妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積患者血清促甲狀腺激素、甲狀腺過氧化物酶抗體水平變化及臨床意義

龐連勝　趙萬春

[摘要] 目的 探討妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）患者血清促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）水平變化及臨床意義。 方法 選取2015年3月～2017年3月湖北省荊州市第二人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的ICP患者120例作為觀察組。根據(jù)ICP患者不同病情嚴重程度將患者分為輕度組（n = 59）、重度組（n = 61），另選取同期于我院正常體檢的60名健康孕婦為對照組。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清中TSH、TPOAb水平，比較對照組與觀察組受試者的血清TSH、TPOAb水平，比較不同ICP病情嚴重程度產(chǎn)婦血清TSH、TPOAb水平，采用Pearson相關(guān)性分析血清TSH、TPOAb相關(guān)性，記錄對照組與觀察組新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率以及受試者不良妊娠結(jié)局情況。 結(jié)果 觀察組血清TSH、TPOAb水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。重度組孕婦血清TSH、TPOAb水平高于輕度組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。觀察組新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率、不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，ICP患者血清TSH、TPOAb與ICP病情嚴重程度均呈正相關(guān)（r = 0.532、0.503，P < 0.05）。 結(jié)論 ICP患者血清TSH、TPOAb水平呈高表達，且隨著ICP病情程度的加重，其水平不斷升高，臨床可考慮將上述血清學指標作為診斷ICP的生物學指標之一。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積;促甲狀腺激素;甲狀腺過氧化物酶抗體;臨床意義

[中圖分類號] R714.255? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）06（a）-0159-04

Changes and clinical significance of serum thyrotropin and thyroid peroxidase antibody level in patients with intrahepatic cholestasis in pregnancy

PANG Liansheng? ?ZHAO Wanchun

Department of Clinical Laboratory， the Second People′s Hospital of Jingzhou City， Hubei Province， Jingzhou? 434000， China

[Abstract] Objective To investigate the changes and clinical significance of serum thyrotropin （TSH） and thyroid peroxidase antibody （TPOAb） level in patients with intrahepatic cholestasis in pregnancy （ICP）. Methods A total of 120 patients with ICP admitted to the Second People′s Hospital of Jingzhou City in Hubei Province （"our hospital" for short） from March 2015 to March 2017 was selected as observation group. The patients of observation group were divided into mild group （n = 59） and severe group （n = 61） according to the severity of ICP. Another 60 healthy pregnant women who had normal physical examination in our hospital during the same period were selected as control group. The serum TSH and TPOAb level was measured by enzyme-linked immunosorbent assay. The serum TSH and TPOAb level of control group and observation group was compared. Change of serum TSH and TPOAb level of the pregnant women with different severity of ICP was compared. Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between serum TSH and TPOAb. The incidence of neonatal complications and adverse pregnancy outcomes in control group and observation group was recorded. Results The serum TSH and TPOAb levels in observation group were significantly higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The serum TSH and TPOAb levels of severe group were higher than those in mild group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total incidence of neonatal complications and adverse pregnancy outcomes in observation group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that serum TSH and TPOAb was positively correlated with the severity of ICP （r = 0.532， 0.503， P < 0.05）. Conclusion The level of serum TSH and TPOAb of ICP patients is highly expressed. With the aggravation of ICP， the level of TSH and TPOAb increased continuously. The above serological indicators can be considered as one of the biological indicators for the diagnosis of ICP.

[Key words] Intrahepatic cholestasis in pregnancy; Thyrotropin; Thyroid peroxidase antibody; Clinical significance

