直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療發(fā)生缺血再灌注損傷的預(yù)測因素與預(yù)后影響

張英 王亞柱 劉靜怡 史菲 張皓然 劉超 張愛文 單偉超 丁振江 周玉杰

急性心肌梗死是全球發(fā)病率與病死率最高的疾病[1]，發(fā)病率高且病情兇險，不僅嚴(yán)重威脅人類健康，更對醫(yī)療衛(wèi)生資源及患者生活質(zhì)量提出了嚴(yán)峻的考驗。治療方案中目前公認(rèn)的是有效、及時的再灌注治療可顯著改善急性ST 段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STMEI)的預(yù)后[2]。在過去20 多年時間里STEMI 的病死率從15%下降至5%以下[3]，顯著的改善要?dú)w因于再灌注治療的廣泛進(jìn)行及療效的提高，特別是急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PPCI)。然而，在某些情況下，有效的再灌注治療可能會在恢復(fù)梗死相關(guān)動脈前向血流的同時，導(dǎo)致心肌損害的進(jìn)一步加重，即缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)[4]。心肌 IRI 可表現(xiàn)為血管開通后隨之出現(xiàn)的嚴(yán)重緩慢性心律失常、惡性室性心律失常及血壓下降(低于90/60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，因其一旦發(fā)生會增加患者術(shù)中風(fēng)險與病死率，故認(rèn)為IRI 可能造成再灌注治療有效性。因此，臨床上通過對于IRI 危險因素的研究，及早識別容易發(fā)生IRI 的人群，盡量避免IRI 的發(fā)生尤其重要。另外，IRI 的發(fā)生是否對于再灌注治療患者的遠(yuǎn)期預(yù)后存在影響，是否減少潛在獲益，也是對是否進(jìn)行再灌注治療的選擇，尤其是IRI 高危人群再灌注治療決策的重要影響因素。本研究旨在探討IRI 的預(yù)測因素與預(yù)后影響，便于臨床對于IRI 的及時識別與高效處理，提高搶救成功率，改善患者預(yù)后。

資料與方法

1.一般資料 本研究連續(xù)入選2015年1月1日至2015年12月31日，于北京安貞醫(yī)院及承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診，符合2012 美國心臟病學(xué)會關(guān)于急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，相鄰2 個或2 個以上導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高≥0.1 mV，胸痛持續(xù)時間＞20 min，于發(fā)病12 h 內(nèi)接受急診直接經(jīng)皮冠狀動脈造影證實罪犯血管完全閉塞并行介入治療的患者共1 010例，依據(jù)介入治療過程中是否發(fā)生IRI 分為兩組：IRI 組 399 例，年齡(57.6±11.4)歲，非 IRI 組 611例為對照組，年齡(56.2±11.3)歲。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病STMEI 因各種原因未能在發(fā)病12 h 內(nèi)接受PPCI 治療者；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病STMEI 經(jīng)冠狀動脈造影證實罪犯血管非完全閉塞，包括血栓自溶、冠狀動脈痙攣；接受PPCI 治療但術(shù)中或術(shù)后24 h 死亡者；其他嚴(yán)重心肺疾患、惡性腫瘤患者。

3.IRI 的判斷 IRI 的診斷參考2012 美國心臟病學(xué)會關(guān)于IRI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 介入治療中開通冠狀動脈血管后數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重心動過緩、低血壓、頻發(fā)室性期前收縮；②藥物治療和/或電復(fù)律、電除顫治療后，仍有嚴(yán)重室性心律失常； ③冠狀動脈造影檢出冠狀動脈前向血流TIMI ≤ 2 級，合并血栓、夾層或痙攣。

4.臨床資料采集 患者術(shù)前均進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)前處置，根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果，介入治療術(shù)前按照70～100 IU/kg 體質(zhì)量補(bǔ)充肝素，不常規(guī)使用血小板糖蛋白IIb/IIIa 受體拮抗劑。臨床資料采集包括患者一般情況，如年齡、性別、體質(zhì)量、冠心病家族史，經(jīng)典危險因素如高血壓、糖尿病、血脂異常、現(xiàn)癥吸煙、卒中病史，以及重要的體格檢查、輔助檢查、病變特征及治療方案。上述各項臨床資料錄入EXCEL 數(shù)據(jù)庫，并完成匯總。

