血清ProGRP、NSE水平與小細(xì)胞肺癌化療療效及預(yù)后的相關(guān)性研究

黃遠(yuǎn)東　何朗　趙曉平　張盛　徐毅

[摘要] 目的 探討小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者血清胃泌素前體釋放鈦（ProGRP）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平與其化療療效及預(yù)后的相關(guān)性研究。 方法 選擇2016年2月～2017年2月于成都市第五人民醫(yī)院腫瘤科及呼吸內(nèi)科就診的符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的SCLC患者103例為研究對象，給予2個(gè)周期及以上的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清中ProGRP水平，采用電化學(xué)發(fā)光法（ECLIA）檢測血清NSE水平。以中位血清ProGRP和NSE為界將研究對象分為ProGRP高水平組和ProGRP低水平組，NSE高水平組和NSE低水平組。分析兩指標(biāo)與療效及預(yù)后的關(guān)系。 結(jié)果 腫瘤直徑≥4 cm、臨床分期為廣泛期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、有吸煙史的SCLC患者血清ProGRP和NSE水平高于腫瘤直徑<4 cm、臨床分期為局限期、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無吸煙史的SCLC患者（P < 0.05）。ProGRP低水平組化療效果優(yōu)于ProGRP高水平組，NSE低水平組PFS高于NSE高水平組。影響SCLC患者預(yù)后的因素有臨床分期（OR = 4.986，95%CI：3.774～9.876，P = 0.003）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（OR = 3.659，95%CI：2.182～7.569，P = 0.016）及血清NSE（OR = 2.879，95%CI：1.487～6.721，P = 0.005）。 結(jié)論 血清ProGRP可預(yù)測SCLC患者的臨床療效，血清NSE可預(yù)測SCLC患者的預(yù)后，臨床治療中應(yīng)綜合評估兩個(gè)指標(biāo)，同時(shí)密切關(guān)注有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或臨床分期為廣泛期的SCLC患者。

[關(guān)鍵詞] 小細(xì)胞肺癌;胃泌素前體釋放肽;神經(jīng)元特異性烯醇化酶;化療療效;預(yù)后

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）06（b）-0084-05

Correlation study of serum ProGRP， NSE levels with chemotherapy efficacy and prognosis in patients with small cell lung cancer

HUANG Yuandong1? ?HE Lang1? ?ZHAO Xiaoping2? ?ZHANG Sheng1? ?XU Yi1

1.Department of Oncology， Chengdu Fifth People′s Hospital， Sichuan Province， Chengdu? ?611130， China; 2.Department of Respiratory， Chengdu Fifth People′s Hospital， Sichuan Province， Chengdu? ?611130， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship of serum levels of pro-gastrin-releasing peptide （ProGRP） and neuron-specific enolase （NSE） with chemotherapy efficacy and prognosis in patients with small cell lung cancer （SCLC）. Methods A total of 103 SCLC patients who met the diagnostic criteria diagnosed in Oncology and Respiratory Department of Chengdu Fifth People′s Hospital from February 2016 to February 2017 were selected as study objects. Two cycles or more of the standard chemotherapy regimens were given to them. Serum ProGRP level was measured by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）， and serum NSE level was measured by electrochemiluminescence immunoassay （ECLIA）. Taking the median serum ProGRP and NSE level as the boundary， the objects were divided into high ProGRP level group and low ProGRP level group， high NSE level group and low NSE level group， the relationship of the two indexes with efficacy and prognosis was analyzed. Results The serum levels of ProGRP and NSE in SCLC patients with tumor diameter ≥4 cm， extensive metastasis， distant metastasis and smoking history were higher than those in SCLC patients with tumor diameter <4 cm， limited clinical stage， no distant metastasis and no smoking history （P < 0.05）. The chemotherapeutic efficacy of low ProGRP level group was higher than that of high ProGRP level group， and PFS of low NSE level group was higher than that of high NSE level group. The factors affecting the prognosis of SCLC patients were clinical stage （OR = 4.986， 95%CI： 3.774-9.876， P = 0.003）， distant metastasis （OR = 3.659， 95%CI： 2.182-7.569， P = 0.016） and serum NSE （OR = 2.879， 95%CI： 1.487-6.721， P = 0.005）. Conclusion Serum ProGRP can predict the clinical efficacy of SCLC patients， serum NSE can predict the prognosis of SCLC patients. Two indicators should be evaluated comprehensively in clinical treatment， and close attention should be paid to SCLC patients with distant metastasis or extensive clinical stage.

