1型自身免疫性胰腺炎臨床分析（附9例報告）

黃 夏， 陸志平， 徐蓓莉， 蔡 瑜， 張順財

（1.常熟市第二人民醫(yī)院消化科，江蘇 常熟 215500；2.復旦大學附屬中山醫(yī)院消化科，上海 200032）

自身免疫性胰腺炎 （autoimmune pancreatitis,AIP）是一種特殊類型的慢性胰腺炎。目前已發(fā)現(xiàn)AIP的兩個主要類型：淋巴漿細胞硬化性胰腺炎即1型AIP；特發(fā)性導管中心性胰腺炎即2型AIP。在我國，1型AIP多見。其主要表現(xiàn)為梗阻性黃疸，組織學上表現(xiàn)為密集的淋巴漿細胞浸潤和纖維化。皮質類固醇對該病效果明顯。診斷頗具挑戰(zhàn)性，需結合臨床和實驗室、影像學及病理學檢查資料等綜合分析。AIP常被誤診為胰腺惡性腫瘤而行不必要的切除手術。

資料與方法

一、一般資料

回顧分析2012年10月至2018年10月復旦大學附屬中山醫(yī)院收治9例1型AIP病人的臨床資料。病人診斷均符合2010年國際胰腺病協(xié)會制定的國際標準 （international consensus diagnostic criteria，ICDC）[1]，包括對血清學、胰腺影像學、胰腺外器官受累、組織學和對激素治療反應的綜合評判。

病人男8例（88.9%），女1例（11.1%）。 平均年齡（64.9±4.3）（43~86）歲。 黃疸 7 例（77.8%），腹脹5例 （55.6%），腹痛3例 （33.3%），陶土便1例（11.1%），納差 5例 （55.6%），體重減輕 6例（66.7%）。既往史中3例（33.3%）有明確急性胰腺炎病史，1例（11.1%）胃潰瘍病史，3例（33.3%）起病后并發(fā)糖尿病，1例（11.1%）繼發(fā)胰源性門靜脈高壓，3例（33.3%）有長期吸煙史。9例病人均合并其他器官受累。7例（77.8%）累及膽道系統(tǒng)，1例肝內(nèi)外膽管均受累，6例累及膽總管下段，其中4例僅累及胰腺內(nèi)膽管。4例（44.4%）累及淋巴系統(tǒng)，其中2例累及腹腔淋巴結，2例累及縱隔和（或）肺門淋巴結，1例累及頸部淋巴結。3例（33.3%）累及腎臟。1例（11.1%）累及肺臟。。2例（22.2%）累及腹膜后軟組織，其中1例致腹主動脈至雙側髂總動脈管腔節(jié)段性閉塞。

二、方法

歸納病人的臨床資料，除一般情況、臨床表現(xiàn)外，還有實驗室和影像學檢查、治療方法及預后。具體包括肝功能、腎功能、血淀粉酶、血脂肪酶、腫瘤指標、抗甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化酶抗體、免疫球蛋白 G（immunoglobulin G，IgG）、自身免疫抗體，超聲、腹部CT、腹部MRI、磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP）、氟脫氧葡萄糖-正電子體層掃描（fluorodeoxyglucose positron emission tomography,FDGPET）、 超聲內(nèi)鏡 （endoscopic ultrasonography,EUS）、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP）等影像學檢查資料，組織學及病理學資料，病人的治療經(jīng)過及預后。

結 果

一、血清學檢查結果

9例病人均檢測肝功能，丙氨酸轉氨酶（alanine transaminase,ALT）升高7例，天冬氨酸轉氨酶（aspartate transaminase,AST）升高 6例。 ALT、AST 均升高的病人中，均為ALT＞AST。8例病人γ-谷氨酰轉移酶（γ-glutamyl transferase,GGT）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）同時升高，1例均正常。7 例總膽紅素（total bilirubin，T-BIL）升高，并均以直接膽紅素（direct bilirubin，D-BIL）升高為主（見表 1）。

