來曲唑聯(lián)合中藥治療腎陽虛型PCOS不孕癥臨床療效觀察

李鳳英，王 琪，翟婷婷，孫 哲，孫芯蕊

（貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，貴州貴陽550001）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，

PCOS）是育齡期婦女常見的婦科內(nèi)分泌疾病之一，以雄激素過高為臨床或生化表現(xiàn)，長期持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變?yōu)榛咎卣鳎?］。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、不孕、多毛、痤瘡、黑棘皮癥、高雄激素血癥、卵巢呈多囊性改變等；可伴有肥胖、胰島素抵抗、血脂紊亂等代謝異常，是2型糖尿病、心腦血管疾病和子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的高危因素［2-3］。流行病學(xué)研究資料顯示，PCOS總體發(fā)病率在5%～10%［4］，且呈不斷上升趨勢，高發(fā)年齡段為20～35歲的育齡期婦女，國內(nèi)多見于 19～45 歲育齡婦女［5］，在我國漢族育齡期女性中的發(fā)病率為5.6%［6］。PCOS占無排卵性不孕的75%［7］，PCOS患者若妊娠，早期流產(chǎn)率高達 30%～50%［8］，嚴重影響患者妊娠質(zhì)量［9］，是育齡期女性常見的一類生育問題，對于育齡期不孕的PCOS患者而言，促排卵、提高妊娠成功率是其就診的主要目的之一。因此，誘發(fā)排卵是目前治療PCOS不孕的主要方法，中西醫(yī)結(jié)合治療本病具有較大的優(yōu)勢。我們自2013年9月以來采用來曲唑（Letrozole，LE）聯(lián)合中藥治療腎陽虛型PCOS所致卵泡發(fā)育障礙30例，取得良好療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 選取2013年9月-2017年1月我院婦科門診就診的已婚PCOS不孕患者60例，采用隨機數(shù)字表將其分為對照組和治療組，每組30例。治療組年齡20～40歲，中位年齡29.3歲；病程0.6～3.5年，中位病程1.8年；原發(fā)性不孕24例，繼發(fā)性不孕6例。對照組年齡21～38歲，中位年齡28.5歲；病程0.6～3.4年，中位病程1.7年；原發(fā)性不孕22例，繼發(fā)性不孕8例。兩組病例基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 診斷標準 西醫(yī)PCOS診斷標準參照2003年鹿特丹協(xié)商研討組修正的“多囊卵巢綜合征診斷標準”［10］擬定：①稀發(fā)排卵或無排卵；②臨床和/或?qū)嶒炇覚z查有高雄激素血癥的征象（多毛、痤瘡、肥胖、雄激素升高）；③多囊卵巢（超聲提示卵巢體積≥10 cm，或同一個切面上直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥10個）。3項中符合2項，并排除雄激素分泌性腫瘤、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征等病因所致者。

不孕癥診斷標準［11］：一對有正常性生活的配偶，沒有避孕在兩年后仍不懷孕者，即可診斷為不孕癥。

中醫(yī)證候診斷標準：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［12］中腎陽虛證擬定。主癥：畏寒肢冷，腰膝以下尤甚；腰膝酸軟。次癥：性欲淡漠；面色白或黧黑；小便清長，夜尿多；大便不實。舌脈：舌淡胖，苔白，脈沉細弱。凡具備主癥及2項次癥者并參照典型舌脈即可診斷。

1.1.3 納入標準 ①符合中西醫(yī)診斷標準；②經(jīng)檢查至少一側(cè)輸卵管通暢；③生殖道無器質(zhì)性病變；④男方精液檢查正常；⑤簽署知情同意書，并完成規(guī)定療程。

1.1.4 排除標準 ①中途退出或不合作；②年齡＜20歲或＞40歲；③生殖道畸形、先天性性腺發(fā)育不全及子宮性閉經(jīng)等器質(zhì)病變；④無心血管、肝腎、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等內(nèi)科原發(fā)性疾病；⑤其他原因所致的高雄激素血癥，如卵巢男性化腫瘤、卵泡膜增殖癥等；⑥研究前3個月內(nèi)曾應(yīng)用影響內(nèi)分泌的藥物和避孕藥者；⑦男性不育因素，如生精障礙和輸精障礙；⑧輸卵管因素。

