阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與代謝綜合征的相關(guān)性研究

魏嘉潔 矯杰 周迎生 魏永祥 房芳

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指每晚 7 h 睡眠過(guò)程中呼吸暫停反復(fù)發(fā)作30 次以上或者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)≥5次/h 并伴有嗜睡等臨床癥狀的一種病理生理綜合征[1-2]。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的主要組成成分是中心性肥胖、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損，高TG 血癥及HDL-C 血癥為特點(diǎn)的血脂紊亂以及高血壓[3]。

OSAHS 與肥胖之間的關(guān)系已得到公認(rèn)，既往同樣有研究表明OSAHS 與高血壓[4]、胰島素抵抗[5]及血脂異常[6]等心血管病風(fēng)險(xiǎn)因素之間可能也是相關(guān)的，這些因素也恰恰是MS 的病因及重要組分。目前二者之間相關(guān)性尚不能完全明確。本研究通過(guò)分析不同程度的OSAHS 組及非OSAHS 組患者的各項(xiàng)指標(biāo)，來(lái)綜合探討OSAHS 與MS 之間的相關(guān)性。

資料與方法

1.研究對(duì)象 選取2008年1月至2018年8月，北京安貞醫(yī)院收治的1 042 例患者，均于我院睡眠中心行多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)，其中OSAHS 組842 例，并按照AHI 分為三個(gè)亞組，分別為輕度 OSAHS 組 320 例、中度 OSAHS 組 224 例、重度 OSAHS 組 298 例；另選 AHI＜5 且年齡、性別與OSAHS 組相匹配的患者為對(duì)照組(200 例)。所有患者均測(cè)身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓，并檢測(cè)FPG、血脂、尿酸、肝腎功能、HbA1c 等指標(biāo)。

(1)OSAHS 診斷：參考1999年美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)及2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組制定的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南[1-2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡等癥狀，整夜監(jiān)測(cè)不少于7 h 睡眠過(guò)程中，AHI≥5 次/h 可診斷，分度標(biāo)準(zhǔn)為AHI 5～15 為輕度，＜15～30 為中度，＞30 為重度。

(2) MS 診斷：中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(Chinese diabetes society，CDS)在最新的 2013 版中國(guó)糖尿病防治指南中，根據(jù)我國(guó)人群 MS 的流行病學(xué)資料分析，在2004年的基礎(chǔ)上，對(duì) MS 的組分量化指標(biāo)進(jìn)行修訂。目前我國(guó)MS 的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①腹型肥胖，男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；②高血糖，F(xiàn)PG≥6.1 mmol/L 或糖負(fù)荷后2 h 血糖≥7.8 mmol/L 及(或)已確診為糖尿病并治療者；③高血壓，血壓≥130/85 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)及(或)已確認(rèn)為高血壓并治療者。④TG≥1.7 mmol/L；⑤空腹 HDL-C＜1.04 mmol/L。以上具備三項(xiàng)或三項(xiàng)以上即可診斷[3]。

(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①有肺部疾病的患者如慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘、間質(zhì)性肺炎、慢性呼吸衰竭等，既往接受過(guò)持續(xù)氣道正壓呼吸機(jī)通氣或者相關(guān)外科治療患者；②中重度的肝腎功能不全；③慢性失眠患者；④急性或嚴(yán)重心腦血管疾?。虎堇^發(fā)性糖尿病、高血壓患者；⑥妊娠或哺乳期女性、明確診斷或可疑的精神科疾病。

2.方法 入選患者均測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓，計(jì)算BMI，并禁食8 ～10 h 后于晨起采集肘靜脈血，檢測(cè) HbA1c、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、血肌酐、UA、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)等。采用美國(guó)伯樂(lè) VARIANTⅡ HbA1c分析儀檢測(cè)HbA1c。采用美國(guó)貝克曼自動(dòng)生化儀AU5400 檢測(cè)肝腎功能、血脂等。

3.多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測(cè) 所有受試者均完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，檢查當(dāng)天禁服咖啡因、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥及飲酒。睡眠呼吸診療系統(tǒng)整夜監(jiān)測(cè)至少7 h，記錄口鼻氣流、胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)、脈搏血氧飽和度、鼾聲、體位等指標(biāo)。數(shù)據(jù)自動(dòng)存儲(chǔ)、處理并人工分析AHI，血氧飽和度等指標(biāo)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示，兩組間比較采用方差分析，然后采用LSD 法對(duì)組間均數(shù)作兩兩比較；方差不齊用非參數(shù)檢驗(yàn)，對(duì)照組與輕中重度0SAHS 組比較采用多個(gè)獨(dú)立樣本Kruskal-Wallis 非參數(shù)檢驗(yàn)；兩變量之間的相關(guān)性分析采用Spearman 檢驗(yàn)；采用Logistic 回歸分析進(jìn)行單因素和多因素分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.OSAHS 組與對(duì)照組一般指標(biāo)比較 總OSAHS 組與對(duì)照組相比，體質(zhì)量、腰圍、BMI、AHI、TG、ALT、HbA1c、FPG、UA、HGB、AST 水平明顯升高(P＜0.05)，最低血氧飽和度及HDL-C 明顯降低(P＜0.01)。重度 OSAHS 組體質(zhì)量、BMI、腰圍高于中度組、中度組高于輕度組、輕度組高于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

