甘露醇聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂注射液治療急性高血壓腦出血療效觀察

任應(yīng)國，張保朝，賈東佩，李盡義

(1.南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)，河南 南陽 473000；2南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科康復(fù)病區(qū)，河南 南陽 473000)

腦出血是原發(fā)性高血壓常見的嚴(yán)重急性并發(fā)癥，其所致腦組織水腫及血腫可導(dǎo)致患者病情進(jìn)一步惡化[1]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，近年來高血壓腦出血發(fā)病率不斷升高，致殘率、致死率一直居高不下，嚴(yán)重威脅患者生命[2]。臨床研究顯示，采用有效的神經(jīng)元保護(hù)劑可緩解患者的臨床癥狀，有利于神經(jīng)功能恢復(fù)[3]。目前，臨床多用甘露醇治療高血壓腦出血，但長期應(yīng)用易加重心肺負(fù)擔(dān)，引起腎損傷；而神經(jīng)節(jié)苷脂注射液有利于神經(jīng)發(fā)育和功能，且無明顯不良反應(yīng)[4]。南陽市中心醫(yī)院采用甘露醇聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂注射液治療急性高血壓腦出血患者，取得了滿意的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年11月至2018年1月南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的94例急性高血壓腦出血患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《神經(jīng)病學(xué)》(第7版)中關(guān)于高血壓腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)CT檢查確診者；(2)首次發(fā)??；(3)發(fā)病后24 h內(nèi)就診者；(4)患者及其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有腦卒中史者；(2)伴心、肝、腎以及腫瘤等其他嚴(yán)重疾病者；(3)呼吸衰竭者；(4)合并精神病或者老年癡呆者；(5)不宜使用本研究藥物者。按照隨機(jī)數(shù)字分組原則將94例患者分為對(duì)照組與觀察組，每組47例。觀察組：男25例，女22例；年齡49～68歲(64.37±5.34)歲；高血壓病程3.10～10.30(6.30±2.50)a；出血部位：腦葉14例，小腦12例，基底核11例，丘腦10例。對(duì)照組：男24例，女23例，年齡51～72(64.21±5.28)歲；高血壓病程2.70～10.10(6.60±2.30)a；出血部位：腦葉13例，小腦12例，基底核10例，丘腦12例。2組患者年齡、性別、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法2組患者均給予持續(xù)吸氧、控制驚厥、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、脫水降顱壓、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予體積分?jǐn)?shù)20%甘露醇注射液(江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052312)250 mL靜脈滴注，125滴·min-1，30 min內(nèi)滴完，每日1次，連續(xù)給藥2周。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予神經(jīng)節(jié)苷脂注射液(黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060422)40 mg，加入100 g·L-1葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，40滴·min-1，每日1次，連續(xù)給藥2周。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(the national institutes of health stroke scale，NIHSS)標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行療效判定：NIHSS分值減少≥90%為基本痊愈；分值減少46%～89%為顯效；分值減少18%～45%為有效；分值減少<18%為無效；分值增加≥18%為病情惡化。臨床總有效率=基本痊愈率+顯效率+有效率。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 腦水腫面積及血腫體積患者入院及治療1個(gè)療程后采用CT掃描進(jìn)行頭部檢查，由專業(yè)影像學(xué)醫(yī)師根據(jù)診斷結(jié)果計(jì)算腦水腫面積及血腫體積。

1.4.2 日常生活能力及認(rèn)知功能患者入院及治療1個(gè)療程后依據(jù)Barthel指數(shù)(Barthel index,BI)評(píng)估患者日常生活能力，總分值越高，患者日常生活能力越強(qiáng)；依據(jù)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)表(mini-mental state examination,MMSE)判斷患者認(rèn)知功能，總分值越高，患者認(rèn)知功能越好[7]。

1.4.3 血清S100B蛋白(Sangtec-100B，S100B)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor，IGF-1)水平治療前及治療1個(gè)療程后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清S100B(試劑盒購自南京建成生物工程研究所)、IGF-1(試劑盒購自美國UTP公司)水平,應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清NSE(試劑盒購自深圳晶美生物有限公司)水平，具體操作嚴(yán)格參照試劑盒使用說明書進(jìn)行。

1.4.4 不良反應(yīng)觀察2組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括皮膚刺痛、頭暈頭痛、惡心嘔吐、胃腸道出血等。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較對(duì)照組患者基本痊愈11例(23.40%)，顯效8例(17.02%)，有效12例(25.53%)，無效16例(34.04%)，總有效率為65.96%(31/47)；觀察組患者基本痊愈20例(42.55%)，顯效14例(29.79%)，有效11例(23.40%)，無效2例(4.26%)，總有效率為95.74%(45/47)；觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.468，P<0.05)。