[Key words] Small cell lung cancer; Pro-gastrin-releasing peptide; Neuron-specific enolase; Chemotherapy efficacy; Prognosis

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種惡性度較高的肺癌類型，占肺癌總數(shù)的15%～20%，具有生長迅速、早期轉(zhuǎn)移、侵襲性高等特點(diǎn)[1]。SCLC的腫瘤細(xì)胞對化療和放療都非常敏感，局限期經(jīng)過強(qiáng)化治療完全緩解率可達(dá)到50%以上，但是多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期，一線治療后預(yù)后仍較差，因此借助多種指標(biāo)或腫瘤標(biāo)志物來判斷病情程度和預(yù)后效果是非常有必要的。胃泌素釋放鈦（gastrin-releasing peptide，GRP）是一種由胃腸道分泌的促胃液素釋放肽，可以通過自分泌或細(xì)胞間的相互作用參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程，因其半衰期較短，臨床上通常將與其等摩爾釋放的胃泌素前體釋放鈦（pro gastrin releasing peptide，ProGRP）作為檢測依據(jù)[2]。血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是糖酵解途徑中的一種烯醇化酶，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，是目前SCLC首選的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)，用于其診斷與治療反應(yīng)監(jiān)測[3]。臨床關(guān)于兩種指標(biāo)與SCLC患者化療療效及預(yù)后的關(guān)系報(bào)道較少。為此，筆者進(jìn)行本研究，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年2月～2017年2月于成都市第五人民醫(yī)院腫瘤科及呼吸內(nèi)科就診的符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的SCLC患者103例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者先經(jīng)臨床CT影像學(xué)高度懷疑肺部惡性腫瘤后，再經(jīng)病理學(xué)檢查，病理結(jié)果按國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的WHO腫瘤組織學(xué)診斷分類標(biāo)準(zhǔn)（2015年）[4]進(jìn)行報(bào)告。所有研究對象既往未進(jìn)行過放、化療，且均至少有一個(gè)客觀可評價(jià)病灶，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有心、腦、肝、腎等嚴(yán)重臟器基礎(chǔ)疾病的患者。根據(jù)美國退伍軍人醫(yī)院和國際肺癌研究會(huì)制定的分期方法[5]，將SCLC分為局限期（limited disease，LD）和廣泛期（extensive disease，ED）兩類。其中LD期50例，ED期53例。根據(jù)檢測出的血清ProGRP和NSE，以中位血清ProGRP和NSE為界，將研究對象分為高、低水平組。各組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均為完全行為能力人，自愿入組并簽署治療知情書。

1.2 治療方法

所有患者均給予2個(gè)周期及以上的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。雙藥化療方案包括EP方案和EC方案。EP方案：給予依托泊苷100 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3天;順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第4～6天。3周為1個(gè)化療周期。EC方案：給予依托泊苷100 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3天;卡鉑AUC=5 mg/（mL·min），靜脈滴注，第4天。3周為1個(gè)化療周期?？ㄣK采用計(jì)算伯爾定初始劑量，總劑量（mg）=設(shè)定AUC（GFR+25），其中，AUC單位為mg/（mL·min），GFR是以Cr-EDTA51方法測定。另外，LD患者在接受2個(gè)化療周期后接受雙藥化療聯(lián)合胸腔放射治療（TRT）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腫瘤標(biāo)志物? 于治療前和治療2個(gè)周期后各采集晨起空腹靜脈血5 mL于2支離心管中，采用低溫高速離心機(jī)（Centrifuge 5810 R，eppendorf）3000 r/min離心10 min（旋轉(zhuǎn)半徑70 mm），分離上層血清待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清中ProGRP水平。試劑盒購自天津華裕生物科技有限公司，貨號SECA013，嚴(yán)格按照說明書的操作步驟對血清進(jìn)行處理，后用BIO-RAD Mode1680酶標(biāo)儀進(jìn)行測定。采用電化學(xué)發(fā)光法（ECLIA）檢測血清NSE水平，試劑盒購自上海透景生物技術(shù)公司，貨號：CP011070，檢測儀器設(shè)備為美國Luminex200全自動(dòng)流式熒光分析儀及E170電化學(xué)發(fā)光分析儀。

1.3.2 臨床療效與預(yù)后? ①SCLC患者不同臨床特征（性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤家族病史、臨床分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、吸煙情況）與血清ProGRP和NSE水平的關(guān)系;②SCLC患者化療療效與血清ProGRP和NSE水平的關(guān)系;③SCLC患者的預(yù)后影響因素。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