表1 兩組一般指標(biāo)比較[，M(QR)]

表1 兩組一般指標(biāo)比較[，M(QR)]

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與輕度 OSAHS 組比較，bP＜0.05；與中度 OSAHS 組比較，cP＜0.05

項(xiàng)目 對(duì)照組(n=200)OSAHS 組(n=1042)輕度 OSAHS 組(n=320)中度 OSAHS 組(n=224)重度 OSAHS 組(n=298)總OSAHS 組(n=842)性別/(男/ 女) 140/60 222/98 177/47ab 243/55ab 642/200年齡/歲 52±10 54±12 54±11 52±12 54±11收縮壓/mmHg 130(120，141) 130(120，141) 132(120，145) 134(121，144) 131(120，144)舒張壓/mmHg 80(70，90) 80(70，88) 80(72，90) 80(73，91)b 80(71，90)BMI/(kg/m2) 25.9±3.0 27.8±3.8a 28.7±3.7ab 29.9±4.0 abc 28.8±3.9a腰圍/cm 92±9 96±11a 99±9ab 103±10abc 99±11a AHI 2.5(1.0，3.3) 9.1(7.3，11.6) a 21.4(17.7，25.5)ab 46.5(36.7，58.5)abc 20.6(10.6，38.3)a最低血氧飽和度 91(89，92) 87(84，89) a 83.5(79，86)ab 76(67，82)abc 84(76，87)a HGB 143±15 144±15 146±16 a 148±16 ab 146±16a ALT/(IU/L) 22(16，32) 25(17，37) 25(18，36) 25(18，37)a 25(18，36)a AST/(IU/L) 21(16，26) 21(18，27) 22(18，27) 22(18，28) 22(18，27)a UA/(μmol/L) 362.4±93.6 376.1±92.6 369.6±86.5 394.9±95.2abc 381.0±92.5a TG/(mmol/L) 1.45(1.04，2.05) 1.59(1.14，2.39) 1.72(1.16，2.39)a 1.84(1.29±2.75)ab 1.74(1.20，2.53)a TC/(mmol/L) 4.48±1.00 4.39±1.07 4.40±1.07 4.51±1.04 4.43±1.06 HDL-C/(mmol/L) 1.06(0.90，1.21) 1.04±0.23a 1.02±0.22a 0.98±0.23ab 0.98(0.85，1.15)a LDL-C/(mmol/L) 2.73±0.88 2.63±0.87 2.64±0.88 2.70±0.81 2.66±0.85 HbA1c/% 5.7(5.3，6.4) 6.0(5.6，6.7)a 6.0(5.6，7.0)a 6.0(5.6，6.8)a 6.0(5.6，6.9)a FPG/(mmol/L) 5.52(5.09，6.65) 5.71(5.18，6.78) 5.91(5.16，6.98) 5.85(5.32，6.84)a 5.82(5.21，6.84)a

2.OSAHS 組各組與對(duì)照組 MS 指標(biāo)比較OSAHS 各組的MS 患病率均明顯高于對(duì)照組，而隨著OSAHS 程度的加重，伴有多個(gè)(≥3 個(gè))MS 組分的比例也逐漸增加。見(jiàn)表2。

表2 兩組的MS 及MS 組分比較[n(%)]

3.OSAHS 與MS 及其各組分的相關(guān)性分析 對(duì)所有患者進(jìn)行AHI 與MS 及超重、高血壓、血脂異常、高血糖的Spearman 相關(guān)分析，結(jié)果顯示，AHI 與MS、腹型肥胖、高血壓、血脂異常均呈明顯正相關(guān)(r=0.243、0.211、0.125、0.196，P＜0.01)。

4.Logistic 回歸分析 以 MS 為因變量，以O(shè)SAHS 為自變量進(jìn)行單因素Logistic 分析顯示，OSAHS 對(duì)于MS 的患病有明顯影響，總OSAHS 組患者的MS 患病風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的3 倍左右(OR=3.077)。進(jìn)一步Logistic 分析，定義分類協(xié)變量，OSAHS 各組均以對(duì)照組為參照，研究MS 的患病風(fēng)險(xiǎn)，最后得出隨OSAHS 的嚴(yán)重程度逐漸升高，其MS 的患病風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加，輕、中、重OSAHS 組患MS 的風(fēng)險(xiǎn)分別是對(duì)照組的 2.1 倍、3.4 倍、4.7 倍(OR=2.084，3.426，4.691)，見(jiàn)表3。