5.隨訪 出院前進(jìn)行超聲心動圖檢查，評價心臟功能進(jìn)行比較，統(tǒng)計出院時冠心病二級預(yù)防藥物使用情況，進(jìn)行比較并于術(shù)后 1、3、6、12、24 及 36 個月進(jìn)行電話及門診隨訪，記錄主要不良心血管事件包括再次住院、再發(fā)心梗、再次血運(yùn)重建、致命心律失常、心力衰竭、卒中、重要臟器出血及心源性死亡。

6.統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 21.0 處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗。非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示。兩組間比較選擇 Mann-Whitney U 檢驗；定性資料用率或構(gòu)成比(%)表示，選擇χ2檢驗。偏態(tài)資料選用Spearman 秩相關(guān)；診斷試驗選擇ROC 曲線評價診斷效能、確定最佳診斷界值。多重危險因素分析選擇擬合二元Logistic 回歸模型。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組臨床特征進(jìn)行比較 與非IRI 相比，發(fā)生IRI 組患者的性別構(gòu)成、年齡及體質(zhì)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；IRI 組患者合并高血壓病(42.1%vs.49.9%)、2 型糖尿病(15.8%vs.24.7%)比例低于對照組，IRI 組入院時收縮壓明顯低于對照組[(136.3±22.5)vs.(147.6±24.8) mmHg，均P＜0.05]，分析病變特征，發(fā)生IRI 組罪犯血管為右冠狀動脈的比例高于對照組(49.9%vs.41.4%，P＜0.05)，發(fā)生 IRI 組 cTnI 高于對照組[2.0(1.42，2.0)vs.1.22(0.44，2.0) μg/L ，P＜0.05]；而血脂異常、卒中史、現(xiàn)癥吸煙、冠心病家族史、入院時舒張壓及心率、白細(xì)胞與血小板計數(shù)、血糖、血脂、術(shù)前、術(shù)后腎功能、入院后24 h 內(nèi)冠心病二級預(yù)防治療藥物包括雙聯(lián)抗血小板藥物、他汀、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素II 受體拮抗劑(ACEI/ARB)，β-受體阻滯劑的使用，發(fā)病至就診時間與門球時間兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05，表1)。

根據(jù)患者是否發(fā)生IRI 進(jìn)行比較，兩組患者出院前心臟超聲中左心室舒張末期前后徑，左心室收縮末期前后徑及 LVEF 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，出院前冠心病二級預(yù)防治療藥物包括雙聯(lián)抗血小板藥物、他汀及ACEI/ARB 使用情況，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。但β-受體阻滯劑使用比例對照組明顯高于 IRI 組(74.5%vs.50.4%，P＜0.05，表2)。

2.隨訪情況 術(shù)后 1、3、6、12、24 及 36 個月進(jìn)行電話及門診隨訪，記錄MACE 事件包括再次住院、再發(fā)心梗、再次血運(yùn)重建、致命心律失常、心力衰竭、卒中、重要臟器出血及心源性死亡的發(fā)生情況，IRI 組與對照組分別為 152 例(38.1%)vs.199 例(32.6%)，經(jīng)LOG rank 檢驗得出兩組患者Kaplan-Meier 生存曲線分析結(jié)果，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.706，P=0.054，圖1)。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)：IRI 組患者合并高血壓病、2 型糖尿病的比例低于對照組，入院時收縮壓明顯低于對照組，罪犯血管為右冠狀動脈的比例高于對照組。分析其原因：①出現(xiàn)IRI 的患者合并高血壓、糖尿病的患者較少，此類患者往往因既往身體健康，罪犯血管急性閉塞前無長期慢性心肌缺血的“預(yù)適應(yīng)”，未能在發(fā)生急性閉塞前建立起良好的側(cè)枝循環(huán)，因此對于急性缺血性損傷的反應(yīng)強(qiáng)烈，較存在長期慢性心肌缺血的心肌細(xì)胞更易發(fā)生IRI[5-6]。②入院時收縮壓較低的患者對于血壓下降的耐受較差，再灌注后更不易保證微循環(huán)的開放與血液灌注，由于微循環(huán)易感性以及再灌注期間乙酰膽堿增加造成的血管擴(kuò)張，因此更容易發(fā)生IRI[7]。③發(fā)生IRI 的患者中右冠狀動脈為罪犯血管的比例明顯高于非IRI組，原因與多數(shù)竇房結(jié)、房室結(jié)動脈均為右冠狀動脈動脈供血有關(guān)，且右冠狀動脈所供血心肌內(nèi)有著豐富的迷走神經(jīng)，再灌注后因交感神經(jīng)興奮性減弱、副交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)亦可引起緩慢性心律失常，并伴有外周血管擴(kuò)張及血壓下降[8-10]。