1.2 治療方法

治療組方案：中藥內(nèi)服+來曲唑（LE），中藥內(nèi)服方以暖宮助孕湯為基礎(chǔ)，行溫腎調(diào)周法加味?；A(chǔ)方：仙靈脾10 g，仙茅30 g，巴戟天15 g，補骨脂10 g，鹿角霜 15 g，鎖陽 10 g，旱蓮草 10 g，女貞子10 g。據(jù)月經(jīng)周期陰陽變化分四期加味用藥：經(jīng)后期（月經(jīng)周期第5～10天）輔以滋腎陰、益精血之品，加當歸 10 g，熟地15 g，淮山藥 15 g；經(jīng)間期（月經(jīng)周期第11～15天）輔以化瘀通絡(luò)之路路通10 g，劉寄奴12 g，皂角刺10 g，以排卵助孕；經(jīng)前期（月經(jīng)周期第16～28天）輔以溫補腎陽之桑寄生10 g，川斷10 g，以助孕卵著床。中藥煎服方法，水煎服，每日1劑，早中晚分服，每次100～150 mL；于月經(jīng)第5天開始服藥（閉經(jīng)患者于孕激素撤藥出血第5天開始），服至月經(jīng)來潮，經(jīng)期停藥，連服3個月經(jīng)周期（如果妊娠者停止治療）。來曲唑服用方法：月經(jīng)來潮第3天或黃體酮撤藥性出血第3天起，口服來曲唑5 mg/d（2.5 mg/片，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)），連續(xù)服用5 d。停服來曲唑后的第1天（相當于月經(jīng)周期第9天）加用HMG 150 U，隔日1次，直至HCG日。

對照組治療方案：中藥聯(lián)合克羅米芬（CC）：中藥治療方案及服藥方法同治療組。CC服法：從月經(jīng)周期第5日起，每日50 mg，連用5 d，停藥后加用HMG150 U，隔日1次，直至HCG日。

經(jīng)上述兩種方案治療后，兩組患者均從月經(jīng)周期第10天起，隔日行陰道B超監(jiān)測卵泡大小、數(shù)目及子宮內(nèi)膜厚度，當主卵泡直徑≥14 mm時，則每日B超監(jiān)測排卵情況，當主卵泡直徑≥18 mm時，皮下注射曲普瑞林0.1 mg促卵泡排出，并據(jù)監(jiān)測結(jié)果指導(dǎo)患者在24～36 h內(nèi)同房，以助受孕。排卵后14 d行血HCG測定，陽性者于20 d后陰道B超檢查，發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)有妊娠囊及原始血管搏動即為臨床妊娠。經(jīng)上述方法治療后未妊娠者，各組按照前方案繼續(xù)治療，再觀察2個月經(jīng)周期。兩組均觀察3個月經(jīng)周期。

1.3 觀測指標

①血清性激素水平測定：于肌注曲譜瑞林日抽血送檢，檢測睪酮（T）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）含量，排卵后 7 d檢測血清E2含量。②子宮內(nèi)膜情況及卵泡監(jiān)測：采用經(jīng)陰道B超監(jiān)測排卵、子宮內(nèi)膜厚度。記錄肌注曲譜瑞林日直徑≥14 mm卵泡數(shù)、≥16 mm卵泡數(shù)目、大小及子宮內(nèi)膜厚度。③妊娠檢測：于排卵后第14日抽血查血HCG，陽性提示妊娠，排卵后30 d行B超檢查，看到血管搏動為臨床妊娠。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，治療后組間比較采用協(xié)方差分析，計數(shù)資料采用兩獨立樣本非參數(shù)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效標準