化療結(jié)束后3個(gè)月應(yīng)對所有研究對象療效進(jìn)行評價(jià)。根據(jù)實(shí)體瘤評效標(biāo)準(zhǔn)1.1版本（RECIST 1.1）[6]進(jìn)行評效。臨床癥狀可分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。臨床總有效率（RR）=（PR+CR）/總例數(shù)×100%。自治療開始至疾病進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間視為無進(jìn)展生存期（PFS），記錄研究對象的PFS，評價(jià)所有研究對象的預(yù)后情況。共計(jì)回訪1年。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理分析數(shù)據(jù)。等級資料比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SCLC患者不同臨床特征與血清ProGRP和NSE水平的關(guān)系

腫瘤直徑≥4 cm、臨床分期為廣泛期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、有吸煙史的SCLC患者血清ProGRP和NSE水平高于腫瘤直徑<4 cm、臨床分期為局限期、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無吸煙史的SCLC患者（P < 0.05），而上述指標(biāo)水平在不同性別、年齡、腫瘤家族病史的SCLC患者中比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

[7]? 黃宗華，徐丹丹，張飛艷，等.血清ProGRP和NSE對評價(jià)小細(xì)胞肺癌化療療效及其預(yù)后的價(jià)值[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22（22）：1774-1778.

[8]? Tamura M，Matsumoto I，Saito D，et al. Lymph node ratio as a prognostic factor in patients with small cell lung cancer [J]. World J Surg Oncol，2016，14（1）：295.

[9]? 廖嘉煦，楊漢豐，肖應(yīng)全，等.肺小細(xì)胞肺癌：流行病學(xué)、臨床、病理、基因、影像學(xué)表現(xiàn)及治療進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2013，7（19）：8849-8851.

[10]? 范新華，孟爽，張洪彬.小細(xì)胞肺癌的CT征象特點(diǎn)分析[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2015，25（2）：234-237.

[11]? 努爾蘭，余瑩瑩，韓文廣，等.中央型肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌CT征象與血清腫瘤標(biāo)志物的關(guān)系及聯(lián)合診斷的價(jià)值[J].中國CT和MRI雜志，2015，13（9）：57-61.

[12]? 張淑艷，胡曉芳.NSE和ProGRP聯(lián)合檢測在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2015，15（4）：466-468，476.

[13]? Zhou Y，Liao Q，Han Y，et al. Rac1 overexpression is correlated with epithelial mesenchymal transition and predicts poor prognosis in small cell lung cancer [J]. J Cancer，2016，7（14）：2100-2109.

[14]? 金霞霞，陳世勇，齊娟飛，等.血清NSE、ProGRP、CEA、SCCA和CYFRA21-1聯(lián)檢在肺癌診斷中的意義[J].放射免疫學(xué)雜志，2012，25（1）：83-86.

[15]? 梁子坤，陳燕，榮長利，等.小細(xì)胞肺癌患者血清胃泌素釋放肽前體檢測的臨床意義[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，37（13）：1765-1766，1769.

[16]? 王浩，田田，李家軍，等.NSE與proGRP單獨(dú)或并聯(lián)聯(lián)合檢測對SCLC診斷價(jià)值的系統(tǒng)評價(jià)[J].腫瘤學(xué)雜志，2017，23（9）：765-771.

[17]? Michels S，Wolf J. Stratified Treatment in Lung Cancer [J]. Oncol Res Treat，2016，39（12）：760-766.

[18]? 王洪玲，李琳，王鍵瑋，等.小細(xì)胞肺癌預(yù)后因子的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，14（12）：56-59.

[19]? 李岸鳳，趙詠梅，劉運(yùn)秋.NSE和ProGRP表達(dá)水平與小細(xì)胞肺癌病理分期的相關(guān)性研究[J].實(shí)用癌癥雜志，2018，33（2）：177-180.

[20]? 彭彥，王燕，李峻嶺，等.血清NSE、ProGRP和LDH在小細(xì)胞肺癌診斷治療中的作用[J].中國肺癌雜志，2016， 19（9）：590-594.

[21]? 王丹丹，朱丹燕，王丹，等.BIX-01294靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a在小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（4）：1-4，封3.

[22]? 滕悅，袁成，朱愛玲.血清ProGRP和NSE在小細(xì)胞肺癌化療療效評價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，16（24）：2440-2442.