9例病人均檢測腎功能，血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）均正常。6例檢測血淀粉酶，1例升高。5例檢測血脂肪酶，2例升高。9例檢均測糖鏈抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9,CA19-9），5 例升高，僅1例＞74 kU/L。7例檢測自身免疫抗體譜，其中3例抗核抗體 (antinuclear antibody,ANA)1∶100，1例抗心磷脂抗體陽性。7例抗干燥綜合征抗原A抗體/B抗體 （anti-sjgren syndrome A antibody/B antibody,anti-SSA/anti-SSB）、抗線粒體抗體（antimitochondrial antibody,AMA）、抗平滑肌抗體（antismooth muscle antibody,ASMA）等其他自身抗體指標均陰性。4例檢測類風濕因子（rheumatoid factor,RF），1例陽性。6例檢測抗甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化酶抗體，均正常。8例檢測γ球蛋白均升高。9例均檢測IgG4，均升高，8例＞2倍正常值上限。7例檢測IgG均升高。8例治療后IgG4明顯降低，其中3例復發(fā)者均再次升高，治療后2例恢復正常，1例持續(xù)升高（見表1）。

二、影像學檢查結果

7例行上腹部B超檢查。3例（42.9%）提示胰腺彌漫腫大，回聲不均勻減低。3例（42.9%）見胰腺內(nèi)低回聲團塊，邊界不清。1例（14.3%）提示胰頭腫大，回聲減低。1例（14.3%）提示主胰管擴張。5例（71.4%）提示肝外和(或)肝內(nèi)膽管擴張。

5例行腹部CT平掃+增強檢查。2例（40%）顯示胰腺彌漫性腫大，胰周稍低密度影環(huán)繞。3例（60%）提示胰頭占位。3例（60%）顯示膽總管及肝內(nèi)膽管擴張。1例（20%）顯示胰管擴張。2例（40%）顯示膽囊腫大。2例（40%）顯示腹主動脈或腸系膜上動脈旁稍低密度影。2例顯示（40%）門靜脈主干局部狹窄。1例（20%）增強后發(fā)現(xiàn)雙腎多發(fā)略低密度灶。

9例均行上腹部MRI平掃+增強+MRCP檢查。7例（77.8%）提示全胰腫大，余2例（22.2%）以胰頭腫大為主。3例（33.3%）可見胰周包膜樣邊緣。2例（22.2%）提示胰腺內(nèi)包塊，1例（11.1%）位于胰頭，另1例（11.1%）位于胰尾并伴有近端胰腺局部萎縮。1例 （11.1%）提示胰腺內(nèi)假性囊腫。7例（77.8%）提示肝外和 （或）肝內(nèi)膽管擴張。4例（44.4%）膽囊壁增厚，增強后強化。2例（22.2%）提示腹主動脈或腸系膜上動脈被腹膜后纖維化組織包繞，增強后持續(xù)強化。2例（22.2%）提示門靜脈主干局部狹窄。1例（11.1%）顯示雙腎散在的三角形短T2信號，增強未見強化。

其他影像學檢查如下。3例行FDG-PET檢查，2例顯示胰腺飽滿，彌漫性糖代謝升高。另1例顯示胰頭惡性腫瘤伴胰腺內(nèi)轉移，但MRI檢查顯示胰腺彌漫型腫大伴延遲增強、胰周存在包膜樣邊緣、腹膜后軟組織受累。綜合評估并行類固醇治療后，影像學表現(xiàn)改善，最終確診為AIP。2例行EUS檢查，1例顯示胰腺低回聲改變，1例顯示胰腺高回聲改變。2例行ERCP。1例術中造影見肝內(nèi)外膽管顯影，膽總管中上段擴張達1.5 cm，下段明顯狹窄，狹窄段長3～4 cm，胰管未顯影。1例顯示膽總管下段狹窄，其近端肝內(nèi)外膽管擴張，主胰管節(jié)段性狹窄。

表2 激素維持治療及隨訪（n=9）

三、細胞組織病理檢查結果

2例行EUS下細針穿刺抽吸術（fine-needle aspiration,FNA），結果均傾向炎性改變。1例鏡下見凝血塊，其間少量退行性變、炎癥細胞浸潤，可見少量胰腺腺泡及導管，其間少量淋巴細胞浸潤。活檢組織較少，其中未見腫瘤細胞，免疫組織化學檢測IgG4（+）。另1例鏡下見凝血塊內(nèi)少許上皮巢為腺泡細胞，另見少許散在炎癥細胞，免疫組織化學檢測IgG4個別（+）。1例因誤診為胰腺惡性腫瘤行胰腺體尾部+脾臟切除術。組織病理檢查顯示，胰腺小葉間及間質內(nèi)可見大量漿細胞浸潤。酶標檢測結果顯示，IgG4＞50 個/HPF，IgG4/IgG＞40%， 考慮 1 型AIP。

