基于數(shù)據(jù)挖掘的吳良村教授辨治肝細(xì)胞癌用藥規(guī)律*

王佩佩 孫磊濤 朱 穎 阮善明 沈敏鶴

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) (浙江 杭州市， 310053) 2.浙江省中醫(yī)院

肝細(xì)胞癌(HCC)屬中醫(yī)“癥積”、“肝積”、“黃疸”、“臌脹”、“脅痛”等病證范疇[1]。以延長生存期、提高患者生存質(zhì)量為目的的中醫(yī)整體治療常與西醫(yī)局部治療相結(jié)合，能取得單一手段無法代替的臨床療效[2]。吳良村教授系全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，在辨治HCC上積累了豐富的臨證經(jīng)驗(yàn)。本研究對87例HCC患者予中藥治療并評(píng)估療效，同時(shí)運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法挖掘吳師辨治HCC的用藥規(guī)律，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集浙江省中醫(yī)院2015年1月1日至2017年12月31日吳良村教授門診HCC患者87例286診次。其中，男性195例，女性91例；年齡32～85歲，平均57±12歲。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①2015年1月-2017年12月期間連續(xù)就診1月及以上，就診次數(shù)不少于3次者；②病理或臨床診斷明確為原發(fā)性肝細(xì)胞癌者；③年齡、性別不限；④一般資料、處方藥物完整者；排除標(biāo)準(zhǔn) ①肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌/肝細(xì)胞癌-膽管癌混合型者；②繼發(fā)性/轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌者；③伴有其他原發(fā)性腫瘤者；④臨床資料不完整的回顧性病例。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集及處理 選用Microsoft Office Excel錄入患者資料，包括門診號(hào)、姓名、性別、年齡、就診日期、診斷、處方藥物等，將藥物名按《中藥學(xué)》[3]進(jìn)行規(guī)范化處理并分類合并。

1.3.2 數(shù)據(jù)庫建立 建立臨床方劑數(shù)據(jù)庫1個(gè)，包括處方編號(hào)、姓名、性別、年齡、處方藥物5個(gè)列變量。建立子數(shù)據(jù)庫(藥物頻數(shù)≥5的96種中藥)2個(gè)，即藥性數(shù)據(jù)庫和藥味數(shù)據(jù)庫。建立相關(guān)性分析數(shù)據(jù)庫和聚類分析數(shù)據(jù)庫(藥物頻數(shù)≥20的48種中藥)各1個(gè)，即以286份處方為樣本，藥物為列變量，若處方中出現(xiàn)該藥物則錄入“1”，無則錄入“0”。

1.4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，藥物頻數(shù)、藥物類別、藥性藥味采用描述性分析，對頻數(shù)最高的48種中藥物進(jìn)行相關(guān)系數(shù)分析和系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻數(shù) 規(guī)范化處理后，共涉及用藥189種，累計(jì)用藥頻數(shù)5033次；其中最高者為枸杞子，共265次，單味藥用藥頻數(shù)占累計(jì)用藥頻數(shù)(頻率1)為5.27%，單味藥用藥頻數(shù)占處方數(shù)(頻率2)為92.66%；頻數(shù)最低者為肉桂等36種，均用1次，頻率1為0.02%，頻率2為0.35%。用藥頻數(shù)前16種藥物具體頻數(shù)、頻率見表1。

2.2 藥物類別分析 將頻數(shù)≥5的96種藥物進(jìn)行分類，可分為解表藥、清熱藥、瀉下藥等15類，用藥類別頻數(shù)最高者為補(bǔ)虛藥，共1604次，頻率為31.87%(單類藥用藥頻數(shù)/有效類比用藥頻數(shù))；其次為清熱藥和利水滲濕藥，頻率分別為29.49%、9.44%。各類藥物具體頻數(shù)、頻率見表2。

2.3 藥性藥味分析 將頻數(shù)≥5的96種藥物按藥性、藥味分別歸類，可分為微溫、溫、平、涼、微寒、寒、大寒7種藥性和酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀7種藥味；用藥藥性頻數(shù)最高者為寒性，共1532次，頻率為12.40%(該藥性用藥頻數(shù)/有效藥性數(shù)據(jù)總頻數(shù))；用藥藥味頻數(shù)最高者為甘味，共2716次，頻率為21.98%(該藥味用藥頻數(shù)/有效藥味數(shù)據(jù)總頻數(shù))；用藥性味以甘、寒、苦、平為主。各藥物性味具體頻數(shù)、頻率見表3。

