促性腺激素釋放激素激動劑對保守性腹腔鏡手術后卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者疼痛及生殖激素水平的影響

張譯心，王秀美，薛曉玲

(海安市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 海安 226600)

子宮內(nèi)膜異位癥是指正常的子宮內(nèi)膜由于某種因素出現(xiàn)于子宮體以外的其他部位，該病具有種植、復發(fā)、轉(zhuǎn)移等類似于惡性腫瘤生長的特點，屬于良性疾病，具有一定的難治性[1]。卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者常以頑固性疼痛和不孕為主要臨床表現(xiàn)，當病灶累及骶韌帶、輸尿管、膀胱、腸管等組織時，可引起患者性交痛、慢性盆腔痛、進行性加重的痛經(jīng)等不適癥狀[2]。卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的治療方法主要有手術治療和藥物治療。手術治療以保守性手術方式為主，主要是切除異位的病灶，分離粘連，恢復正常的解剖結(jié)構，保留子宮及雙側(cè)附件。保守性手術治療對于年輕女性來說尤為重要，多數(shù)年輕患者有強烈的保留生殖器官的意愿，因此，腹腔鏡保守手術治療已成為主流方式。然而，手術難以一次性完整切除病灶，且術后復發(fā)率高，故術后常輔以藥物治療來預防或降低復發(fā)[3]。臨床治療卵巢子宮內(nèi)膜異位癥常用的藥物包括避孕藥、高效孕激素、達那唑等。有研究顯示，子宮內(nèi)膜異位病灶具有一定的激素依賴性，長期使用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-α)能夠達到縮小病灶的效果[4]。本研究旨在探討GnRH-α對保守性腹腔鏡手術后卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者疼痛及生殖激素水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2014年6月至2017年9月海安市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的卵巢子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜異位癥患者作為觀察對象，納入標準：(1)經(jīng)影像學及術后病理診斷證實為子宮內(nèi)膜異位癥；(2)有典型的臨床癥狀，如：性交痛、盆腔痛、進行性痛經(jīng)等；(3)年齡18～45歲，且排卵正常者。排除標準：(1)有嚴重基礎疾病，不能耐受手術者；(2)腹腔鏡手術治療后復發(fā)者；(3)并發(fā)慢性盆腔炎、子宮及附件炎癥者；(4)術前6個月內(nèi)使用過激素治療者；(5)有精神疾病，不能配合治療者；(6)有GnRH-α或孕三烯酮使用禁忌證者。本研究共納入卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者70例，均行保守性腹腔鏡手術治療，根據(jù)患者術后藥物治療方法分為觀察組和對照組，每組35例。對照組：患者年齡23～48(35.6±5.8)歲，體質(zhì)量48～63(50.6±5.2)kg，子宮內(nèi)膜異位癥美國生殖醫(yī)學協(xié)會分期(revise-American Fertility Society,r-AFS)評分36～43(38.8±2.6)分，視覺模擬評分法(visual analogue scales,VAS)評分4～6(5.1±0.4)分。觀察組：患者年齡21～47(35.8±5.9)歲，體質(zhì)量49～62(51.1±5.3)kg，r-AFS 評分37～44(39.2±3.7)分，VAS評分4～6(5.3±0.6)分。2組患者的年齡、體質(zhì)量、r-AFS評分及VAS評分比較均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 腹腔鏡手術2組患者均行保守性腹腔鏡手術治療，患者全身麻醉，麻醉滿意后取平臥位，依次置入穿刺器械、鏡頭及操作器械，全面探查腹盆腔，依據(jù)r-AFS評分法進行分期；行腹腔、盆腔粘連索帶游離、松解，充分暴露視野，恢復其正常解剖形態(tài)；通過電切或電灼術切除異位病灶，伴有卵巢囊腫的一并予以剔除，去除的病灶組織送病理檢查。

1.2.2 術后藥物治療對照組患者術后給予孕三烯酮(華潤紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準字H19980020)治療，術后月經(jīng)來潮第1天口服，每次2.5 mg，每周2次，共治療6個月。觀察組患者術后給予GnRH-α(注射用醋酸亮丙瑞林微球，上海麗珠制藥有限公司，國藥準字H20093852)治療，術后月經(jīng)來潮第1天皮下注射3.75 mg，每月1次，共6次。

