肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒏涡约顾璨?例報(bào)道

賈淑培　楊文明

[摘要] 肝豆?fàn)詈俗冃宰鳛橐环N罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其肝臟損害最為顯著，肝功能衰竭所致的代謝紊亂又常導(dǎo)致其他相關(guān)并發(fā)癥。本文報(bào)道1例肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒏涡约顾璨』颊咴谠l(fā)病基礎(chǔ)上出現(xiàn)脊髓病變的相關(guān)癥狀。本例患者于2013年確診為肝豆?fàn)詈俗冃?，后多次入住安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院行排銅保肝治療，2018年4月患者開(kāi)始出現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端麻木、力弱，進(jìn)行性加重，半年內(nèi)發(fā)展至不能行走。目前診斷為肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒏涡约顾璨。委熒嫌枰誀I(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、保肝排銅等綜合治療。肝豆?fàn)詈俗冃院透涡约顾璨《寂c肝臟損害關(guān)系密切，合并報(bào)道尚不多見(jiàn)，為探究兼病時(shí)的診斷要點(diǎn)及治療的相關(guān)性，特此報(bào)道。

[關(guān)鍵詞] 肝豆?fàn)詈俗冃?肝性脊髓病;肝硬化

[中圖分類(lèi)號(hào)] R741;R575.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）05（c）-0156-04

Report a case of wilson disease complicated with hepatic myelopathy

JIA Shupei1? ?YANG Wenming2

1.Graduate School， Anhui University of Chinese Medicine， Anhui Province， Hefei? ?230031， China; 2.Department Encephalopathy， the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine， Anhui Province， Hefei? ?230038， China

[Abstract] As a rare neurological disease， wilson disease has the most significant liver damage， and the metabolic disorder caused by liver failure often leads to other related complications. This paper reports a case of hepatolenticular degeneration with hepatic myelopathy. This patient was diagnosed with hepatolenticular degeneration in 2013， and was admitted to the First Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine for several times for the treatment of liver protection with copper discharge. In April 2018， the patient began to suffer from distal limb numbness and weakness， with progressive aggravation， and developed to be unable to walk within half a year. At present， hepatolenticular degeneration combined with hepatic myelopathy was diagnosed， and comprehensive treatment including nerve nutrition， liver protection and copper drainage was given. Both hepatolenticular degeneration and hepatic myelopathy are closely related to liver damage， and combined reports are rare. To explore the diagnosis and treatment of concurrent diseases， this report is hereby reported.

[Key words] Wilson disease; Hepatic myelopathy; Liver cirrhosis

肝豆?fàn)詈俗冃杂址Q(chēng)威爾遜病（wilson disease，WD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，主要是由于銅代謝障礙造成的以肝硬化和基底核病變?yōu)橹鞯募膊?，伴有腎臟、骨骼、精神、皮膚、角膜等多種改變。其中，大部分患者均表現(xiàn)有程度不一的非特異性慢性肝病癥狀。在早期，肝功能及凝血指標(biāo)基本正常，僅表現(xiàn)為乏力倦怠、食欲減退，隨著肝臟損害持續(xù)加重，出現(xiàn)黃疸、脾亢、腹水等表現(xiàn)，少部分患者可出現(xiàn)爆發(fā)性肝衰竭[1]，短時(shí)間內(nèi)危機(jī)生命。肝功能衰竭造成的物質(zhì)代謝紊亂對(duì)大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)有重要影響，包括肝性腦病、肝性脊髓?。╤epatic myelopathy，HM）等，后者在臨床上不常見(jiàn)，尤其是繼發(fā)于肝豆?fàn)詈俗冃缘膱?bào)道甚少，但從發(fā)病機(jī)制來(lái)看，二者關(guān)系密切，值得探究。