表3 單因素Logistic 回歸分析

在進(jìn)一步多因素Logistic 回歸分析中，以MS 為因變量，選擇臨床意義較為顯著且與MS 相關(guān)的因素：OSAHS、年齡、性別、收縮壓、舒張壓、身高、體質(zhì)量、BMI、UA、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、空腹血糖為自變量進(jìn)行Logistic 回歸分析，OSAHS 進(jìn)入方程，提示其可能是MS 的危險(xiǎn)因素 (OR=1.638，P＜0.05)。

討 論

雖然病理生理機(jī)制不盡相同，但OSAHS 與MS的病因多有重疊，且同為心血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素，極大地危害了患者的健康。本研究著重探討我國(guó)患者OSAHS 與MS 及MS 組分?jǐn)?shù)量之間的關(guān)系，希望能進(jìn)一步認(rèn)識(shí)OSAHS 對(duì)于MS 及其組分聚集的影響，從而進(jìn)一步了解二者與心腦血管病之間的關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)OSAHS 組與對(duì)照組相比，體質(zhì)量、BMI、腰圍水平明顯升高，重度OSAHS 組體質(zhì)量、BMI、腰圍高于中度組、中度組高于輕度組、輕度組高于對(duì)照組。提示肥胖與OSAHS 的發(fā)生有密切關(guān)系。肥胖患者易發(fā)生OSAHS 的主要機(jī)制包括脂肪堆積造成上氣道解剖學(xué)狹窄，同時(shí)肥胖患者可出現(xiàn)胸廓活動(dòng)受限，引起限制性通氣障礙，加重 OSAHS癥狀[7]。此外本研究發(fā)現(xiàn)AHI 與腹型肥胖呈正相關(guān)，隨著OSAHS 程度的加重，腹型肥胖的發(fā)生率由79.1%(輕度 OSAHS 組) 升到了 90.3% (重度OSAHS 組)。這也可以很好的解釋，臨床中遇到的肥胖患者往往更易合并有嚴(yán)重的OSAHS。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)鼾癥者的研究顯示，多導(dǎo)睡眠指數(shù)與中心性肥胖相關(guān)，腰圍與 AHI 獨(dú)立相關(guān)[8]。Busetto 等[9]對(duì)17 例男性患者采用胃內(nèi)球囊減肥術(shù)，結(jié)果提示患有睡眠呼吸暫停的肥胖受試者中，體質(zhì)量減輕約為基線體質(zhì)量的15%可顯著增加咽部橫截面積，并顯著改善OSAHS。這一結(jié)果也從側(cè)面證實(shí)了肥胖對(duì)于OSAHS 發(fā)生發(fā)展的促進(jìn)作用。

許多研究已經(jīng)證實(shí)OSAHS 與高血壓獨(dú)立相關(guān)，一項(xiàng)西歐三國(guó)13 057 例患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在控制了年齡、性別、肥胖、吸煙、飲酒、生活壓力以及心臟和腎臟疾病等可能的混雜影響后，OSAHS 是高血壓的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[10]。OSAHS 患者夜間反復(fù)低氧血癥和高碳酸血癥，這會(huì)引發(fā)交感神經(jīng)活性增高及血管內(nèi)皮功能受損等多種機(jī)制導(dǎo)致血壓升高。但本研究中發(fā)現(xiàn)OSAHS 組與對(duì)照組的收縮壓、舒張壓并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能與入選時(shí)并非都是初治的患者，部分已接受降壓藥物治療有關(guān)?；诮祲核幬飳?duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果有影響的考慮，本研究對(duì)患者的高血壓病史做了進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨OSAHS程度的加重，其高血壓的發(fā)病率也逐漸增加，重度組(89.3%)明顯高于輕度組(78.1%)。而既往研究也提示，重度OSAHS 患者高血壓患病率為53%[11]，這一研究結(jié)果略低于本研究結(jié)果，考慮可能與樣本量及人種等有關(guān)。近期有研究證實(shí)，持續(xù)正壓通氣治療可改善OSAHS 合并高血壓患者生活質(zhì)量[12]。