表1 16種藥物頻數(shù)、頻率比較

表2 8類高頻使用的藥物類別頻數(shù)、頻率比較

表3 高頻使用藥物的藥性、藥味頻數(shù)比較

2.4 高頻藥物相關(guān)性分析 采用SPSS 24.0中相關(guān)系數(shù)分析模塊，對頻數(shù)≥20的48種藥物進(jìn)行分析，其結(jié)果的評(píng)判由皮爾森相關(guān)系數(shù)(Pearson correlation)決定，當(dāng)相關(guān)系數(shù)r>0.5，可以認(rèn)為兩種藥物中度相關(guān)，r>0.5的有2對，分別是：青蒿和黃芩(r=0.643)，黃連和地榆炭(r=0.573)。

2.5 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析 將頻數(shù)≥20的48種藥物按組間聯(lián)接法(Between-groups Link-age)進(jìn)行系統(tǒng)聚類，度量標(biāo)準(zhǔn)選擇平方Euclidean距離，輸出繪制樹狀圖，并結(jié)合臨床進(jìn)行用藥分類，共分13類，見圖1。

圖1 吳良村辨治HCC藥物系統(tǒng)聚類圖

3 討論

通過對吳良村老師中醫(yī)辨證治療HCC的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，通過對87例肝細(xì)胞癌286診次用藥規(guī)律進(jìn)行了分析，經(jīng)驗(yàn)有如下特點(diǎn)

3.1 辨病結(jié)合辨證，益氣養(yǎng)陰清熱 《靈樞·上膈》曰：“喜怒不適，飲食不節(jié)，寒溫不時(shí)……邪氣勝之，積聚已留。”吳師認(rèn)為HCC系六淫侵襲、食飲偏嗜或七情克伐引起肝郁脾虛所致。郁則化火，虛則損耗，氣滯血瘀，癌瘤叢生，發(fā)為肝積；久病繼而熱毒傷津，肝腎陰虧，終致陰陽俱損。故吳師提出HCC的根本病機(jī)不外乎本虛標(biāo)實(shí)。針對上述病因病機(jī)，吳師臨證以辨病為基，辨證為楯，用藥輕巧靈動(dòng)，立益氣養(yǎng)陰，祛沉疴積聚之法。

熱毒結(jié)聚是本病發(fā)展過程中最關(guān)鍵的病理因素[4]?；馃岚┝鲋白钜缀膫麣庋蛞?，阻礙氣機(jī)，變生痰濕瘀毒他證。本研究中補(bǔ)虛藥和清熱藥用藥類別頻數(shù)超過50%，體現(xiàn)其以補(bǔ)益和清熱為診治HCC大法的思想，即益氣養(yǎng)陰以扶正求其本，清熱解毒以祛邪治其標(biāo)，并視HCC各發(fā)展階段的特點(diǎn)隨證輔以解毒散結(jié)、健脾滲濕、疏肝和胃、理氣化痰等法。

3.2 巧用藥物性味，分期辨治HCC 《神農(nóng)本草經(jīng)·總論》曰：“藥有酸咸甘苦辛五味，又有寒熱溫涼四氣……并各有法?！眳菐熐卜接盟幧朴谒男晕逦兜呐湮?，從用藥性味頻數(shù)分析可得，甘味使用最多，共2716次，占性味總數(shù)的21.98%，其次為寒性，共2609次，占性味總數(shù)的21.11%。HCC病位在肝，病本在脾胃[5]，津液將亡，即投甘寒。甘，能補(bǔ)、緩、和，補(bǔ)中養(yǎng)虛，緩急止痛，調(diào)和藥性；寒，能清、潤、泄，清熱解毒，滋潤補(bǔ)養(yǎng)，瀉下通便。故吳師治療HCC喜用甘寒，如高頻藥物(頻數(shù)>140)中鮮石斛、北沙參、八月扎、蛇舌草、生地之類養(yǎng)陰清熱，益胃生津。

本研究中使用苦味2395次，平性1426次?？嗫蔀a火存陰，平則無傷本虛，故吳師在HCC的辨治中常用苦味之青蒿、炒黃芩、三葉青等清熱燥濕，平性之茯苓、雞內(nèi)金、甘草等平調(diào)寒熱。此外用酸味之五味子、綠萼梅，取酸甘化陰之意；又用咸味，即甘寒之中加入咸寒，意在安未受邪之地?？傊?，吳師辨治HCC以甘、寒、苦、平為主，與HCC的理法、治則一致，體現(xiàn)了補(bǔ)、潤、清、和四大原則。

3.3 時(shí)方蘊(yùn)含經(jīng)方，善用藥對單藥 經(jīng)方在治療肝癌本病、兼癥及并發(fā)癥方面發(fā)揮著較好的作用，其通過調(diào)整機(jī)體陰陽平衡、氣機(jī)升降浮沉來延長生存期，改善患者生活質(zhì)量[6-7]。286診次中，前16味藥物占總體用藥的59.75%，結(jié)合系統(tǒng)聚類可見以滋陰疏肝名方一貫煎為基礎(chǔ)方加減，尤其針對HCC未手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移但體質(zhì)尚可者，以解肝疾之毒；同時(shí)蘊(yùn)含了生脈散、沙參麥冬湯及四君子湯等諸方義，以治病人之證。