1 病例資料

患者，女，53歲，因“進(jìn)行性四肢麻木無(wú)力半年余”于2018年10月26日就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）。半年前，日常生活中無(wú)明確誘因下出現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端麻木，未予重視，隨后癥狀進(jìn)行性加重，出現(xiàn)走路不穩(wěn)，四肢麻木緊束感明顯，感覺(jué)平面由四肢遠(yuǎn)端逐步上升至肘膝關(guān)節(jié)，進(jìn)展迅速。2018年7月13日就診于河北某醫(yī)院，考慮“慢性炎性脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)病”，予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、激素沖擊治療未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，癥狀進(jìn)一步加重，發(fā)展至不能行走。2018年10月16日就診于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，綜合診斷考慮為“肝性脊髓病”。為求進(jìn)一步系統(tǒng)診治，入住我院。病程中情緒低落，不能自行走路，有入睡困難、早醒，飲食及大小便均正常。

相關(guān)個(gè)人史及既往史：患者出生并久居于河北。出生時(shí)無(wú)難產(chǎn)及新生兒窒息史。發(fā)育正常，適齡婚育，配偶及子女體健。15歲月經(jīng)初潮，月經(jīng)周期28～30 d，經(jīng)期5～7 d，49歲絕經(jīng)。否認(rèn)父母近親結(jié)婚及家族遺傳病史。否認(rèn)吸煙、飲酒史。有“肝硬化、肝豆?fàn)詈俗冃浴辈∈?年，主要表現(xiàn)為言語(yǔ)含糊、腹脹乏力，既往多次于我院進(jìn)行排銅保肝治療，一般情況穩(wěn)定;否認(rèn)外傷手術(shù)史及輸血史;否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：神清，言語(yǔ)稍含糊，對(duì)答切題，推入病房。高級(jí)皮層功能正常，四肢肌張力稍低，雙上肢肌力Ⅳ+級(jí)，雙下肢肌力Ⅲ級(jí)，雙手輪替試驗(yàn)靈活，胸6以下痛覺(jué)減退，雙下肢深感覺(jué)減退，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)不準(zhǔn)，四肢腱反射活躍，雙側(cè)巴賓斯基征（+）。輔助檢查：（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2018-07-14）肌電圖：雙脛神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅減低、雙腓神經(jīng)末端潛伏期延長(zhǎng)，左側(cè)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅減低，右側(cè)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅正常低限;雙側(cè)腓腸神經(jīng)誘發(fā)感覺(jué)動(dòng)作電位波幅減低，肌電圖未提示異常;SSR檢查雙足異常，雙手潛伏期、波幅尚在正常范圍。腦脊液生化;蛋白0.8 g/L，細(xì)胞數(shù)1×106/L。（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院2018-10-17）血氨106 μg/dL。顱腦MRI：右側(cè)額葉皮層下點(diǎn)狀缺血灶;雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁及小腦半球腦白質(zhì)異常信號(hào)。（我院2018-10-27）血常規(guī)：白細(xì)胞1.38×109/L，血小板175×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.31×1012/L。血氨21 μmol/L。凝血常規(guī)：凝血酶原時(shí)間17 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.08，部分凝血酶原時(shí)間29.9 s，纖維蛋白原3.42 g/L。生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶34 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶44 U/L，總膽紅素13.65 μmol/L，直接膽紅素5.83 μmol/L，總蛋白56.5 g/L，白蛋白32.5 g/L。（我院2018-11-02）消化系彩超：①肝臟彌漫性病變（門(mén)靜脈內(nèi)徑11 mm）;②脾大（厚徑47 mm）;③脾門(mén)出脾靜脈迂曲擴(kuò)張（最寬處內(nèi)徑16 mm）。脊髓MRI：①平C3～5椎體水平頸髓后部見(jiàn)長(zhǎng)條狀稍長(zhǎng)T1、T2異常信號(hào);②部分椎體見(jiàn)斑片狀脂肪信號(hào)沉積;終絲脂肪變。

