不同模式下迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療難治性癲癇效果分析

方中昊， 單嶠

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)外科(河南鄭州 450000)

癲癇是腦部神經(jīng)元異常放電引起的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響患者的生活及身心健康，現(xiàn)如今癲癇患者占世界總?cè)丝诘?%～2%。我國患病率低，占我國人口的4‰～7‰。其中33%的患者為藥物難治性癲癇(DRE)[1]，對此類患者，目前主要采用胼胝體切開術(shù)、病灶切除術(shù)等方式治療，但仍有30%的患者得不到控制[2]。20世紀(jì)80年代中期出現(xiàn)的迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)為這類患者提供了一個(gè)新的選擇，自1997年美國FDA正式批準(zhǔn)VNS作為藥物難治性癲癇發(fā)作的臨床治療方法[3]以來，由于其療效確切、安全度高和患者反應(yīng)良好[4-5]，目前全世界超過85 000例患者做過該手術(shù)，在減少癲癇發(fā)作程度、頻率以及預(yù)后等方面效果良好[6]。但對于VNS治療DRE的兩種途徑國內(nèi)缺乏相關(guān)研究，現(xiàn)回顧性分析鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院2012年1月至2018年1月的40例藥物難治性癲癇患者的臨床資料，以探討不同模式下VNS治療的療效、并發(fā)癥情況，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者40例，術(shù)前采集患者信息，由癲癇中心醫(yī)師按照標(biāo)準(zhǔn)程序完成信息包括。(1)一般情況：姓名、性別、年齡、既往史、家族史；(2)癲癇發(fā)作： 病程、起病時(shí)間、先兆、類型、持續(xù)時(shí)間、頻率(次/月)；(3)視頻腦電圖；(4)服藥情況： 種類、劑量、用藥時(shí)間、不良反應(yīng)；(5)頭顱MRI/CT檢查及韋氏智力量表測評。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)對藥物控制不良(>2年)的癲癇；(2)多發(fā)病灶或病灶術(shù)前定位困難者；(3)癲癇灶位于功能區(qū)；(4)顱內(nèi)無明確占位性病變。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無心、肺慢性病史和胃、十二指腸潰瘍病史，無胰島素依賴性糖尿病史；(2)無迷走神經(jīng)切除史；(3)不愿接受手術(shù)治療的患者。

1.2 社會人口學(xué)資料及分組 收治的符合標(biāo)準(zhǔn)的難治性癲癇患者40例，根據(jù)患者及陪護(hù)能否及時(shí)控制磁鐵刺激，將患者分為磁鐵模式組25例及正常模式組15例，兩組性別、年齡、病程、發(fā)作頻率之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.3 研究方法 本研究選用國產(chǎn)品馳牌迷走神經(jīng)刺激器。其中包括：刺激電極、佩戴磁鐵(磁鐵模式)、脈沖發(fā)射器、程控系統(tǒng)。兩種模式下的手術(shù)方式相同，包括：(1)頸部切口：所有患者均于左鎖骨上一橫指半的頸下部作一個(gè)3～4 cm的橫向切口，在頸內(nèi)靜脈和頸動脈之間找出迷走神經(jīng)，分離出的迷走神經(jīng)長度不低于3 cm，確保每個(gè)螺旋都包裹在迷走神經(jīng)上。(2)脈沖發(fā)生器切口：在左腋窩前區(qū)處沿朗格氏線方向行3～4 cm切口，根據(jù)脈沖發(fā)生器尺寸做成一個(gè)囊袋形狀，以備能容納脈沖發(fā)生刺激器。(3)皮下造隧及導(dǎo)線連接：將刺激電極經(jīng)皮下隧道引至左腋窩處切口中。連接完畢后，進(jìn)行電極阻抗測試，判斷連接時(shí)候正常后，依次縫合頸部、脈沖發(fā)生器處切口。

表1 兩組一般情況比較

表1 兩組一般情況比較

項(xiàng)目例數(shù)性別(例)男女年齡(歲)病程(年)發(fā)作頻率(次/月)磁鐵模式組25101512.8±6.55.9±2.811.5±6.9正常模式組159613.2±5.39.5±4.113.8±7.1P值0.2210.1980.0680.843

