總酸能增強(qiáng)吞噬功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，增加機(jī)體的免疫功能，有抗菌作用[8]，當(dāng)歸配白芍，體現(xiàn)了“行血則便膿自愈”。檳榔具有促進(jìn)胃腸運(yùn)動的功能[9]，木香與檳榔行氣導(dǎo)滯，體現(xiàn)“調(diào)氣則后重自除”。甘草調(diào)和諸藥，且對胃腸平滑肌具有解痙作用，能抑制炎癥因子NO、IL-1β[10]。諸藥合用，能夠清熱化濕，氣血調(diào)和，促進(jìn)腸道潰瘍愈合的作用。

2 UC的發(fā)病機(jī)制

根據(jù)西醫(yī)學(xué)對UC的研究，UC的機(jī)制主要是TLR4/NF-κB通路、STATs通路、Notch通路以及PI3k/Akt通路。NF-κB是腸道炎癥中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通過調(diào)節(jié)NF-κB信號傳導(dǎo)通路抑制其的活化，使炎癥反應(yīng)減輕或消除，緩解UC[11]。NF-κB調(diào)控TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、誘生型酶COX-2、iNOS，這些細(xì)胞因子都對UC起主要致病作用。Notch信號通路在一方面能調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞分化，促進(jìn)結(jié)腸黏膜屏障的修復(fù)和上皮的再生，決定腸道上皮細(xì)胞中分泌和吸收細(xì)胞的命運(yùn);另一方面調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化控制炎性細(xì)胞因子表達(dá)，維持腸道黏膜穩(wěn)態(tài)及控制炎癥發(fā)展，是治療UC的關(guān)鍵[12]。STATs信號通路由細(xì)胞因子刺激參與細(xì)胞周期的一系列多效的級聯(lián)反應(yīng)，并且在免疫應(yīng)答中發(fā)揮巨大作用，其過度激活可推進(jìn)潰瘍性結(jié)腸炎病程的進(jìn)展[13]。

3芍藥湯治療UC的臨床研究

3.1芍藥湯口服+西藥? 劉添文等[14]納入17篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果得出：芍藥湯聯(lián)合西藥是單一西藥的1.2倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。其中芍藥湯聯(lián)合美沙拉嗪的RR為1.15;聯(lián)合柳氮磺胺吡啶為1.28;與其它藥物的合并為1.19。郭逢源[15]將82例UC患者隨機(jī)均分為對照組與觀察組，對照組給予美沙拉嗪治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加芍藥湯，研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組（95.12% vs 78.05%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后血清 hs-CRP水平測得值均低于治療前（P<0.05），改善了患者血清 hs-CRP水平?？梢?，治療UC用口服芍藥湯配合西藥治療療效更佳。并且在相關(guān)研究證明，美沙拉嗪聯(lián)合芍藥湯與柳氮磺胺吡啶聯(lián)合芍藥湯相比較在治療UC的效果更佳，不良反應(yīng)較少，安全性更好。

3.2芍藥湯口服+針刺? 李紅波等[16]將120例UC患者隨機(jī)均分為針刺組、中藥組、結(jié)合組（芍藥湯加減結(jié)合針刺），針刺部位為合谷、內(nèi)廷、曲池、天樞、上巨虛等穴位;中藥方為芍藥湯。治療2個月后結(jié)果顯示，結(jié)合組總有效率優(yōu)于針刺組和中藥組（P<0.05）。刺激合谷穴能調(diào)氣，治療胃腸道疾病有顯著療效;曲池屬于手陽明大腸經(jīng)，治療腹痛、吐瀉等胃腸道疾病;內(nèi)庭、天樞、上巨虛均屬于足陽明胃經(jīng)，用于治療腹脹、腹痛、腹瀉、便秘、痢疾等疾病，特別是潰瘍性結(jié)腸炎。說明芍藥湯加減聯(lián)合針刺治療明顯改善潰瘍性結(jié)腸炎，并且療效優(yōu)于單純中藥以及單純針刺治療。

3.3芍藥湯+痛瀉藥方? 郁金[17]將56例UC患者隨機(jī)分為中藥組與西醫(yī)組（各組28例），中藥組予以芍藥湯合痛瀉要方，西醫(yī)組予以常規(guī)的西醫(yī)治療，結(jié)果顯示，中醫(yī)組的總有效率高于西醫(yī)組，說明芍藥湯合痛瀉要方加減治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎臨床療效佳，不良反應(yīng)少。芍藥湯清熱燥濕，調(diào)氣和血，治療濕熱痢疾;痛瀉藥方調(diào)和肝脾，補(bǔ)脾柔肝，祛濕止瀉，用于治療急性腸炎、慢性結(jié)腸炎、腸易激綜合征。兩者合用既能清熱調(diào)氣血，也能祛濕調(diào)肝脾，對治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎效果佳。趙春明等[18]也證明了兩方合用的有效性。

3.4芍藥湯保留灌腸+西藥? 齊雪陽等[19]將160例UC患者隨機(jī)分為對照組和觀察組（各組80例）。對照組予以美沙拉嗪腸溶片及氫化可的松琥珀酸鈉鹽灌腸液，保留灌腸。觀察組予以美沙拉嗪腸溶片及芍藥湯加減保留灌腸。治療后得出結(jié)果： 觀察組總有效率為90%高于對照組的76.25%（P<0.05）;觀察組血清 IL-1β、MMP-1和TNF-α水平低于對照組，IL-4、TGF-β和IL-10高于對照組（P<0.01）。芍藥湯加減保留灌腸聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片口服治療UC患者，能提高腸黏膜愈合，調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，促使其平衡;美沙拉嗪腸溶片聯(lián)合芍藥湯加減保留灌腸治療效果更佳。陳建林等[20]在臨床觀察中得出治療組患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平低于對照組;治療組腸道雙歧桿菌、乳酸菌高于對照組，大腸桿菌顯著降低。說明芍藥湯保留灌腸提高潰瘍性結(jié)腸炎療效，其作用機(jī)制可能與降低患者血清炎性因子水平和改善腸道菌群失調(diào)有關(guān)。