本例患者先后在外院兩家醫(yī)院分別診斷為“慢性炎性脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)病”和“肝性脊髓病”，入住我院時(shí)診斷暫未確定。除此兩種，另外認(rèn)為不排除脊髓亞急性聯(lián)合變性可能。通過(guò)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)有相關(guān)報(bào)道了3例感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)型格林-巴利綜合征[2]，但對(duì)其診斷隨后有學(xué)者提出異議，并提出相關(guān)類(lèi)型疾病的鑒別診斷，考慮為脊髓亞急性聯(lián)合變性可能[3]?？梢?jiàn)此類(lèi)疾病在診斷上的難點(diǎn)，更需細(xì)細(xì)鑒別。

關(guān)于本例患者分析如下：①慢性炎性脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)病？因患者雖存在對(duì)稱(chēng)性的周?chē)窠?jīng)損傷，手套襪套樣感覺(jué)障礙，查體可見(jiàn)四肢肌力、肌張力的下降，及輔助檢查見(jiàn)腦脊液的蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，第一反應(yīng)容易考慮到此診斷。但本例患者專(zhuān)科查體中腱反射活躍，雙側(cè)病理征存在，之前于外院行激素沖擊治療無(wú)任何改善，且治療中疾病仍在進(jìn)展，與之矛盾。根據(jù)最新的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)[4]，包括把免疫治療后改善作為重要標(biāo)準(zhǔn)，基本可排除本例患者此診斷。②脊髓亞急性聯(lián)合變性？脊髓亞急性聯(lián)合變性與HM臨床表現(xiàn)很相似，病變均可定位在脊髓和周?chē)窠?jīng)，可有雙下肢上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癱瘓的痙攣性截癱表現(xiàn)，病理征常為陽(yáng)性，后索的損害可有雙下肢深感覺(jué)障礙，這些癥狀均與本例患者表現(xiàn)相符。但究其病因，脊髓亞急性聯(lián)合變性主要是由于維生素B12缺乏所致，維生素B12是形成髓鞘的必須輔酶，此種物質(zhì)的缺乏可致神經(jīng)髓鞘脫失和軸突變性[5]。且脊髓亞急性聯(lián)合變性往往合并巨幼細(xì)胞性貧血，補(bǔ)充維生素B12后可有不同程度好轉(zhuǎn)。而本例患者在入院后予大劑量甲鈷胺靜滴治療1周，未見(jiàn)改善。2018-11-03在治療后1周查維生素B12>1500 pg/mL。但數(shù)值升高或正常尚不能完全排除本病，因?yàn)檠逯兴讲荒芡耆磻?yīng)組織中維生素B12的儲(chǔ)備。③肝性脊髓病？與脊髓亞急性聯(lián)合變性比較，無(wú)論從定位或病因看，HM的診斷都更符合。雖然目前HM的診斷尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)普遍公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，可從既往史、伴隨癥狀、體征、輔助檢查和排除診斷幾個(gè)方面判斷[6]，總結(jié)包括有肝病史、門(mén)體分流現(xiàn)象、進(jìn)行性痙攣性截癱及上運(yùn)動(dòng)元損害體征、血氨升高、肝性腦病和脊髓MRI異常影像學(xué)表現(xiàn)，同時(shí)需要排除其他原因所致的脊髓病變。本例患者一一對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)基本符合，可以確診。根據(jù)神經(jīng)內(nèi)科疾病診斷一元論的原則，不考慮前兩個(gè)診斷，所以綜合以上，患者現(xiàn)診斷為肝性脊髓病合并肝豆?fàn)詈俗冃曰緹o(wú)誤。