正常模式通過左腋部的脈沖發(fā)射器間斷規(guī)律地釋放可調(diào)控電流刺激迷走神經(jīng)引起患者大腦電活動同步化或者去同步化、神經(jīng)遞質(zhì)濃度的慢性改變、重新分布腦血流量等機(jī)制發(fā)揮抗癲癇效應(yīng)。磁鐵模式在正?？烧{(diào)控間斷規(guī)律釋放電流的基礎(chǔ)上，通過患者、家屬或陪護(hù)使用佩戴磁鐵劃過脈沖發(fā)射器植入部位，釋放臨時(shí)高于正常規(guī)律電流0.2～0.3 mA的磁鐵刺激電流，來達(dá)到治療目的。對那些有先兆、自我能感知控制及有陪護(hù)及時(shí)配合的患者可能是更好的選擇。

術(shù)后1～2周開機(jī)，40例患者初次開機(jī)標(biāo)準(zhǔn)均設(shè)置電流0.2～0.3 mA，脈沖寬度500 μs，頻率30 Hz，刺激時(shí)間30 s，間歇時(shí)間5 min。程控系統(tǒng)測試電阻阻抗范圍0～7 000 Ω之間屬正常，設(shè)置磁鐵模式在原有電流的基礎(chǔ)上釋放高于正常刺激0.2～0.3 mA的臨時(shí)電流強(qiáng)度。據(jù)患者實(shí)際情況，術(shù)后前2個(gè)月至少2周進(jìn)行1次刺激參數(shù)程控，后幾個(gè)月至少每月進(jìn)行1次程控，每次步進(jìn)0.1 mA，其他參數(shù)不變，綜合考慮患者耐受程度以及療效；并評估患者發(fā)作次數(shù)減少情況，一般在發(fā)作次數(shù)減少50%或以上時(shí)即可停止程控，在當(dāng)前治療參數(shù)下進(jìn)行長期觀察；以不超過患者耐受程度、不出現(xiàn)不良反應(yīng)為準(zhǔn)，一般每次電流幅度為0.1 mA，最高電流不超過3.5 mA。治療期間保持患者口服藥物的劑量或種類同術(shù)前相同。

1.4 隨訪及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 主要通過術(shù)后患者來院復(fù)查或電話隨訪，儀器參數(shù)、藥物種類及藥物劑量調(diào)整由本院癲癇中心?？漆t(yī)師完成，?？漆t(yī)師在術(shù)后1、3、6個(gè)月記錄患者的發(fā)作情況、服藥情況及不良反應(yīng)等，督促研究對象記錄癲癇日記。

參照McHugh評價(jià)方法(表2)評價(jià)1、3、6個(gè)月術(shù)后癲癇發(fā)作的控制效果。發(fā)作減少率=(基線頻率-術(shù)后頻率)/基線頻率×100%，治療前1個(gè)月的平均發(fā)作頻率(次/月)為基線頻率，隨訪期的平均發(fā)作頻率(次/月)為術(shù)后頻率。

治療有效率：發(fā)作減少率≥50%的患者占總?cè)藬?shù)的百分比。

表2 McHugh分級方法

Ⅰ～Ⅲ級根據(jù)發(fā)作嚴(yán)重程度改善細(xì)分為A和B：A為改善，B為未改善

2 結(jié)果

2.1 療效及隨訪結(jié)果 治療輸出電流為0.55～1.55 mA，隨訪1、3、6個(gè)月，40例患者術(shù)后發(fā)作頻率平均減少10.7%、25.8%、42.3%。其中正常模式組發(fā)作頻率分別減少7.5%、21.5%、38.4%。磁鐵模式組發(fā)作頻率減少12.6%、28.4%、44.6%。兩組在療效方面，第1個(gè)月磁鐵模式組療效優(yōu)于正常模式組(P<0.05)。見表3、圖1。

表3 兩組治療后的效果比較 例

圖1 平均發(fā)作減少率情況

2.2 兩組的McHugh分級分布情況 兩者Ⅴ級的分布情況在1、3個(gè)月差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組的McHugh分級分布情況 例(%)

2.3 并發(fā)癥 40 例患者中有3例術(shù)后出現(xiàn)電極發(fā)生器植入處皮下血腫。4例患者開機(jī)后出現(xiàn)聲音嘶啞，吞咽困難癥狀。2例患者出現(xiàn)咳嗽。分別為皮下血腫磁鐵模式組2例、正常模式組1例，聲音嘶啞磁鐵模式組3例，正常模式組1例，咳嗽均出現(xiàn)在磁鐵模式組。磁鐵模式組并發(fā)癥發(fā)生率為28%(7/25)，正常模式組為13%(3/15)。