OSAHS 患者常合并有脂代謝異常。但本研究中發(fā)現(xiàn)OSAHS 組與對(duì)照組的LDL-C 水平并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與既往的研究結(jié)果不符，考慮可能與入選時(shí)部分患者已接受他汀類藥物治療有關(guān)，也可能與樣本量有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)OSAHS 組與對(duì)照組相比 TG 水平明顯升高，HDL-C 明顯降低。而Drager 等也曾得出過(guò)類似結(jié)果[13]。很多研究已提出OSAHS 可以通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)血脂異常，但直接的因果關(guān)系尚未明確[14]。Savransky 等通過(guò)動(dòng)物模型證實(shí)，慢性間歇性缺氧可誘導(dǎo)肝臟SCD 過(guò)度表達(dá)，可導(dǎo)致較高的TG 和LDL-C 水平[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)OSAHS 組與對(duì)照組相比HbA1c、FPG 水平明顯升高，重度、中度OSAHS 組的糖代謝異常發(fā)生率高于輕度組及對(duì)照組。Meslier 等[16]發(fā)現(xiàn)494 例OSAHS 患者中2 型糖尿病和糖耐量異常的發(fā)生率分別為30.1%和20.0%，且胰島素敏感性隨著睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度的增加而降低。OSAHS 引起糖代謝異常的主要機(jī)制為胰島素抵抗，導(dǎo)致T2DM 的發(fā)生，并進(jìn)一步加重心血管后遺癥[17]。

西班牙、印度、日本等地OSAHS 患者M(jìn)S 患病率為40%～80%[18-20]，而在本研究發(fā)現(xiàn)OSAHS 各組的MS 患病率均明顯高于對(duì)照組(48.5%)，且重度組(81.5%)明顯高于輕度組(66.3%)。同樣也與Coughlin 等[21]結(jié)果類似。本研究多因素 Logistic 回歸分析中也證實(shí)了OSAHS 可能是MS 的危險(xiǎn)因素，且OSAHS 組患者的MS 患病風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的3 倍左右。這就表明OSAHS 不僅為MS 的危險(xiǎn)因素而且存在程度-效應(yīng)關(guān)系，患MS 的風(fēng)險(xiǎn)隨OSAHS 的嚴(yán)重程度的升高而升高，重度OSAHS 組患MS 的危險(xiǎn)性是對(duì)照組的近5 倍。這也可以解釋臨床中OSAHS 越嚴(yán)重的患者合并MS 的概率就越高。近年有基礎(chǔ)研究證實(shí)，OSAHS 的小鼠模型中，慢性間歇性低氧會(huì)刺激胰島素的分泌，引起胰腺組織損傷和細(xì)胞凋亡，此外這種組織間歇缺氧再氧合會(huì)產(chǎn)生過(guò)多活性氧(ROS)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，促進(jìn)炎癥因子(如 TNF-α、IL-1β、IL-6)的增加，最終導(dǎo)致胰島素抵抗[22]。也有研究表明OSAHS 可獨(dú)立于肥胖，引發(fā)胰島素抵抗[23]。而MS 也稱胰島素抵抗綜合征[24]，胰島素抵抗是其發(fā)病基礎(chǔ)及病理特征。故這也從一定程度上解釋了OSAHS 患者M(jìn)S 患病率增加的原因。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)隨著OSAHS 程度的加重，合并多個(gè)MS 的組分的比例也逐漸增加，尤其是中重度OSAHS 組，合并3～4 個(gè)MS 的組分的比例較輕度組及對(duì)照組明顯增加。既往一項(xiàng)前瞻性5128 例無(wú)冠心病、卒中的患者長(zhǎng)期隨訪研究表明，具備2、3、4個(gè)MS 組分患者患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)分別增高2.34、2.88 和3.44 倍；患卒中的風(fēng)險(xiǎn)分別增高1.17、2.06和1.54 倍[25]。也有研究提示上氣道手術(shù)術(shù)后OSAHS 患者頸動(dòng)脈血管壁彈性等動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)有所改善，可能對(duì)心血管系統(tǒng)有保護(hù)性作用[26]。綜上，提示OSAHS 可能使得多個(gè)MS 組分聚集存在，并進(jìn)一步增加心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)。

綜合本研究及既往研究結(jié)果提示OSAHS 在MS的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，OSAHS 慢性間歇性低氧、高碳酸血癥和睡眠碎片伴睡眠喪失可能是MS的引發(fā)或促進(jìn)的因素，MS 各組分也反作用于OSAHS，二者互為因果，互相促進(jìn)，形成惡性循環(huán)。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，OSAHS 可使得作為心血管病風(fēng)險(xiǎn)因素的MS 組分聚集存在，增加心血管事件的發(fā)生。其復(fù)雜的關(guān)系仍有待闡明。本研究也提示臨床醫(yī)師，應(yīng)系統(tǒng)地評(píng)估OSAHS 中是否存在代謝異常，反之對(duì)于MS 的患者，及時(shí)進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，明確有無(wú)OSAHS 并有效治療，打破這種惡性循環(huán)，將能夠很大程度上減少急性心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)。