是否發(fā)生IRI 對患者近期β-受體阻滯劑的使用、肌鈣蛋白水平造成影響，兩組比較，3年MACE事件發(fā)生比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因再灌注損傷主要表現(xiàn)為心臟節(jié)律及血壓的影響，故發(fā)生IRI 后可能會導(dǎo)致后續(xù)治療方案的實施[11]，冠狀動脈性心臟病二級預(yù)防藥物中β-受體阻滯劑因其具有降壓、抗心律失常雙重作用，因此對其使用的影響最為明顯。本研究發(fā)現(xiàn)，IRI 組7～14 d 出院時β-受體阻滯劑的使用明顯低于非IRI 組，此差異可能與住院時間較短有關(guān)。IRI 組患者住院期間的CTnI 明顯高于對照組，提示IRI 在圍手術(shù)期造成了更為嚴(yán)重的心肌損傷，但兩組患者出院前超聲心動圖中左心室大小、LVEF，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示IRI 對于近期心功能變化無明顯影響。對患者進(jìn)行3年長期隨訪MACE 事件發(fā)生率，進(jìn)行生存分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)是否發(fā)生IRI 對患者遠(yuǎn)期預(yù)后影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前，關(guān)于急診介入治療中發(fā)生IRI 患者的長期預(yù)后鮮有報道，本研究提示臨床工作者，IRI 雖兇險、進(jìn)展迅速，但僅為心肌再灌注過程中一過性病理生理改變，提高IRI 的識別與預(yù)判，改進(jìn)介入治療方式與手段[12]，提高圍手術(shù)期的支持治療水平，協(xié)助患者順利渡過急性期是治療的重要環(huán)節(jié)，而發(fā)生IRI 并不降低患者遠(yuǎn)期預(yù)后。因此對于有足夠經(jīng)驗的心臟中心與手術(shù)團(tuán)隊，仍應(yīng)盡可能的給予患者迅速、有效的再灌注治療，無須因IRI 而改變治療策略。

表1 兩組的臨床特征比較[，n(%)，M(QR)]

表1 兩組的臨床特征比較[，n(%)，M(QR)]