2.2 2組患者治療前后腦水腫面積、血腫體積比較結(jié)果見表1。2組患者治療前腦水腫面積、血腫體積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后腦水腫面積、血腫體積顯著小于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者腦水腫面積、血腫體積顯著小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后腦水腫面積、血腫體積比較

組別n腦水腫面積/cm2治療前治療后血腫體積/mL治療前治療后對(duì)照組476.37±0.984.64±0.72a27.14±4.6319.17±3.08a觀察組476.39±1.032.13±0.36ab27.16±4.5713.46±1.31ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較bP<0.05。

2.3 2組患者治療前后NIHSS、BI、MMSE評(píng)分比較結(jié)果見表2。2組患者治療前NIHSS、BI、MMSE評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組患者治療后NIHSS評(píng)分均顯著降低，BI、MMSE評(píng)分均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，BI、MMSE評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者治療前后NIHSS、BI、MMSE評(píng)分比較

組別nNIHSS評(píng)分治療前治療后BI評(píng)分治療前治療后MMSE評(píng)分治療前治療后對(duì)照組4711.89±2.248.51±1.96a56.02±9.7171.12±10.54a14.98±4.3419.59±4.38a觀察組4711.84±2.284.87±1.63ab55.97±9.2387.65±10.20ab15.03±4.2827.07±5.24ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較bP<0.05。

2.4 2組患者治療前后血清S100B、NSE、IGF-1水平比較結(jié)果見表3。2組患者治療前血清S100B、NSE、IGF-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組患者治療后血清S100B、NSE水平顯著降低，IGF-1水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者血清S100B、NSE水平顯著低于對(duì)照組，IGF-1水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組患者治療前后血清S100B、IGF-1、NSE水平比較

組別nS100B/(μg·L-1)治療前治療后NSE/(μg·L-1)治療前治療后IGF-1/(μg·L-1)治療前治療后對(duì)照組471.17±0.250.86±0.21a36.87±7.3221.38±5.56a95.04±14.98116.29±16.79a觀察組471.19±0.260.54±0.13ab37.03±7.2816.52±4.24ab94.37±15.06127.55±17.41ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較bP<0.05。

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對(duì)照組患者發(fā)生皮膚刺痛1例(2.13%)、頭暈頭痛1例(2.13%)、惡心嘔吐1例(2.13%)，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.38%(3/47)；觀察組患者發(fā)生皮膚刺痛1例(2.13%)、頭暈頭痛1例(2.13%)、惡心嘔吐2例(4.26%)、胃腸道出血1例(2.13%)，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.64%(5/47)；2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.547，P>0.05)。

3 討論

急性高血壓腦出血是高血壓疾病最為嚴(yán)重的急性并發(fā)癥之一，由于腦血管發(fā)生崩裂，導(dǎo)致血液流入腦實(shí)質(zhì)，發(fā)病急且病情變化快，臨床致殘及致死率較高，嚴(yán)重威脅患者的生活質(zhì)量及生命安全[8-9]。急性高血壓腦出血后患者長時(shí)間出現(xiàn)持續(xù)性腦水腫，導(dǎo)致血腦屏障破壞、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元損傷等，可加速腦細(xì)胞中毒及死亡，影響患者大腦認(rèn)知功能[10]。因此，減輕腦組織水腫、促進(jìn)血腫吸收、改善患者神經(jīng)及認(rèn)知功能，是臨床治療急性高血壓腦出血的關(guān)鍵。

甘露醇是一種具有高滲脫水作用的單糖物質(zhì)，能夠可逆性與神經(jīng)元鈣離子通道相關(guān)受體結(jié)合，減少神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，減少腦細(xì)胞水腫，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元作用；其可提高血漿膠體滲透壓，降低顱內(nèi)壓，降低血液黏度，發(fā)揮促進(jìn)腦血流灌注、改善腦組織供血、提高機(jī)體缺氧耐受能力等作用[11]。張斌等[12]研究顯示，應(yīng)用甘露醇治療高血壓腦出血有利于促進(jìn)水腫及血腫吸收，改善患者神經(jīng)功能。甘露醇是目前臨床治療腦出血的重要藥物，通過高滲作用使腦組織內(nèi)的水分回至血管，促使腦組織脫水；另外，甘露醇由腎小球?yàn)V過，并經(jīng)腎臟排泄，從而帶走大量水分，發(fā)揮有效利尿效果，減輕腦水腫。但甘露醇在體內(nèi)難以被腎小管再次吸收，不易分解，且患者年齡多較大，腎功能適應(yīng)能力較差，若長期單一應(yīng)用易造成腎損傷，無法取得理想療效，因此，需聯(lián)合其他藥物共同治療，以減少腎損傷。神經(jīng)節(jié)苷脂是一類廣泛存在于動(dòng)物細(xì)胞膜中的糖神經(jīng)鞘脂物質(zhì)，是興奮性腦細(xì)胞激活劑，可透過血腦屏障與受損腦細(xì)胞相結(jié)合，有效阻斷氨基酸毒性作用，發(fā)揮保護(hù)及營養(yǎng)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、減輕腦細(xì)胞損傷等作用[13]。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)苷脂注射液可有效減少腦出血模型大鼠腦組織含水量，減輕大鼠神經(jīng)功能缺損；高血壓腦出血患者行微創(chuàng)顱內(nèi)血腫清除術(shù)后給予神經(jīng)節(jié)苷脂注射液治療可顯著提高臨床療效，降低患者血清炎性因子水平[14-15]。周婷等[16]研究顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉與甘露醇等藥物聯(lián)合使用可明顯緩解急性重癥顱腦損傷患者炎性癥狀，并取得滿意的臨床療效，可見聯(lián)合治療措施在治療顱腦損傷等腦血管疾病中可發(fā)揮重要作用。