明確診斷后即予以積極干預(yù)治療，患者有肝豆?fàn)詈俗冃浴⒏斡不Т鷥斊?、肝性脊髓病等多種合并疾病，入院后針對(duì)性地予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、限制蛋白質(zhì)入量、保肝排銅、升白細(xì)胞等綜合治療，同時(shí)配合針灸、中藥熏蒸理療。治療2周，患者癥狀改善不明顯，開(kāi)始出現(xiàn)情緒低落，加用舍曲林每晚50 mg調(diào)節(jié)情緒并適當(dāng)予以心理疏導(dǎo)。治療1月，患者雙下肢肌力較前改善，仍有雙下肢麻木緊束感，余癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。目前本病尚無(wú)有效治療方法，除治療原發(fā)病，其他主要是相應(yīng)對(duì)癥治療，另此病預(yù)后與肝臟損害程度相關(guān)，患者肝硬化失代償期，三系均下降，有肝豆?fàn)詈俗冃曰A(chǔ)病，預(yù)后不良。

2 討論

WD作為一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的銅代謝障礙神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，主要表現(xiàn)為銅沉積于多個(gè)系統(tǒng)，包括肝、腦、腎、角膜、皮膚黏膜、骨關(guān)節(jié)等多處，選擇性的作用于局部并引起相應(yīng)損害。目前已證實(shí)ATP7B基因突變是本病的主要原因，該基因表達(dá)產(chǎn)物負(fù)責(zé)肝細(xì)胞內(nèi)的銅轉(zhuǎn)運(yùn)，當(dāng)此通路異常，大量銅可沉積于肝臟[7]。這也是雖然WD臨床分為肝型、腦型、混合型，但大部分患者均伴有不同程度的肝損害表現(xiàn)的原因，少部分首發(fā)無(wú)肝損害表現(xiàn)[8]，隨著病程進(jìn)展也會(huì)隨之出現(xiàn)。當(dāng)少量銅在肝臟沉積，臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查可無(wú)異常表現(xiàn)，當(dāng)銅沉積過(guò)多，造成肝細(xì)胞大量壞死，可致肝功能衰竭及肝硬化。臨床上常表現(xiàn)為黃疸、腹水、脾亢、肝性腦病等，嚴(yán)重時(shí)可有爆發(fā)性肝衰竭，有報(bào)道稱(chēng)WD與原發(fā)性肝癌有一定相關(guān)性[9]。除常見(jiàn)的肝臟損害外，WD還有一些相對(duì)不常見(jiàn)的癥狀表現(xiàn)，如睡眠障礙、腎病綜合征、肌無(wú)力[10-12]等。WD治療的總原則是保肝排銅，可見(jiàn)肝臟功能的正常與否在其中的關(guān)鍵性。作為少數(shù)可以治療的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，早期診斷及用藥治療不影響患者生存期，很多WD患者積極治療并定期隨訪(fǎng)下可進(jìn)行正常的學(xué)習(xí)工作、婚育生活等，及時(shí)有效的排銅治療是關(guān)鍵。其中，肝臟的損害程度與預(yù)后相關(guān)，保護(hù)肝功能及預(yù)防肝功能損害帶來(lái)的其他嚴(yán)重的并發(fā)癥十分重要。WD的治療中，中醫(yī)藥常能發(fā)揮其療效，通過(guò)總結(jié)WD病因病機(jī)，臨床分為以下幾種證型：濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)、肝氣郁結(jié)、肝腎陰虧、脾腎陽(yáng)虛[13]。我院腦病中心經(jīng)過(guò)大量病歷研究，發(fā)現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊(yùn)和痰瘀互結(jié)兩型最為常見(jiàn)，并研制出院內(nèi)制劑“肝豆湯”“肝豆靈”，效果顯著[14]。其中楊文明教授[15]尤其重視祛痰化瘀，自創(chuàng)補(bǔ)益肝腎之肝豆扶木湯，臨床效果顯著。