項目 IRI 組(n=399) 非 IRI 組(n=611) χ2/Z/t 值 P 值男性 271(67.9) 406(66.4) 0.236 0.627年齡/歲 58.2±10.8 56.1±7.5 0.55 0.58體質(zhì)量/kg 65.50(55.75，74.25) 72.0(60.0，75.0) -1.058 0.290 2 型糖尿病 63(15.8) 151(24.7) 11.512 0.01血脂異常 110(27.6) 184(30.1) 0.758 0.384高血壓病 168(42.1) 305(49.9) 5.917 0.015卒中史 62(15.5) 107(17.5) 0.675 0.411冠心病家族史 133(33.3) 234(38.3) 2.572 0.109現(xiàn)癥吸煙史 232(58.1) 318(52.0) 3.621 0.057罪犯血管LAD 170(42.6) 291(47.6) 2.452 0.117 LCX 30(7.5) 67(11.0) 3.303 0.069 RCA 199(49.9) 253(41.4) 6.999 0.008發(fā)病就診時間/h 5.0(4.0，7.0) 7.0(3.3，10.5) -1.77 0.77門球時間/min 94.0(67.0，127.0) 90.5(64.5，122.5) -0.14 0.89入院收縮壓/mmHg 136.3±22.5 147.6±24.8 -2.18 0.03入院舒張壓/mmHg 75.1±11.0 79.7±12.5 -1.74 0.09入院心率/(次/min) 86.3±14.0 81.8±13.6 1.52 0.13入院 WBC 計數(shù)/(×1012/L) 11.0±5.0 11.0±3.6 0.17 0.98中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)/% 79.4(70.3，89.4) 80.2(68.1，90.1) -0.46 0.65入院時 PT 計數(shù)/(×109/L) 212.3±53.7 212.3±53.7 0.80 0.37 TC/(mmol/L) 5.0±1.4 4.4±0.9 2.07 0.42 LDL-C/(mmol/L) 2.9±1.1 2.4±0.9 2.22 0.29術(shù)前/(mmol/L)血肌酐 65.9±13.8 67.6±17.2 0.48 0.63尿素氮 5.6±1.6 5.7±1.6 -0.20 0.85尿酸 292.9(254.4，347.3) 353.0(295.1，411.3) -2.31 0.02血鉀 3.9(3.7，4.1) 3.8(3.5，4.1) -0.75 0.45術(shù)后/(mmol/L)血肌酐 72.5±16.5 70.4±15.6 0.58 0.57尿素氮 5.7±1.7 5.8±2.2 -1.86 0.85尿酸 304.9(247.8，361.9) 334.6(273.3，405.4) -1.61 0.11 FPG 6.34(4.31，8，78) 8.4(5.9，10.6) -1.57 0.13 cTnI/(μg/L) 2.0(1.42，2.0) 1.22(0.44，2.0) -2.31 0.02入院24 h 內(nèi)使用藥物阿司匹林 388(97.2) 600(98.2) 1.037 0.309氯吡格雷 376(94.2) 576(94.3) 0.001 0.981他汀 387(97.0) 600(98.2) 1.581 0.209 β 阻滯劑 219(54.9) 389(63.7) 7.764 0.005 ACEI/ARB 175(43.9) 323(52.9) 7.830 0.005

表2 兩組的出院時情況比較[，n(%)]

表2 兩組的出院時情況比較[，n(%)]

項目 IRI 組(n=399)非IRI 組(n=611)χ2/t 值 P 值LVEDD/mm 50.8±5.0 51.1±4.1 0.34 0.74 LVESD/mm 36.6±5.0 35.6±4.3 0.90 0.98 EF/% 54.4±7.0 57.4±7.7 -1.73 0.88出院阿司匹林 386(96.7) 600(98.2) 2.211 0.137出院波立維 376(94.2) 590(96.6) 3.138 0.076出院他汀 381(95.5) 595(97.4) 2.658 0.103出院β-受體阻滯劑 201(50.4) 455(74.5) 61.543 ＜0.001出院ACEI/ARB 178(44.6) 299(48.9) 1.811 0.178

圖1 兩組主要不良心血管事件Kaplan-Meier 生存曲線分析

因IRI 的存在一直以來再灌注治療被稱為“雙刃劍”，同時患者臨床特征的變化等諸多因素導(dǎo)致了動物實驗的結(jié)果在臨床工作中難以復(fù)制和實現(xiàn)[13]，一直以來是困擾臨床工作的主要問題。隨著我國胸痛中心的廣泛建設(shè)，越來越多的患者有機(jī)會于再灌注治療時間窗內(nèi)獲得治療[14]，為了提高患者救治成功率及遠(yuǎn)期預(yù)后，積極開展再灌注治療，認(rèn)真評估，對于易發(fā)生IRI 的患者給予更多的關(guān)注，是安全、成功再灌注治療的關(guān)鍵。