2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)藥研究進展

李勤 倪青 石白 王凡 安然

摘要：本文從病因、病機及治療方面整理分析近年來2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)臨床研究，認為中醫(yī)治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病具有良好療效和優(yōu)勢，前景廣闊，但目前研究尚存在一定局限性，需進一步研究和探討。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病;非酒精性脂肪性肝病;辨證論治;綜述

中圖分類號：R255.4??? 文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）08-0141-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.08.031????? 開放科學（資源服務(wù)）標識碼（OSID）：

Abstract： This article analyzed the TCM clinical research on type 2 diabetes mellitus complicated with non- alcoholic fatty liver in recent years from the etiology， pathogenesis and treatment， believed that TCM for the treatment of type 2 diabetes mellitus with non-alcoholic fatty liver has good efficacy and advantages， and has broad prospects; however， there are still some limitations in recent research， which needs further research and discussion.

Keywords： type 2 diabetes mellitus; non-alcoholic fatty liver; syndrome differentiation and treatment; review

隨著生活方式、飲食習慣的改變，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患病率逐年增長，并呈低齡化趨勢，已成為全球重要的公共健康問題之一[1]。臨床上，NAFLD與2型糖尿病常伴隨發(fā)病，且發(fā)病機制均與胰島素抵抗相關(guān)。NAFLD可增加2型糖尿病的風險，加重心血管疾病的風險[2]，而2型糖尿病亦可加重NAFLD[3]。目前，其治療主要是生活方式干預(yù)及降糖、調(diào)脂、改善肝功能等，缺乏特異性。中醫(yī)治療2型糖尿病合并NAFLD具有良好療效和優(yōu)勢，茲就近年相關(guān)臨床研究做一綜述。

1? 病因病機

中醫(yī)學并無“糖尿病”和“非酒精性脂肪性肝病”病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于“消渴”“消癉”“肥氣”“肝著”“積聚”等范疇。近代各醫(yī)家結(jié)合古醫(yī)籍論述和自身臨床實踐，認為其病因可分為：①飲食不節(jié)，過食肥甘。《素問·奇病論篇》載：“此肥美之所發(fā)也，此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”《難經(jīng)·五十六難》曰：“肝之積，名曰肥氣”，均指出該病的發(fā)生與嗜食肥甘厚味有關(guān)。卜理琳等[4]認為，隨著生活水平提高，若飲食不加節(jié)制，或嗜食生冷或過食油膩，日積月累損傷脾胃，水谷精微不得運化，聚集成痰，蘊結(jié)于肝而發(fā)此病。②肝郁脾虛，痰凝濕阻。古代醫(yī)家吳鞠通曰“肝氣之郁，痰瘀阻絡(luò)”，認為本病與痰濕瘀阻有關(guān)。周建揚等[5]認為，消渴病多因長期飲食不節(jié)，脾胃運化失常，化成“膏濁”蘊于肝中，其發(fā)病之本在于脾失健運，發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于“膏濁”積肝中，痰濕則是重要的病理因素。此外，“肝病傳脾”亦反映肝對脾的影響。若肝失疏泄，母病及子，脾之健運減弱，氣血精微運化無權(quán)，痰濕等病理產(chǎn)物內(nèi)生郁于肝中。③濁邪致病。徐三鵬等[6]認為，肝為剛臟，主疏泄，體陰而用陽。在生理狀態(tài)下，肝氣調(diào)達通暢，輔助脾胃運化腐熟水谷，三焦氣化正常，水道通條，濕濁之毒不易內(nèi)生，肝體潔凈;在病理狀態(tài)下，當濁毒侵犯肝臟，氣滯、痰凝、血瘀等病理產(chǎn)物導致肝體受損，則肝失調(diào)達疏泄之用，導致全身氣血運行不暢，進而發(fā)展為濁毒之邪交織于肝體，加重對肝臟的損傷。肝體與肝用皆傷，兩者形成惡性循環(huán)，進而導致脂肪肝發(fā)生。綜上，糖尿病合并NAFLD主要病因為飲食不節(jié)，過食肥甘厚膩，或情志失調(diào)，肝失疏泄;基本病機為肝郁脾虛，痰濕內(nèi)蘊，瘀毒內(nèi)停;病位主要在肝，亦涉及脾、腎、胃、膽;氣滯及痰、濁、瘀、毒為主要病理產(chǎn)物。

2? 臨床研究

2.1? 辨證論治

2型糖尿病合并NAFLD是集多種臨床表現(xiàn)為一體的慢性疾病，近代醫(yī)家基于整體觀念及辨證論治思想，根據(jù)其臨床癥狀提出不同辨治方法。

張強等[7]等對200例2型糖尿病合并NAFLD患者進行問卷調(diào)查，總結(jié)出其中醫(yī)證型，腎陰虧虛證較多，達34%，其次為濕熱內(nèi)蘊證（33%）、痰瘀互結(jié)證（22%）、肝郁氣滯證（11%），與肝、脾、腎三臟關(guān)系密切。治療以養(yǎng)陰滋腎、清熱祛濕、祛痰化瘀、疏肝理氣為法則，選擇滋補肝腎類藥物，顧護其本。