1.3 觀察指標

1.3.1 不良反應觀察2組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應，如：潮熱、盜汗、陰道出血、陰道干澀、體質(zhì)量增加、頭暈、乏力、肝功能受損等。

1.3.2 疼痛緩解情況治療后觀察2組患者性交痛、痛經(jīng)及盆腔痛緩解情況，疼痛緩解是指疼痛癥狀完全消失或疼痛程度明顯減輕。

1.3.3 血清生殖激素水平分別于治療前及治療后患者第1個月經(jīng)周期后3～5 d抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL，采用電化學發(fā)光法測定血清促卵泡激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)及催乳素(prolactin,PRL)水平。

1.3.4 臨床療效治療后1 a根據(jù)患者癥狀改善情況及超聲檢查結(jié)果評定臨床療效。痊愈：臨床癥狀完全消失，超聲檢查未見腫塊；有效：臨床癥狀明顯改善，無明顯陽性體征，超聲檢查未見腫塊；無效：臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)，超聲檢查未見腫塊；復發(fā)：臨床癥狀未見緩解或加重，超聲檢查可見盆腔內(nèi)有包塊出現(xiàn)[5]?？傆行?痊愈率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療期間不良反應比較治療期間，觀察組患者出現(xiàn)潮熱、盜汗6例，陰道出血2例，陰道干澀1例，體質(zhì)量增加1例，不良反應發(fā)生率為28.6%(10/35)；對照組患者出現(xiàn)潮熱、盜汗7例，陰道出血2例，陰道干澀1例，體質(zhì)量增加2例，不良反應發(fā)生率為34.3%(12/35)；2組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.265，P>0.05)。2組患者停藥后不良反應逐漸消失，未對患者產(chǎn)生嚴重影響。

2.2 2組患者疼痛緩解情況治療后，觀察組患者性交痛緩解率、痛經(jīng)緩解率、盆腔痛緩解率分別為100.0%(4/4)、96.2%(25/26)、97.1%(33/34)，對照組患者性交痛緩解率、痛經(jīng)緩解率、盆腔痛緩解率分別為66.7%(2/3)、61.5%(16/26)、56.3%(9/16)；觀察組患者痛經(jīng)緩解率、盆腔痛緩解率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.339、13.482，P<0.05)；2組患者性交痛緩解率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.556，P>0.05)。

2.3 2組患者血清生殖激素水平比較結(jié)果見表1。治療前2組患者血清E2、FSH、PRL及LH水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療后血清E2、FSH、PRL及LH水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者血清E2、FSH、PRL及LH水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者血清生殖激素水平比較

組別nE2/(ng·L-1)FSH/(U·L-1)PRL/(μg·L-1)LH/(U·L-1)對照組35 治療前185.4±40.25.8±1.1372.3±33.47.0±1.3 治療后137.8±30.1a4.0±0.8a352.1±28.6a3.9±1.1a觀察組35 治療前185.7±40.95.7±1.0374.5±34.66.9±1.3 治療后68.2±13.7ab2.7±0.7ab349.3±26.9ab2.7±1.0ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

2.4 2組患者臨床療效比較觀察組患者治療后痊愈18例(51.4%)，有效13例(37.1%)，無效2例(5.7%)，復發(fā)2例(5.7%)，總有效率為88.6%(31/35)；對照組患者治療后痊愈9例(25.7%)，有效17例(48.6%)，無效4例(11.4%)，復發(fā)5例(14.3%)，總有效率為74.3%(26/35)；觀察組患者痊愈率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.883，P<0.05)；2組患者有效率、無效率、復發(fā)率及總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.933、0.729、1.428，P>0.05)。

3 結(jié)論

子宮內(nèi)膜異位癥屬于婦科常見病，好發(fā)于育齡期女性，其發(fā)病機制目前尚未完全清楚，可能與血管因素、遺傳因素、雌激素及其受體因素相關[6]。臨床上患者多表現(xiàn)為不同程度的疼痛，包括繼發(fā)性或進行性加重的痛經(jīng)、慢性盆腔痛及性交痛等，但病情嚴重程度與癥狀之間無明顯關聯(lián)，少數(shù)患者無任何典型的臨床癥狀[7]。子宮內(nèi)膜異位癥屬于雌激素依賴性疾病，一旦發(fā)生異位內(nèi)膜細胞存活并有激素維持的情況，極有可能導致子宮內(nèi)膜異位癥的復發(fā)，因此，完整剝除異位病灶是提高治療效果、降低術后復發(fā)率的關鍵[8]。