參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》［13］。根據(jù)積分法判定：療效指數(shù)（Ⅰ）為治療前后積分差占治療前積分的百分比。顯效：Ⅰ≥66.67%；有效：66.67%>Ⅰ≥33.33%；無效：Ⅰ＜33.33%。

2.2 療效觀察

2.2.1 中醫(yī)證候療效比較 結(jié)果見表1。

表1 兩組病例臨床療效比較

由表1可以看出，經(jīng)治療后2組均有較好臨床療效，且治療組總有效率（90.00%）優(yōu)于對照組（70.00%，P＜0.05）。

2.2.2 兩組妊娠情況比較 經(jīng)治療后2組病例在排卵率、妊娠率、流產(chǎn)率（流產(chǎn)例數(shù)占妊娠例數(shù)的比值）方面比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 兩組妊娠情況比較 ［例（%）］

2.2.3 激素水平比較 結(jié)果見表3。

表3 兩組于肌注曲譜瑞林日及排卵后7 d激素水平比較 （±s）

表3 兩組于肌注曲譜瑞林日及排卵后7 d激素水平比較 （±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.01，與對照組治療后比較，2）P＜0.05

組別 例數(shù) 時間FSH（mIU/L）LH（mIU/L）E（2pmol/L）T（μg/L）對照組 30肌注日 6.28±0.54 16.72±2.23 67.63±16.27 2.74±0.42排卵后 7 d 5.23±0.711） 10.52±1.741） 123.68±14.521） 1.68±0.511）治療組 30肌注日 4.67±0.21 9.65±1.20 152.14±17.13 1.82±0.23排卵后 7 d 6.35±0.431）2） 19.58±2.741）2） 65.13±15.361）2） 2.79±0.381）2）

統(tǒng)計3個誘導(dǎo)促排卵周期，肌注曲譜瑞林日血清T、FSH、E2、LH含量及排卵后7 d測定血清E2含量，與本組治療前比較，兩組治療后FSH、LH、T水平均降低，E2水平均升高（P＜0.01）；排卵后 7 d治療組血清E2含量較對照組改善更明顯（P＜0.05）。

2.2.4 兩組日成熟卵泡個數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度比較 結(jié)果見表4。

表4兩組日成熟卵泡個數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度情況比較 （±s）

表4兩組日成熟卵泡個數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度情況比較 （±s）

注：與對照組比較，1）P＜0.05

組別 例數(shù) 子宮內(nèi)膜厚度（mm） 成熟卵泡數(shù)（個）對照組 309.16±1.19 2.56±2.36治療組 3011.45±1.23 1.76±1.121）

經(jīng)3個誘導(dǎo)促排卵周期治療后，兩組卵泡發(fā)育個數(shù)比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

多囊卵巢綜合征所致不孕，根據(jù)其癥狀可歸屬中醫(yī)學(xué)“不孕”“閉經(jīng)”“崩漏”等病癥范疇。中醫(yī)認為排卵障礙性不孕病機多責(zé)之于腎虛，腎主生殖，胞宮是女子月經(jīng)形成的場所，腎中陰精是女子月事的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎之陽氣溫暖胞宮，是促進卵泡發(fā)育的動力；同時，沖任脈、腎、胞宮三者協(xié)同，共同調(diào)節(jié)月經(jīng)、孕育胎兒及子宮內(nèi)膜變化。我們認為腎陽虛型多囊卵巢綜合征不孕是由腎陽虛弱，痰濕瘀滯胞宮所致，與肝脾腎有關(guān)［14］，立溫腎助陽、暖宮助孕治療法則，并隨癥結(jié)合個體體質(zhì)、中藥加味序貫調(diào)周法治療，使腎中陽氣充盛，精血充盈，月事如期而至，有助于改善子宮內(nèi)膜而利于孕卵著床。暖宮助孕湯正是基于上述認識而設(shè)，是專治腎陽虛型PCOS所致排卵障礙不孕的基礎(chǔ)方，選用補腎壯陽之仙靈脾、巴戟天、仙茅、鎖陽；補腎固精、安胎之補骨脂、菟絲子；益經(jīng)血、壯腎陽、調(diào)沖任之鹿角霜；滋陰益腎之二至丸（女貞子、旱蓮草），藥理研究證實二至丸具有補充女性雌激素，緩解卵巢早衰功能。結(jié)合月經(jīng)周期之腎陰腎陽的變化，加味序貫治療，經(jīng)后期加以滋陰養(yǎng)血之熟地、當歸、淮山藥；經(jīng)期加以化瘀通絡(luò)之劉寄奴、路路通、皂角刺，以排卵助孕；經(jīng)前期加以溫腎助陽之桑寄生、川斷，以助孕卵著床。