徐朝陽[8]認為，2型糖尿病合并NAFLD患者中脾胃受損，肝腎虧虛為發(fā)病之本，濕、痰、瘀、熱、郁為發(fā)病之標，臨床治療中需要補虛祛實并舉。具體分為5種證型：①脾氣虛弱，痰濕瘀阻，治以健脾益氣、助運;②肝郁脾虛，濕熱蘊結(jié)，治以疏肝健脾、清化濕熱;③濕熱內(nèi)蘊，肝腎虧虛，治以清化濕熱、滋養(yǎng)肝腎、佐活血通絡(luò);④肝腎不足，陰虛熱郁，痰瘀痹阻，治以滋養(yǎng)肝腎、清熱化痰通絡(luò);⑤氣陰兩虛，濕熱瘀濁阻絡(luò)，治以益氣養(yǎng)陰、清化濕熱、活血通絡(luò)。

程秀萍等[9]根據(jù)臟腑辨證原則，從脾論治，以香砂六君子湯為主方論治糖尿病合并NAFLD，具體分型為：①脾虛肝郁，以健脾化濕、疏肝理氣為治則，方選香砂六君子湯合逍遙散加減;②脾虛濕熱，以健脾益氣、清化濕熱為治則，方選香砂六君子湯合藿樸夏苓湯加加減;③脾虛痰瘀互結(jié)，以健脾益氣、化痰祛瘀為治則，方選香砂六君子湯合溫膽湯加減;④脾虛痰瘀阻絡(luò)，以健脾益氣、化痰逐瘀通絡(luò)為治則，方選香砂六君子湯合血府逐瘀湯加減。

2.2? 經(jīng)方

關(guān)菘[10]采用大柴胡湯加減（去姜棗，加澤瀉、茵陳、生山楂、丹參、龍膽草）治療2型糖尿病并發(fā)NAFLD患者32例。對照組予二甲雙胍，干預(yù)后治療組總有效率87.5%，對照組總有效率84.4%。治療組的中醫(yī)癥狀積分改善情況顯著優(yōu)于對照組，2組均可降低三酰甘油，改善胰島素抵抗，較治療前差異有統(tǒng)計學意義，二者療效相當。提示大柴胡湯加減對肝膽濕熱，濕濁中阻的脂肪肝患者，可緩解患者臨床癥狀，改善肝功能。

崔玉紅[11]采用二陳湯加味（生山楂、薏苡仁各30 g，陳皮、丹參各15 g，法半夏、茯苓、白術(shù)各10 g，生姜、烏梅、甘草各5 g）治療糖尿病合并NAFLD痰濕內(nèi)阻證患者25例。與常規(guī)治療為對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組在空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、肝功、血脂方面均與對照組有顯著差異，且治療組在改善腹脹、疲勞、便溏方面效果更優(yōu)。

2.3? 專方驗方

高彥彬等[12]認為，本病的基本病機為肝失疏泄、痰瘀阻于肝絡(luò)，擬以疏肝理氣、化痰通絡(luò)法治療2型糖尿病合并NAFLD患者120例。對照組予改善生活方式，控制血糖基礎(chǔ)治療，治療組在此基礎(chǔ)上予化濁通絡(luò)方（柴胡、枳實、茵陳、熟大黃、丹參、全瓜蔞等），治療12周后結(jié)果顯示：治療組總有效率88.33%，對照組總有效率50.85%，治療組中醫(yī)癥狀積分改善情況優(yōu)于對照組;治療組在改善丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及三酰甘油方面明顯優(yōu)于對照組。

康學東等[13]認為，本病病機屬脾虛濕阻痰凝，以清熱燥濕，瀉火解毒、健脾消積、化濕祛瘀法治療2型糖尿病合并NAFLD。對照組予西藥治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上與化濁顆粒（黃連、黃柏、山楂、雞內(nèi)金、丹參、枳殼組成）。臨床療效方面，治療組總有效率為87.80%，對照組總有效率為53.84%;中醫(yī)證候方面，治療組總有效率為78.04%，對照組總有效率為64.10%;治療后治療組空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、肝功能及體質(zhì)量指數(shù)均優(yōu)于對照組。結(jié)論提示中藥復方制劑化濁顆粒聯(lián)合降糖西藥治療痰濕困脾型2型糖尿病合并NAFLD效果明顯優(yōu)于單純西藥。

林彥杰等[14]采用清熱利濕、健脾、泄?jié)犰铕龇ㄖ委?型糖尿病合并NAFLD患者35例。觀察組予清熱祛濕湯（茯苓25 g，赤芍、檳榔各20 g，生地黃、黃芩、竹葉、地榆、白及、車前子各15 g，木通10 g，茵陳8 g）。對照組予二甲雙胍腸溶膠囊治療，結(jié)果顯示，觀察組在臨床總有效率、中醫(yī)證候療效方面均高于對照組，2組血糖、肝功能均有改善，且觀察組肝功能改善明顯優(yōu)于對照組，提示清熱祛濕湯可有效改善患者血糖和肝功能水平。