近年來，隨著微創(chuàng)技術的不斷發(fā)展與普及，腹腔鏡手術已成為子宮內(nèi)膜異位癥的首選手術方式，其通過放大視野明確病灶的具體位置及范圍，分離粘連組織，完整地剝除病灶，恢復盆腔正常解剖結(jié)構，減少術后盆腔組織粘連，改善患者盆腔疼痛[9]。亓文博等[10]研究顯示，通過腹腔鏡手術治療子宮內(nèi)膜異位癥，術中可清晰顯示腹腔及盆腔滲液情況，有助于清除有毒性作用的炎性因子、巨細胞及自由基等，改善患者術后妊娠情況。然而，單純的手術治療有一定的局限性，尤其是育齡期女性對保留生育功能有強烈意愿，使得部分患者手術不夠徹底，如腹膜后位或浸潤程度較為嚴重的病灶難以被完整地切除，甚至會因手術操作造成醫(yī)源性病灶擴散、種植或轉(zhuǎn)移，導致疾病復發(fā)[11]。近年來，腹腔鏡手術后聯(lián)合使用GnRH-α治療子宮內(nèi)膜異位癥取得了良好的效果。李燕飛[12]研究顯示，腹腔鏡術后給予GnRH-α或孕三烯酮輔助治療，能夠顯著改善子宮內(nèi)膜異位癥患者的盆腔疼痛癥狀，提高患者妊娠率，降低術后復發(fā)率，尤其是對于中重度患者，術后輔助用藥抑制異位內(nèi)膜病灶生長，能夠幫助清除殘留病灶，延緩或降低術后復發(fā)。GnRH-α屬于人工合成的十肽類藥物，與天然GnRH具有相同的功能，通過激發(fā)垂體，促進其產(chǎn)生FSH和LH；GnRH-α與垂體表面的GnRH受體具有極強的親和性，對肽酶分解敏感性降低，故其活性遠高于天然GnRH，長期使用可引起垂體GnRH受體耗竭，進而導致FSH和LH水平顯著降低，最終導致卵巢分泌的雌激素水平大幅降低[13]。GnRH-α還能夠使患者體內(nèi)E2水平下降，導致子宮內(nèi)膜異位病灶的雌激素水平難以維持，進而達到藥物性切除卵巢的效果，使得肉眼不可見或浸潤較深的異位病灶發(fā)生萎縮，降低術后復發(fā)率[14]。陳韋君等[15]報道，長期使用GnRH-α可引起暫時性閉經(jīng)。楊波[16]研究顯示，GnRH-α是目前臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥效果最為確切的藥物之一，術后給予GnRH-α輔助治療3～6個月，能夠顯著緩解患者的疼痛癥狀，提高其治療效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者痊愈率高于對照組，但2組患者治療有效率、無效率、復發(fā)率及總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義；這可能與本研究樣本量較少相關。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者痛經(jīng)緩解率、盆腔痛緩解率顯著高于對照組；表明腹腔鏡手術后輔助GnRH-α藥物治療能夠明顯緩解和改善患者的癥狀和體征。本研究還發(fā)現(xiàn)，2組患者治療后血清E2、FSH、PRL及LH水平低于治療前，且治療后觀察組患者血清E2、FSH、PRL及LH水平低于對照組；表明腹腔鏡手術后輔助使用GnRH-α治療3個月能夠使異位的子宮內(nèi)膜顯著退化，從根本上減輕子宮內(nèi)膜異位癥的癥狀，達到藥物性切除卵巢的作用。腹腔鏡手術盡管具有放大視野的效果，但對于肉眼不可見或浸潤程度較深的病灶，手術易忽略或難以徹底清除，導致病灶殘留[17]；GnRH-α能夠特異性地結(jié)合GnRH受體，使GnRH受體耗竭，F(xiàn)SH和LH水平大幅降低及雌激素水平下降，導致異位內(nèi)膜顯著退化[18]。在用藥安全性比較中，2組患者治療期間均有不同程度的不良反應發(fā)生，2組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，且停藥后患者的不良反應逐漸消失，未對患者產(chǎn)生嚴重影響。

綜上所述，卵巢子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術后給予GnRH-α治療，能夠改善患者疼痛及生殖激素水平，降低復發(fā)率，提高臨床療效，且安全性好。