聚類分析將藥物分為13類。第1類包含14種中藥：佛手、山藥、茯苓、八月札、蛇莓、白花蛇舌草、青蒿、黃芩、枸杞子、北沙參、白芍、雞內(nèi)金、甘草、五味子。由一貫煎去滋膩之當(dāng)歸、生地黃，破氣之川楝加減而成。HCC各期患者均以肝郁陰虛為基本證，故以一貫煎為主方疏肝滋陰，并在中晚期熱盛食滯濕阻患者中加入青蒿、炒黃芩清熱燥濕，茯苓、山藥、雞內(nèi)金健脾消食，白芍、佛手柔肝和胃止痛，蛇莓、八月札、白花蛇舌草清熱解毒利濕。吳師認(rèn)為晚期HCC多肺腎兩虛，故喜用益氣強(qiáng)陰之五味子斂肺滋腎。另外山藥、甘草與茯苓合用，取四君子湯中合之意，顧護(hù)脾胃，健運(yùn)中氣。

第2類包含14種中藥：竹茹、麥芽、紫蘇梗、薏苡仁、天南星、重樓、半枝蓮、仙鶴草、水牛角、焦梔子、茵陳、垂盆草、豬苓、酸棗仁，此為吳師自擬方，主要以茵陳蒿湯去瀉下之大黃而成；竹茹、麥芽療HCC脾虛倦怠食少之證；配以酸棗仁養(yǎng)心安神；半枝蓮、水牛角清熱涼肝；仙鶴草、垂盆草解毒護(hù)肝；天南星軟堅(jiān)散結(jié)；重樓、水牛角清熱醒腦、止驚定癇，對HCC并發(fā)肝性腦病者有所療效。垂盆草、豬苓、米仁利濕退黃，并加入蘇梗行氣給瘀毒以出路。諸藥合用，行氣助化濕，健脾不礙胃，攻邪不傷正，常配合HCC手術(shù)、介入、化療等西醫(yī)治療聯(lián)合使用。

第3～10類為吳師常用藥對或固定搭配：配伍用藥是吳師臨床思路的精髓所在，相關(guān)系數(shù)分析是提煉藥對的最佳分析方法，但獲取的藥對信息較少。而結(jié)合聚類分析，可獲得更豐富的以下藥物組合：黃連、地榆炭有涼血止血，預(yù)防出血之功。白術(shù)健脾行氣利水，與利膽退黃之郁金配伍，常用于HCC肝郁脾虛或有黃疸見證者。龍葵、車前子均為利水滲濕藥，龍葵以清熱通利為用，兼抗腫瘤[8]、補(bǔ)虛之功，車前子善利水道通小便，兩者相須而用，對晚期HCC腹水嚴(yán)重者療效較佳。綠萼梅味酸澀性平，歸肝胃經(jīng)，有疏肝和胃、調(diào)暢氣機(jī)之功，配合仙靈脾有“肝腎同源”、“補(bǔ)腎先調(diào)肝”之意。金錢草與葛根合用，外散風(fēng)熱、內(nèi)清肝膽，解毒散結(jié)之力強(qiáng)，用于攻伐HCC實(shí)體腫塊。知母性苦寒，清熱瀉火，滋陰潤燥，同甘寒之生地共奏養(yǎng)陰清熱生津之功，性寒入腎，生水之劑，水盛則火熄，補(bǔ)寒水之不足，益五臟之陰氣，主要針對HCC肝腎陰虛患者及放化療引起的陰虛內(nèi)熱癥狀。青蒿與黃芩、金銀花與三葉青均有清熱解毒的功效，防止熱毒傷陰，現(xiàn)代藥理研究亦證明清熱解毒藥具有直接抑制腫瘤、誘導(dǎo)凋亡、調(diào)節(jié)免疫等作用[9-10]，是吳老的常用藥類。柴胡、莪術(shù)、香茶菜聯(lián)合使用乃根據(jù)內(nèi)經(jīng)“肝欲散，急食辛以散之”的治療原則，達(dá)到疏肝行氣，散結(jié)消腫的目的。

第11-13類藥包含3種單味中藥：麥冬、石斛、大棗。麥冬養(yǎng)陰生津，清心除煩，石斛甘寒生津，益胃滋陰，都是吳師治療HCC常用的滋陰類藥；再加紅棗補(bǔ)中益氣，養(yǎng)血安神，甘味和藥。吳師治療HCC用藥性味相伍，效用互佐，寒熱平調(diào)，病證結(jié)合，隨癥加減。