四、治療及預后

9例均行類固醇激素治療。初始劑量為潑尼松30～40 mg/d口服，每天1次。2～4周復查腹部影像學檢查，好轉后逐步減量，每1～2周減量5 mg/d。病人的激素維持及隨訪情況見表2。5例（55.6%）（例1、2、4、5、7）潑尼松減量至 5～10 mg/d 后持續(xù)維持，其中1例（例1）激素治療24個月后自行停藥，停藥后復發(fā)，再次使用同方案激素治療后緩解。3例（例3、8、9）潑尼松減量至5 mg/d后維持治療6個月停藥，其中2例未復發(fā)。1例（例9）隨訪26個月后復發(fā)，予激素+環(huán)磷酰胺+羥氯喹治療后緩解。1例（例6）激素治療4個月后自行停藥，9個月后復發(fā)，予激素+硫唑嘌呤治療后緩解。1例（例7）行胰腺體尾部切除術后開始激素治療。1例（例4）因體檢發(fā)現(xiàn)影像學改變后進一步檢查確診，未服藥，隨訪11個月出現(xiàn)臨床癥狀及影像學檢查結果進展，開始予激素治療。

5例初診時T-BIL＞51 μmol/L的病人治療情況見表 3。 1例（例 1）單純口服激素。2例（例 2、3）行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術 （percutaneous transhepatic cholangial drainage,PTCD）。黃疸均改善，未有并發(fā)癥發(fā)生。2例（例4、5）行ERCP+內(nèi)鏡逆行膽管引流術 （endoscopic retrograde biliary drainage,ERBD）。其中1例（例4）術后20 d并發(fā)肝膿腫，停用激素并抗感染治療。治愈后重新啟動激素治療方案，并于術后3個月膽紅素指標恢復正常取出膽道支架，隨訪中未再有嚴重感染發(fā)作。另1例（例5）術后3個月膽紅素指標逐步恢復正常，但復查ERCP提示膽總管狹窄改善不顯著，予定期（3～6個月）更換支架，共放置22個月。分別于首次術后9、22個月發(fā)現(xiàn)膽總管結石，并行ERCP+膽總管取石術。

9例病人均完成隨訪，中位隨訪時間為31（12～70）個月。臨床癥狀好轉且胰腺和（或）胰腺外受累器官的影像學改變消退，定義為緩解。再次出現(xiàn)胰腺和（或）胰腺外器官影像學改變或進展，定義為復發(fā)。病人均獲緩解。隨訪期間均未發(fā)生胰腺癌，無死亡病例。

表3 T-BIL＞51 μmol/L的5例病人治療經(jīng)過

討 論

一、胰腺外器官受累需系統(tǒng)性評估

1型AIP的常見臨床表現(xiàn)是梗阻性黃疸，無或輕度腹痛，納差，新發(fā)糖尿病等。多見于老年病人，男性為主。本研究男性8例（88.9%），平均年齡60歲以上，伴有黃疸7例（77.8%），腹脹5例（55.6%），腹痛 3例（33.3%），納差 5例（55.6%），體重減輕 6例（66.7%），3例（33.3%）出現(xiàn)新發(fā)糖尿病等癥狀。但這些也是胰腺癌的一般特征，因此單純從臨床表現(xiàn)鑒別較困難。1型AIP被認為是IgG4相關性疾病的胰腺表現(xiàn)，因此，胰腺外器官受累 （other organ involvement,OOI）可成為AIP診斷的主要特征之一。已知1型AIP可累及胰腺外組織器官，如膽管系統(tǒng)（如硬化性膽管炎）、淋巴系統(tǒng)（縱隔或肺門淋巴結腫大）、腹膜后軟組織、腎臟、肺臟、肝臟、甲狀腺以及淚腺、涎腺等。其中最常累及膽管系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為肝功能膽汁淤積指標（ALP）異常升高，伴有影像學檢查肝內(nèi)和（或）肝外膽管節(jié)段性狹窄。多數(shù)學者認為胰腺內(nèi)膽管受累是胰腺受累的延續(xù)，胰腺外膽管受累則是IgG4相關的硬化性膽管炎。依據(jù)這一概念，不同報道AIP中IgG4相關硬化性膽管炎的患病率存在較大差異（17%～98%）[2-4]。本研究7例（77.8%）累及膽管系統(tǒng)，其中3例（33.3%）累及胰腺外膽管。胰腺內(nèi)膽管受累是否歸屬于胰腺外器官受累，目前尚不清楚。有研究認為，廣泛的多器官累及（兩個以上OOI）可作為1型AIP疾病復發(fā)的預測因子[5]。本研究復發(fā)的3例病人中，2例在首次診斷時存在廣泛的多器官累及。但OOI可能被低估。一方面基于發(fā)病機制尚未闡明，受累器官的疾病譜尚在探索中；另一方面，臨床醫(yī)師對AIP的認識不夠全面，導致OOI在首次診斷時未被充分評估。因此，首次診斷時，充分評估OOI十分重要，不僅有助于提供診斷證據(jù)，或可提供更便捷的組織病理學標本獲取途徑，甚至為治療方案的選擇及疾病預后提供參考。