S100B是一種酸性鈣結(jié)合蛋白,為星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白,主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和許旺氏細(xì)胞,在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖分化及細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用[17-20]。高血壓腦出血患者多伴有機(jī)械性腦細(xì)胞損壞，導(dǎo)致受損神經(jīng)元細(xì)胞膜中S100B蛋白透過血腦屏障流入體循環(huán)，通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其表達(dá)水平可有效反映中樞神經(jīng)狀況[18]。NSE作為一種特異性蛋白質(zhì)，主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞，其具有神經(jīng)特異性，在神經(jīng)細(xì)胞受損時(shí)從受損的神經(jīng)細(xì)胞大量釋放進(jìn)入血液[21]，NSE水平可有效反應(yīng)神經(jīng)元受損情況。S100B和NSE在正常體液中表達(dá)水平較低，當(dāng)發(fā)生高血壓腦出血時(shí)，因神經(jīng)元細(xì)胞膜完整性被破壞，S100B和NSE可由細(xì)胞內(nèi)釋放至細(xì)胞外，透過血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)[22],NSE和S100B蛋白是反映神經(jīng)損傷的兩種特異性較高的生物化學(xué)標(biāo)志物，其升高情況與腦損傷程度具有較高的相關(guān)性，在實(shí)驗(yàn)和臨床上經(jīng)常用于神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病情判斷[23]。因此，檢測(cè)血清NSE、S100B水平可以作為腦損傷的診斷指標(biāo)[24]。IGF-1作為一種神經(jīng)元營養(yǎng)因子，在神經(jīng)元的增殖、分化、生長、修復(fù)以及維持、調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)功能等方面具有重要作用[25]。在本研究中，2組患者治療前血清S100B、NSE、IGF-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而與治療前比較，2組患者治療后血清S100B、NSE水平顯著降低，IGF-1水平顯著升高，且觀察組患者治療后血清S100B、NSE水平顯著低于對(duì)照組，IGF-1水平顯著高于對(duì)照組；提示2組患者腦損傷程度明顯改善，且觀察組患者改善程度優(yōu)于對(duì)照組，說明甘露醇聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂注射液可顯著降低高血壓腦出血患者血清S100B、NSE水平，顯著升高血清IGF-1水平，從而發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用，更有利于患者認(rèn)知功能恢復(fù)。另外，本研究中，2組患者治療前腦水腫面積、血腫體積及NIHSS、BI、MMSE評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示2組患者的病情程度相當(dāng)。與治療前比較，2組患者治療后腦水腫面積、血腫體積均顯著減小，NIHSS評(píng)分均顯著降低，BI、MMSE評(píng)分均顯著升高，提示應(yīng)用甘露醇治療急性高血壓腦出血可有效促進(jìn)腦組織水腫及血腫吸收，減輕患者的病情程度，改善患者日常生活能力和認(rèn)知功能；而觀察組患者治療后腦水腫面積、血腫體積及NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，BI、MMSE評(píng)分及總有效率顯著高于對(duì)照組；2組患者均出現(xiàn)皮膚刺痛、頭暈頭痛等不良反應(yīng)，但2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示甘露醇聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂注射液治療急性高血壓腦出血的臨床效果優(yōu)于單純甘露醇治療，且安全性較高，更具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，甘露醇聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂注射液可明顯改善急性高血壓腦出血患者的臨床癥狀，縮小腦水腫面積、血腫體積，并降低血清S100B、NSE水平，升高IGF-1水平，且具有不良反應(yīng)率低、恢復(fù)認(rèn)知功能效果好等優(yōu)勢(shì)，有利于提高患者生活質(zhì)量。但隨著神經(jīng)節(jié)苷脂注射液在臨床廣泛應(yīng)用，也存在口唇發(fā)紺、肢端發(fā)紺等不良反應(yīng)，可能與生產(chǎn)過程中提取純度不高，或其本身無完整抗原性有關(guān)，從而影響整體治療效果，因此，在臨床治療中應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況實(shí)施治療，以提升療效。