3 討論

癲癇是由各種病因引起的腦部神經(jīng)元異常放電所致的臨床綜合征，具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性和刻板性等特點(diǎn)，反復(fù)發(fā)作對腦細(xì)胞損害嚴(yán)重，甚至可以危及患者生命。VNS是臨床上除藥物治療、開顱手術(shù)外的另一種有效治療方法，與藥物治療相比它避免了對患者智商、身體發(fā)育的影響，也降低了開顱手術(shù)對神經(jīng)組織的創(chuàng)傷。同時(shí)也有研究表明它對患者的認(rèn)知、智力、生活質(zhì)量有一定程度的改善作用[7]。在治療方法上VNS主要通過兩種途徑達(dá)到治療效果：(1)正常模式：通過患者植入的脈沖發(fā)射器間斷規(guī)律地釋放電流刺激迷走神經(jīng)從而達(dá)到治療目的。(2)磁鐵模式：在原有正常模式的基礎(chǔ)上，在患者有先兆、自我能感知及陪護(hù)及時(shí)配合的情況下通過佩戴的磁鐵劃過脈沖發(fā)射器釋放高于正常模式0.2～0.3 mA的臨時(shí)電流從而達(dá)到縮短發(fā)作時(shí)間、降低發(fā)作程度、終止癲癇發(fā)作、縮短發(fā)作后恢復(fù)期的效果[8]。

3.1 不同模式VNS治療難治性癲癇平均減少率及有效率 目前VNS治療難治性癲癇的有效性已得到國外廣泛認(rèn)可。并且普遍認(rèn)為，隨著使用時(shí)間的延長，療效也有一定程度的提高。來自日本的數(shù)據(jù)顯示[9]，VNS術(shù)后3、6、12、24和36個(gè)月，難治性癲癇患者的平均發(fā)作減少率分別為25.0%、40.9%、53.3%、60.0%和66.2%，有效率為38.9%、46.8%、55.8%、57.7%和58.8%，表明VNS的療效具有時(shí)間累積效應(yīng)。而本研究40例癲癇患者1、3、6個(gè)月平均減少率為10.7%、25.8%、42.3%，有效率分別為25.0%(10/40)、35.0%(14/40)、47.5%(19/40)，其治療后6個(gè)月的有效率與1個(gè)月比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，本研究缺乏長期的治療效果，但基本上與國外研究一致，其隨著時(shí)間延長癲癇治療效果越好。正常模式發(fā)作頻率減少率為7.5%、21.5%、38.4%，有效率分別為6.7%(1/15)、20%(3/15)、33.3%(5/15)。磁鐵模式頻率減少率分別為12.6%、28.38%、44.6%，有效率為36%(9/25)、44%(11/25)、56%(14/25)，本研究兩者模式的平均降低率及有效率情況均呈增高趨勢，但由于樣本量少，本研究未明確闡述兩種模式下患者有效率在時(shí)間上的差異。

McHugh分級對癲癇術(shù)后效果的評價(jià)有重要意義，Meng等[10]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過6年的VNS治療，94例難治性癲癇患者的發(fā)作頻率明顯下降，其中McHugh Ⅰ級的患者占35.5%，Ⅱ級的患者占28.7%，其中8.5%的患者發(fā)作完全緩解。本研究的兩組患者正常模式組1個(gè)月Ⅰ級0%、Ⅴ級73%，6個(gè)月Ⅰ級13.3%、Ⅴ級13.3%。磁鐵模式組1月Ⅰ級8%、Ⅴ級28%。6個(gè)月的分級分布為Ⅰ級20%、Ⅴ級0%。其結(jié)果與國外研究結(jié)果基本一致，呈Ⅴ級減少Ⅰ級增多趨勢。且兩者模式的作用在Ⅴ級分布上(1、3個(gè)月)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.2 磁鐵模式中磁鐵的作用 磁體模式中的磁鐵在控制癲癇發(fā)作方面作用明顯。對患者先兆癥狀明顯或容易監(jiān)控患者可以采用磁鐵控制發(fā)作及程度。國外學(xué)者M(jìn)orris[11]報(bào)道使用磁鐵的患者癲癇控制程度好于未使用磁鐵的患者，使用磁鐵后有22%的患者未再發(fā)作，31%的患者發(fā)作嚴(yán)重程度降低。本研究40例癲癇患者磁鐵模式組有效率方面在早期(1個(gè)月)明顯優(yōu)于正常模式組(P<0.05)。在McHugh分級上兩者在Ⅴ級上(1、3個(gè)月)差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