3.5芍藥湯保留灌腸+艾灸? 周莉等[21]觀察芍藥湯加減聯(lián)合艾灸對UC患者結(jié)腸黏膜修復(fù)情況，其中中藥為芍藥湯，艾灸部位為胃俞、大腸俞、中脘、神闕、關(guān)元、足三里、上巨虛，研究結(jié)果顯示，芍藥湯加減保留灌腸聯(lián)合艾灸治療潰瘍性結(jié)腸炎可改善患者腸鏡下黏膜修復(fù)及組織病理學(xué)情況，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)。

4芍藥湯治療UC的實(shí)驗(yàn)研究

鐘宇等[22]將56只大鼠隨機(jī)分成正常組、模型組、陽性組（美沙拉嗪）和芍藥湯高、中、低劑量組，推測出芍藥湯可能是通過阻斷TLR4/NF-κB通路，進(jìn)而抑制自身免疫反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜的的修復(fù)，改善腸道功能，從而對UC有療效。王移飛[23]將120只大鼠（雌雄各60只）分為空白組、模型組、芍藥湯高中低劑量組、柳氮磺砒啶組，得到芍藥湯降低HMGB1/MyD88/NF-κB mRNA的水平的結(jié)論。聶軍等[24]研究發(fā)現(xiàn)IL-6可介導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎初期炎癥反應(yīng);血清降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平參與了UC的發(fā)生發(fā)展。遲宏罡等[12]將實(shí)驗(yàn)隨機(jī)分為對照組、DSS組、DSS+芍藥湯組，結(jié)果得出：與模型組比較，芍藥湯抑制IL-6和TNF-α的表達(dá)，抑制Notch-1和Hes-1mRNA及蛋白表達(dá)，促進(jìn)Math-1和Muc-2 mRNA及蛋白表達(dá);其治療結(jié)腸炎的機(jī)制可能與對Notch信號通路的調(diào)控有關(guān)。羅敏等[25]通過實(shí)驗(yàn)得出芍藥湯明顯降低濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎大鼠血清中IL-17水平，并升高其血清中IFN-γ及IL-27水平。王移飛[26]證明了芍藥湯能改善濕熱型UC大鼠結(jié)腸黏膜組織的病變程度，減輕炎癥反應(yīng)，與SOCS3抑制JAK2/STAT3信號通路有關(guān)。王一帆等[27]在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了氧化苦參堿可通過下調(diào)ROCK表達(dá)，上調(diào)E-cadherin和TGF-β表達(dá)，誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腸黏膜上皮修復(fù)，抑制炎癥因子的分泌，以至于能緩解UC的發(fā)展。朱磊等[28]通過大鼠實(shí)驗(yàn)說明了阻斷PI3K/AKT信號通路，能治療UC、防止癌變。黃芩苷能夠抑制腸道免疫反應(yīng)，主要作用在PI3K/AKT信號通路上，同時AKT活化釋放的FOXO表達(dá)抑制了Fas/FasL、Caspase-9，因此，黃芩苷也能降低結(jié)腸組織COX-2、β-catenin、Caspase-9、FasL的蛋白表達(dá)。

5總結(jié)

芍藥湯作為中醫(yī)名方，對腸道黏膜有重要的保護(hù)與修復(fù)作用，能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，抑制相關(guān)通路，改善組織的炎癥情況，對治療濕熱型UC有很大的優(yōu)勢。目前，關(guān)于潰瘍性結(jié)腸炎最重要的通路主要包括有TLR4/NF-κB、Wnt/β-catenin、Notch、JAK/STAT、TGF-β/Smad、PI3K/AKT、P38-MAPK等。實(shí)驗(yàn)研究者及臨床工作者可以選擇抑制免疫激活的細(xì)胞，阻斷其活性以及相關(guān)信號通路，使?jié)冃越Y(jié)腸炎的炎癥反應(yīng)得到改善，從而治療該疾病。但是UC的信號通路研究不全面，實(shí)驗(yàn)者需要加大對相關(guān)實(shí)驗(yàn)的研究，找出新的相關(guān)通路，更好的治療UC。在治療UC的同時，應(yīng)該關(guān)注其并發(fā)癥方面的問題，主要常見與骨骼肌肉系統(tǒng)（外周關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、軟骨?。?，皮膚黏膜系統(tǒng)（結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、口腔潰瘍），眼部系統(tǒng)，消化系統(tǒng)（原發(fā)性硬化性膽管炎、胰腺炎），血栓性疾病，泌尿系統(tǒng)（腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎和管狀蛋白尿），呼吸系統(tǒng)，循環(huán)系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)（視神經(jīng)炎、神經(jīng)性耳聾）等方面，所以要積極預(yù)防并發(fā)癥，積極治療。對于危重病的患者也要注重藥物治療與心理治療。

綜上所述，芍藥湯聯(lián)合其他治療方法使其治愈率大大提高，所以作為臨床工作者可以選擇在聯(lián)合用藥方面進(jìn)行創(chuàng)新和補(bǔ)充，比如在芍藥湯聯(lián)合針刺或者艾灸等方面的研究。如何在治療UC的基礎(chǔ)上，減少副作用，使病情快速好轉(zhuǎn)，也是臨床工作者應(yīng)該考慮的因素。