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（intrahepatic cholestasis in pregnancy，ICP）是孕中晚期常見的妊娠并發(fā)癥，以皮膚瘙癢、肝功能指標以及血清膽汁酸異常為主要特征，可引起胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、死產(chǎn)等嚴重妊娠結(jié)局[1-2]。由于ICP發(fā)病早期臨床無特征性表現(xiàn)，一旦疾病進展，已對胎兒造成不可挽回的傷害，因此，早期確診ICP并進行積極有效的治療對于改善妊娠結(jié)局具有重要的臨床意義[3]。目前ICP的確切發(fā)病機制尚未完全闡明，可由多種內(nèi)外因素共同作用引起。既往相關(guān)報道顯示，甲狀腺功能異?？赡苁菍?dǎo)致ICP發(fā)病的重要原因，妊娠期甲狀腺功能異?？蓪?dǎo)致不良妊娠結(jié)局[4]。促甲狀腺激素（thyrotropin，TSH）具有調(diào)節(jié)人體生長發(fā)育及代謝的作用，在妊娠期也可調(diào)節(jié)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育[5]。同時，自身免疫性因素同樣也是引起甲狀腺功能異常的重要原因，甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）可通過抗體、補體介導(dǎo)的細胞毒性作用，對甲狀腺細胞造成損傷[6]。現(xiàn)臨床有關(guān)TSH、TPOAb的水平與ICP病情的關(guān)系的相關(guān)報道并不多見，本研究通過探討上述血清學指標在ICP患者的變化，以期為臨床診治ICP提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取湖北省荊州市第二人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）于2015年3月～2017年3月收治的120例ICP患者。納入標準：①均符合中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會制訂的有關(guān)ICP的相關(guān)診斷標準[7]。②均有以下臨床癥狀：皮膚瘙癢;血清直接膽紅素、總膽紅素異常升高，并伴有黃疸;肝功能指標異常，血清膽酸水平超過正常值的100倍。③臨床病例資料完整者。④均為單胎妊娠。⑤患者及其家屬知情本次研究且已簽署同意書。排除標準：①孕前及妊娠早期發(fā)現(xiàn)合并代謝性疾病、甲狀腺疾病以及自身免疫系統(tǒng)疾病者;②伴有內(nèi)外科合并癥者;③伴有其他妊娠并發(fā)癥者;④妊娠前合并慢性肝膽性疾病者;⑤伴有嚴重的肝腎功能障礙者;⑥伴有精神疾病不能配合本次研究者。入選ICP患者列為觀察組，根據(jù)ICP患者不同病情嚴重程度將患者分為輕度組（n = 59）和重度組（n = 61），其中輕度組年齡22～36歲，平均（28.63±1.39）歲;孕齡34～38周，平均（36.22±0.59）周;孕產(chǎn)次1～2次，平均（1.46±0.38）次;體重指數(shù)23.6～25.8 kg/m2，平均（24.13±0.47）kg/m2。重度組年齡24～35歲，平均（28.86±1.37）歲;孕齡33～37周，平均（35.72±0.45）周;孕產(chǎn)次1～2次，平均（1.26±0.38）次;體重指數(shù)22.9～25.6 kg/m2，平均（24.17±0.43）kg/m2。另選取同期于我院正常體檢的60名健康孕婦為對照組，年齡22～36歲，平均（28.47±1.60）歲;孕齡33～38周，平均（36.28±0.69）周;孕產(chǎn)次1～2次，平均（1.27±0.26）次;體重指數(shù)23.4～26.2 kg/m2，平均（24.35±0.39）kg/m2。三組孕婦基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究已獲得我院醫(yī)學倫理委員會審核。

1.2 方法

所有受試者于入院當天采集空腹肘靜脈血約5 mL，加入到抗凝中，采用上海浦東天本離心機械有限公司生產(chǎn)的GF105B型高速離心機進行離心分離，轉(zhuǎn)速3000 r/min，離心10 min后，離心半徑12 cm，分離取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清中TSH、TPOAb水平，具體采用上海閃譜生物科技有限公司生產(chǎn)的LumiStation 1800Plus型多功能化學發(fā)光酶標儀進行檢測，相關(guān)檢測試劑盒購置于中美冠科生物技術(shù)有限公司（批號：20141209），檢測方法嚴格遵守說明書步驟進行。采用南京頤蘭貝生物科技有限責任公司生產(chǎn)的ES380型全自動生化分析儀檢測患者的總膽汁酸（total bile acid，TBA）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平。

1.3 ICP病情嚴重程度標準

依據(jù)患者血清TBA、ALT、AST的具體數(shù)值對患者進行病情嚴重程度（輕度、重度）劃分[1]，輕度：TBA：10～25 μmol/L，ALT、AST：40～150 U/L;重度：TBA： >25 μmol/L，ALT、AST：>150 U/L。

1.4 觀察指標

比較對照組與觀察組受試者的血清TSH、TPOAb水平，比較不同ICP病情嚴重程度產(chǎn)婦血清TSH、TPOAb水平，采用Pearson相關(guān)性分析血清TSH、TPOAb相關(guān)性，對所有受試者進行隨訪，記錄三組受試者的不良妊娠結(jié)局及新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率，隨訪終止指征為孕婦終止妊娠或孕婦分娩。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件。計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗;采用Pearson相關(guān)性分析血清TSH、TPOAb相關(guān)性，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者血清TSH、TPOAb水平比較

觀察組孕婦血清TSH、TPOAb水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 不同ICP病情嚴重程度孕婦血清TSH、TPOAb水平比較

重度組孕婦血清TSH、TPOAb水平高于輕度組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 ICP患者血清TSH、TPOAb水平相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，ICP患者血清TSH、TPOAb水平與ICP病情嚴重程度均呈正相關(guān)（r = 0.532、0.503，P = 0.013、0.011）。