二、IgG4外具有診斷意義的血清學指標

IgG4水平升高是1型AIP的特征性血清學表現(xiàn)。但也有報道，在10%～15%的胰腺癌[6]、膽管癌[7]及原發(fā)性硬化性膽管炎[8]病人中，觀察到IgG4輕度升高，＞1～2倍正常值上限。因此，盡管IgG4水平升高已被納入現(xiàn)行的多種診斷標準，但需結合其他檢查結果才能確定AIP的診斷。IgG、γ球蛋白、CA 19-9在AIP中也可升高。一項薈萃分析顯示，IgG4和IgG對AIP的診斷均有較高的特異度，分別為94%和87%，以及較低的靈敏度，分別為74%和53%。IgG4聯(lián)合應用γ球蛋白、CA 19-9（以74 kU/L為界值）鑒別AIP與胰腺癌的靈敏度和特異度可進一步提高[9-10]。本研究9例均檢測IgG4，均升高，其中8例（88.9%）＞2倍正常值上限。7例檢測IgG均升高。8例檢測γ球蛋白均升高。9例均檢測CA 19-9，5例（55.6%）升高，其中僅1例＞74 kU/L。此外，有研究發(fā)現(xiàn)AIP病人可出現(xiàn)自身抗體，如抗碳酸酐酶抗體Ⅱ、抗乳鐵蛋白抗體、ANA、anti-SSA/anti-SSB、AMA、RF、ASMA、抗甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化酶抗體等。本研究7例檢測自身免疫抗體譜。 其中 3例（42.9%）出現(xiàn) ANA 1∶100，1例(14.3%)抗心磷脂抗體陽性。4例檢測RF，1例（25%）陽性。需對更多的病例進行總結，分析上述抗體是否有重要的病理生理學作用，可作為AIP診斷較可靠的血清學標志。

三、非侵入性影像學檢查的應用

影像學檢查中，AIP腹部超聲檢查主要征象為胰腺彌漫性或局灶性低回聲增大。CT檢查顯示胰腺彌漫性腫大，胰腺邊緣正常的羽毛狀結構消失，胰尾部萎縮，增強時延遲強化，可見低密度邊緣。MRI檢查顯示的胰腺形態(tài)學改變與CT類似，為T1加權相呈廣泛低信號，T2加權相呈高信號，增強期不規(guī)則輕度強化，延遲期明顯強化。MRCP檢查對于胰管的狹窄和擴張評估較CT檢查更直觀。幾乎所有的FDG-PET檢查都表現(xiàn)為FDG攝取率升高。但相對于胰腺癌局灶性攝取升高的特點，AIP通常表現(xiàn)為胰腺彌漫性、節(jié)段性或局灶性攝取升高。OOI的影像學檢查發(fā)現(xiàn)有助于AIP的診斷。經(jīng)激素治療后，腫大的胰腺可恢復正常甚至萎縮，胰管及膽管狹窄明顯改善，CT及MRI檢查的延遲強化逐步恢復正常，胰腺彌漫性腫大及包膜樣邊緣也明顯改善[11]。包膜樣邊緣對AIP具有高度特異性，但僅30%~40%的病人出現(xiàn)這一改變。出現(xiàn)胰腺局灶性腫塊時，需與胰腺癌謹慎鑒別[12]。本研究MRI檢查發(fā)現(xiàn)，7例（77.8%）表現(xiàn)為全胰腫大，2例（22.2%）表現(xiàn)為胰腺內(nèi)占位，3例（33.3%）可見胰周包膜樣邊緣，體現(xiàn)了這些特點。

四、侵入性影像學檢查對疾病的診療意義

EUS檢查在AIP中缺乏特征性聲像特點。典型的EUS檢查表現(xiàn)為彌漫性胰腺實質腫大伴實質組織低回聲、斑片狀改變以及回聲不均一。然而病例表現(xiàn)大多不典型。因此，EUS檢查在AIP中的應用主要是為獲取組織學診斷。然而2011年ICDC[1]就提出，通過EUS-FNA檢測難以獲得足夠的標本進行組織病理學分析。目前認為EUS引導下trucut針活檢可獲得足夠的組織標本，從而避免不必要的手術干預。然而由于技術難度大，這一方法尚未被廣泛應用。