HM是一種少見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，它的發(fā)生與自發(fā)或繼發(fā)形成的門(mén)體分流通道有關(guān)，常并發(fā)于多種肝臟疾病終末期，本病在肝臟疾病重點(diǎn)發(fā)生率約為2.4%[16-17]。臨床特征表現(xiàn)為脊髓損害造成的錐體束征和痙攣性截癱。發(fā)病原因一般認(rèn)為包括以下幾方面[18]：①肝臟晚期病變?cè)斐傻拇x紊亂，使大量有毒物質(zhì)不通過(guò)肝臟解毒直接進(jìn)入體循環(huán)，毒素隨血液流經(jīng)全身至腦，穿過(guò)血腦屏障對(duì)中樞造成影響，造成脊髓的脫髓鞘變和軸索變性;②嚴(yán)重的肝功能不全造成營(yíng)養(yǎng)吸收障礙，當(dāng)某些對(duì)脊髓有保護(hù)作用的物質(zhì)，如B族維生素缺乏時(shí)，可造成脊髓的髓鞘脫失，引發(fā)相應(yīng)的脊髓病變，造成HM;③肝臟損害后期造成門(mén)脈高壓，長(zhǎng)期以往會(huì)造成椎靜脈瘀血，從而使相應(yīng)脊髓慢性缺血缺氧變性;④血氨升高對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響很大，毒素堆積使神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙，影響了脊髓神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng);⑤我國(guó)的大部分肝臟疾病與肝炎病毒相關(guān)，病毒造成的免疫損傷可能與HM相關(guān)，此點(diǎn)不在本例患者考慮范圍。所以不管何種原因下出現(xiàn)的肝臟疾病終末期病變，都要考慮HM發(fā)生的可能性。在治療上，除了治療原發(fā)病，其他主要為對(duì)癥治療，內(nèi)科用藥包括保肝、限制蛋白質(zhì)攝入和氨的生成、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等[19]，外科手術(shù)可行肝移植，但有病例報(bào)道肝移植術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀未見(jiàn)改善[20-21]。另近些年有相關(guān)研究[22]表明對(duì)肝硬化患者運(yùn)用肝干細(xì)胞移植，可一定程度治療HM和肝性腦病。

此病例引發(fā)思考如下：①少見(jiàn)病并不少見(jiàn)，HLD及HM這兩種疾病在臨床上都不屬多見(jiàn)，肝豆?fàn)詈俗冃?018年5月被收入我國(guó)《國(guó)家首批罕見(jiàn)病目錄》，HM至今尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。合并患病報(bào)道甚少，二者都有“肝”這一中介，WD帶來(lái)的肝臟損害是HM的前提。當(dāng)臨床證據(jù)支持診斷，要及時(shí)準(zhǔn)確的診斷，才能跟進(jìn)后續(xù)的治療處理。當(dāng)兩種少見(jiàn)病可以從某方面聯(lián)系上，甚至有因果關(guān)系時(shí)，更要綜合分析，及時(shí)診斷。②對(duì)于一些不確定病例可采取診斷性治療以確定或排除診斷，如本例中予患者補(bǔ)充大劑量維生素B12，癥狀未見(jiàn)改善，基本排除維生素B12缺乏所致的脊髓亞急性聯(lián)合變性，臨床上其他相似或鑒別困難的疾病也可用診斷性治療的方法;③在疾病的診斷中，很多表現(xiàn)和臨床癥狀并不典型，尤其是一些罕見(jiàn)病，由于報(bào)道不多、臨床病例少見(jiàn)，某些方面與公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)不符可能使診斷存疑，但是不能因?yàn)椴粷M(mǎn)足某項(xiàng)條件而完全排除，要考慮不典型表現(xiàn)的可能。④治療上，很多疾病尚無(wú)有效的治療方法，在對(duì)癥對(duì)因治療不能有效緩解癥狀或延緩患者生存期時(shí)，在藥物治療的同時(shí)，要重視患者的心理健康及調(diào)節(jié)情緒，情緒相對(duì)于病變本身對(duì)疾病的發(fā)展預(yù)后也有很重要作用。

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