PCOS病因復(fù)雜，臨床普遍認為與遺傳、腎上腺功能紊亂、下丘腦垂體平衡失調(diào)等因素密切相關(guān)，以排卵障礙、高雄激素血癥、胰島素抵抗為其臨床特點，目前尚無根治方法，多采用藥物誘導(dǎo)排卵、減少雄激素、改善胰島素抵抗，促進排卵受孕為目的，但藥物多種多樣，效果不一［15］。作為一線促排卵藥，克羅米芬在臨床中使用了40多年。它是PCOS最常用的口服促排卵藥，它主要通過作用下丘腦和垂體來促使促性腺激素的釋放，具有抗雌激素作用，并促進卵泡生長發(fā)育、成熟［16］?？肆_米芬治療PCOS具有高促排卵率，低妊娠率的特點。通過筆者臨床觀察和收集現(xiàn)有的研究資料表面，以補腎為主的中藥聯(lián)合，采用補腎中藥聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕可提高臨床受孕率成功率［17-18］。來曲唑具有非甾體高效選擇性，作用于中樞催化雄激素產(chǎn)生雌激素，有效降低人體內(nèi)雄激素水平，增加內(nèi)源性促性腺激素，促進卵泡發(fā)育，形成優(yōu)勢卵泡。研究表明來曲唑可有效促進女性排卵周期形成，且與自然排卵周期相比有明顯差異［19］?；诳肆_米芬、來曲唑誘發(fā)促排卵的作用機制，我們聯(lián)合應(yīng)用中藥調(diào)整患者體內(nèi)內(nèi)環(huán)境，為月經(jīng)形成、子宮內(nèi)環(huán)境的提供條件，應(yīng)用CC、LE誘發(fā)促排卵，并在服藥后B超監(jiān)測卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜增生情況，據(jù)此，指導(dǎo)患者適時性生活。使治療與調(diào)攝相結(jié)合，達到中西合璧，共同調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，調(diào)節(jié)月經(jīng)、改善子宮內(nèi)膜，為孕育胎兒提供條件。從研究結(jié)果中可知，經(jīng)過3個誘導(dǎo)促排卵周期的綜合治療，來曲唑聯(lián)合中藥內(nèi)服治療腎陽虛型PCOS不孕在排卵率、妊娠率、優(yōu)勢卵泡數(shù)目及子宮內(nèi)膜厚度改變方面優(yōu)于克羅米芬聯(lián)合中藥治療組，這可能與克羅米芬抗雌激素作用的負性作用有關(guān)（P＜0.05），總有效率優(yōu)越對照組，且在流產(chǎn)率方面具有差異（P＜0.05），這可能與克羅米芬抗雌激素作用的負性作用有關(guān)。來曲唑聯(lián)合中藥在改善腎陽虛型PCOS不孕患者的月經(jīng)紊亂、子宮內(nèi)膜、促排卵及妊娠率與CC聯(lián)合中藥類似，但在優(yōu)勢卵泡數(shù)量及提高妊娠率方面較有優(yōu)勢，且可減少流產(chǎn)、多胎發(fā)生及 OHSS 的危險［20］。

綜上所述，暖宮助孕湯聯(lián)合來曲唑?qū)τ谀I陽虛型PCOS排卵障礙所致不孕者具有積極的治療作用，是臨床一種有效的促排卵方案。