不同的指南就ERCP檢查對AIP的診斷價值存在分歧。有認為，ERCP與MRCP檢查相比，不僅更好地觀察到膽管及胰管的細微變化，且可進行膽管或胰管的刷檢或活檢以及十二指腸乳頭部活檢，以獲得與胰腺癌鑒別診斷的更多信息，甚至可在術中放置支架解除膽管或胰管梗阻，成為AIP的輔助治療方法。有認為，雖然很多病例僅通過激素治療就使梗阻性黃疸改善，而無需放置膽道支架，但鑒于使用類固醇藥物可誘發(fā)或加重梗阻性黃疸合并的膽管炎，且已狹窄的膽道可能需較長時間的類固醇藥物治療才能獲得改善。因此建議，對于黃疸（通常 T-BIL＞51 μmol/L）的 AIP 病人，初始治療時可放置膽道塑料支架[13-14]。但另有認為，ERCP作為一種侵入性檢查，有不可避免的風險，且放置支架對AIP治療不必要[15-17]。 本研究 5例 T-BIL＞51 μmol/L中，2例治療初期行ERCP+ERBD，2例治療初期行PTCD，1例單純口服激素治療。2例行ERCP+ERBD的病人，1例并發(fā)肝膿腫，另1例反復出現(xiàn)膽管結石并多次行ERCP+取石術。2例行PTCD的病人評估膽紅素指標正常后拔除，無并發(fā)癥發(fā)生。單純行激素治療的病人亦逐步緩解，無并發(fā)癥發(fā)生。這一結果值得思考。額外的膽道引流方法對于AIP治療是否有益？PTCD似乎較ERBD更安全。激素治療合并膽道支架放置是否反而增加細菌易位的風險從而引起膽道感染、肝膿腫、膽管結石等并發(fā)癥？然而本研究病例數(shù)有限，對于上述問題還有待進一步研究。

五、治療方案選擇

AIP是一種可治療的慢性胰腺炎，對類固醇治療效果好。本研究初始類固醇藥物治療效果都非常好。研究發(fā)現(xiàn)1型AIP的復發(fā)率31%~50%，膽管近端受累、血清IgG4水平持續(xù)升高、OOI可能與復發(fā)相關[18-19]。與局灶性AIP相比，彌漫性胰腺病變更易早期復發(fā)[20]。盡管目前普遍認為激素是最理想的初始治療藥物，但經(jīng)激素誘導緩解后復發(fā)的比例仍較高，本研究3例（33.3%）停藥后出現(xiàn)復發(fā)。長期低劑量激素維持治療對亞洲人群來說，或可顯著降低復發(fā)率[21]。本研究4例持續(xù)低劑量激素維持治療，未復發(fā)。此外，對疾病復發(fā)的治療方案尚無共識。本研究3例復發(fā)病人通過相同的類固醇方案再次治療或類固醇與免疫抑制劑聯(lián)用都獲得再次緩解。對于是否行激素維持治療、復發(fā)病人免疫抑制劑的應用及難治性病人利妥昔單抗的維持治療，總體經(jīng)驗不足。進一步明確疾病發(fā)病機制及復發(fā)的危險因素，或將提供更多的臨床治療決策依據(jù)[22]。

六、疾病與惡性腫瘤是否相關

在疾病隨訪的過程中，有研究報道AIP繼發(fā)惡性腫瘤發(fā)生率顯著增加，這或許歸因于慢性胰腺炎增加胰腺癌的風險，且自身免疫性疾病是惡性腫瘤的易患因素之一[23-25]。本研究中位隨訪31個月，尚未發(fā)生胰腺癌或胰腺外惡性腫瘤。

總之，1型AIP需綜合臨床表現(xiàn)、實驗室和影像學檢查、OOI、激素治療效果及病理檢查結果進行診斷。臨床醫(yī)師需加強對AIP的認識，慎重地診斷并進行系統(tǒng)性評估。類固醇治療在疾病初期有效。疾病早期采取額外的侵入性方法解除膽道梗阻是否有益，尚待進一步探討。AIP復發(fā)率較高，通常需包括免疫抑制劑在內(nèi)的維持治療。對于AIP，有待進一步研究以明確發(fā)病機制，獲得更敏感、特異的血清學標志物，制定最佳診治策略。