對于以上結(jié)果，目前考慮：(1)癲癇患者早期對迷走神經(jīng)刺激敏感度高，在發(fā)作前兆剛出現(xiàn)時(shí)突然給予高于正常刺激(0.2～0.3 mA)的電流對控制發(fā)作效果良好，但隨著敏感度的下降，兩種模式之間的差異不明顯。(2)磁鐵模式高于正常模式電流0.2～0.3 mA，初始開機(jī)電流為0.2～0.3 mA，磁鐵模式電流在早期高于正常模式電流強(qiáng)度明顯，增加的電流刺激對早期控制效果好。但一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)得出結(jié)論：41例藥物難治性癲癇患者隨機(jī)接受低電流(0.25 mA)和高電流(最高1.75 mA)刺激，共治療20周，結(jié)果顯示，兩組患者癲癇發(fā)作頻率減少≥50%的比例和發(fā)作嚴(yán)重程度改變差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[12]。Bunch等[13]研究發(fā)現(xiàn),刺激電流的增加和發(fā)作減少之間聯(lián)系不明顯。以上研究證實(shí)第2種影響因素可靠性差，但沒有相關(guān)文獻(xiàn)表明在低電流強(qiáng)度上電流強(qiáng)度不一造成的治療效果的差異，期待更多關(guān)于此類的研究成果。

綜上及結(jié)合相關(guān)研究成果發(fā)現(xiàn)磁鐵的作用主要體現(xiàn)在3個(gè)方面。(1)對癲癇控制作用明顯[8]。磁鐵啟動的臨時(shí)刺激可以減輕發(fā)作的嚴(yán)重程度甚至終止發(fā)作且在早期明顯。(2)對參數(shù)調(diào)試有提示性作用[14]如果啟動磁鐵的臨時(shí)刺激可以終止發(fā)作，在下次進(jìn)行參數(shù)調(diào)試時(shí)可以適當(dāng)提高刺激電流。(3)檢測功能[14]通常情況下，患者對臨時(shí)刺激有一定反應(yīng)，如咳嗽等，可以用來檢測系統(tǒng)是否運(yùn)行正常。

3.3 安全性 對VNS的安全性已經(jīng)得到充分肯定，并發(fā)癥及不良反應(yīng)較少見，國外學(xué)者Stemper等[15]發(fā)現(xiàn)VNS后患者的心率、血壓和呼吸無明顯變化。術(shù)后的不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在聲音嘶啞、聲音變化、咳嗽以及喉嚨或胸部的刺痛和麻木，但隨著時(shí)間延長，這些不良反應(yīng)會逐漸減弱[5，16]。本研究40例難治性癲癇患者，共出現(xiàn)并發(fā)癥9例，其中磁鐵模式組皮下血腫2例、聲音嘶啞3例、咳嗽2例，正常模式組皮下血腫1例、聲音嘶啞1例。磁鐵模式組并發(fā)癥發(fā)生率為28%、正常模式組為13%，考慮3例皮下血腫與迷走神經(jīng)刺激器皮下異物植入有關(guān)，給予包扎壓迫后2周內(nèi)均吸收。聲音嘶啞及咳嗽與迷走神經(jīng)刺激器初始電流刺激患者不適應(yīng)有關(guān)，隨著治療時(shí)間的延長癥狀均減輕。對于皮下血腫建議植入設(shè)備后，及時(shí)加壓包扎，妥善密閉植入設(shè)備后的殘余腔隙。對于出現(xiàn)的聲音嘶啞、咳嗽等癥狀及時(shí)隨訪，術(shù)后2～3個(gè)月自發(fā)消失。如仍未消失，建議適當(dāng)降低電流強(qiáng)度。

綜上所述，VNS治療難治性癲癇效果明顯且具有時(shí)間積累效應(yīng)，隨著時(shí)間的延長，平均發(fā)作減少頻率及有效性均逐漸增加。但磁鐵的效果也不能忽視，兩者結(jié)合可使患者更快達(dá)到治療效果。在以后的研究中應(yīng)建立完善的VNS治療隨訪庫，延長隨訪時(shí)間，繪出不同刺激電流強(qiáng)度對患者治療的有效療效曲線，同時(shí)觀察兩種模式之間在患者智商、認(rèn)知、生活質(zhì)量、情緒等方面的差異，最后期待能研制出自發(fā)感應(yīng)癲癇發(fā)作前兆的磁鐵設(shè)備，更好地造福癲癇患者。