2.4 兩組孕婦不良妊娠結(jié)局、新生兒并發(fā)癥發(fā)生率比較

觀察組不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率、新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

孕中晚期時，ICP是較為常見的并發(fā)癥之一，且該病具有顯著的地域及種族差異[8]。目前我國ICP的發(fā)病率為0.1%～15.6%。隨著人們不良飲食生活習慣的增多，孕婦所面臨的工作壓力、家庭壓力增大，使該病的發(fā)病率逐年升高，已成為威脅妊娠孕婦安全的重要并發(fā)癥之一[9-10]。ICP的確切發(fā)病機制尚未完全闡明，目前臨床認為高雌激素是誘發(fā)ICP的重要因素之一[11]。國內(nèi)外大量研究表明，雌激素可降低鈉離子、鉀離子活性，減少能量提供，影響膽汁酸代謝，提高肝細胞膜中磷脂與膽固醇比例，抑制膽汁流出，且作用于肝細胞膜表面的雌激素將肝細胞蛋白質(zhì)合成改變，致膽汁回流增加，使病情進展甚至誘發(fā)ICP[12-13]。而甲狀腺功能與妊娠期母體雌激素的變化息息相關(guān)，雌激素與甲狀腺激素均是通過下丘腦-垂體-靶器官軸來發(fā)揮其生物學作用，故高雌激素水平的分泌可影響機體甲狀腺功能正常運行，而甲狀腺激素分泌異?？赡茉贗CP的發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生重要作用[14-15]。因此，臨床應(yīng)重視甲狀腺相關(guān)激素水平在ICP患者中的變化。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組孕婦血清TSH、TPOAb水平顯著高于對照組。這與倪明燕[16]的研究報道基本一致。TSH具有促進甲狀腺濾泡上皮細胞增生、甲狀腺素合成及釋放等作用，是診斷甲狀腺功能異常的常用指標，妊娠期胎兒生長，新陳代謝需求量增加，導(dǎo)致甲狀腺對TSH反應(yīng)較差，致使血清TSH水平升高，而ICP患者過高的雌激素影響甲狀腺功能，進一步影響TSH分泌，使ICP患者血清TSH比正常孕婦高[17]。TPOAb屬于界膜糖蛋白，參與甲狀腺激素的合成，當ICP孕婦甲狀腺功能異常時，TPOAb分泌異常，該界膜糖蛋白通過受體介導(dǎo)效應(yīng)，使機體免疫平衡受到破壞，濾泡組織受損，甲狀腺激素被大量釋放，引起甲狀腺功能暫時性亢進。然而隨著濾泡組織受損嚴重，甲狀腺激素合成逐漸減少，產(chǎn)生甲狀腺功能減退，反射性刺激TSH，引起其血清水平增高[18]。研究結(jié)果還顯示，隨著ICP病情嚴重程度的增加，其血清TSH、TPOAb水平亦不斷上升，分析其原因，宋昭逸等[19]的臨床研究顯示，ICP患者病情越嚴重，則患者血清相關(guān)雌激素水平則越高。過高的雌激素水平則通過下丘腦-垂體-靶器官軸影響甲狀腺激素分泌，最終表現(xiàn)為血清TSH、TPOAb水平的增加[20]。雖TSH是診斷甲狀腺功能異常最靈敏的指標之一，但因孕激素與TSH存在一定程度的競爭性抑制效應(yīng)，妊娠期TSH會隨著孕齡的延長而產(chǎn)生變化，臨床僅僅通過檢測TSH水平變化難以準確判斷ICP具體病情。Pearson相關(guān)性分析顯示，ICP患者TSH、TPOAb水平與ICP病情嚴重程度呈明顯正相關(guān)，提示臨床可通過對上述指標的聯(lián)合檢測，以確定ICP患者的病情嚴重程度。另觀察組不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率、新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率均高于對照組，提示ICP患者不良妊娠結(jié)局、圍生兒結(jié)局發(fā)生率均較高，ICP患者血清TSH、TPOAb水平異常升高，對母體產(chǎn)生影響，引起膽汁酸水平升高以及肝功能異常，刺激滋養(yǎng)細胞增生，產(chǎn)生絨毛間質(zhì)水腫，引起胎盤血流灌注不足，影響母胎血氧運輸及交換，最終危及胎兒，因此，臨床應(yīng)盡早確診并進行治療，以期改善孕婦、圍生兒結(jié)局。

綜上所述，ICP患者血清TSH、TPOAb水平呈現(xiàn)高表達，且隨著ICP病情程度的加重，其水平不斷升高，臨床可考慮將上述血清學指標作為診斷ICP的生物學指標之一。

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（收稿日期：2018-10-24? 本文編輯：李亞聰）