關(guān)婕婷等[15]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)補心通脈法（黨參20 g，當歸15 g，川芎10 g，牛膝10 g，生地黃10 g，黃芪20 g，白術(shù)10g，石菖蒲8 g，茯神8 g，麥冬20 g，天花粉15 g，茵陳10 g，柴胡6 g，枳殼10 g）治療2型糖尿病合并NAFLD患者60例。陰虛者加知母8 g、黃柏8 g、牡丹皮10 g;濕熱者加黃連6 g、木香6 g、大黃6 g;氣陰兩虛者加黃精10 g、太子參10 g;陰陽兩虛者加肉桂3 g、桂枝3 g、干姜3 g;血瘀者加丹參10 g、赤芍10 g。干預(yù)后治療組總有效率為83.33%，對照組為60%;治療組肝功能及中醫(yī)證候積分均優(yōu)于對照組。提示中醫(yī)補心通脈法聯(lián)合西藥治療2型糖尿病合并NAFLD能有效改善肝功能，緩解臨床癥狀。

2.4? 中成藥

中成藥因其便于攜帶，易于服用的特點，臨床應(yīng)用廣泛。

鄭仲萍等[16]選取新診斷2型糖尿病合并NAFLD患者69例，觀察二甲雙胍聯(lián)合六味地黃丸的臨床療效。結(jié)果顯示觀察組脂肪肝治療率為94.2%，對照組為71.0%，觀察組在肝功能、血脂及體質(zhì)量指數(shù)方面顯著低于對照組。

吳堅等[17]選取2型糖尿病合并NAFLD患者32例。試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予金芪降糖片治療，觀察患者胰島素抵抗及血管內(nèi)皮細胞活性因子情況，結(jié)果表明，試驗組中醫(yī)癥狀療效總有效率為87.5%，試驗組空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)及內(nèi)皮素-1、可溶性細胞間黏附分子、血管內(nèi)皮細胞黏附分子均較治療前明顯下降，脂肪肝消失率22.6%。

郭春香[18]選取糖尿病合并脂肪肝患者30例，予基礎(chǔ)治療聯(lián)合紅花清肝十三味治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率為90%，對照組總有效率為53.3%，觀察組明顯優(yōu)于對照組，且無明顯不良反應(yīng)。

2.5? 生活方式干預(yù)

進行糖尿病及脂肪肝基礎(chǔ)知識教育，為患者制定個體化的飲食、運動方案，可糾正其既往錯誤認識，消除僥幸心理，提高臨床治療配合度，同時還可提高患者自我管理意識和水平，控制病情發(fā)展。

周付華等[19]選取90例糖尿病合并NAFLD患者，在常規(guī)護理的基礎(chǔ)上予全程飲食干預(yù)護理，結(jié)果顯示全程飲食干預(yù)護理可明顯降低糖尿病合并非精脂肪肝患者的空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇水平，明顯提高體內(nèi)高密度脂蛋白，改善患者的生活質(zhì)量。

戴莉敏等[20]采用計劃、實施、檢查、處理循環(huán)引導的全程飲食干預(yù)模式對2型糖尿病合并NAFLD患者51例進行干預(yù)。結(jié)果顯示實驗組腰圍、體質(zhì)量指數(shù)、血糖、血脂及肝功指標達標率的改善均明顯優(yōu)于對照組，可提高患者的飲食依從性。

葉麗麗等[21]選取2型糖尿病合并NAFLD患者49例，觀察健康教育的影響。結(jié)果表明，對患者進行健康教育后，肝功能及血糖指標均明顯低于對照組，健康教育可提高患者自我管理水平，提高自我效能感評分，有利于控制病情進展。

萬珍英[22]選取糖尿病合并NAFLD患者42例，研究隨訪干預(yù)對患者自我效能和應(yīng)對方式的影響。結(jié)果顯示，隨訪干預(yù)可顯著改善患者身心健康狀況，緩解其臨床癥狀，提升患者自我效能感。

3? 實驗研究

3.1? 單味藥

黃連素可降低實驗大鼠肝功能、血脂水平及肝組織中的總膽固醇、三酰甘油含量，改善大鼠的肝細胞脂肪變性及炎細胞浸潤[23]。黃芪注射液不僅可改善NAFLD大鼠血糖血脂，還可下調(diào)模型大鼠肝臟脂肪分化相關(guān)蛋白的表達水平，從而具有一定的肝臟保護作用[24]。桑葉黃酮通過增加體內(nèi)氧化物酶體增殖體激活受體γ表達而降低血糖，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗[25]。絞股藍皂苷可下調(diào)肝組織細胞因子腫瘤壞死-α、核因子-κβ表達情況，PCR檢測過氧化物酶體增殖物激活受體和細胞色素P4501A1的mRNA表達，從而對肝細胞產(chǎn)生保護作用[26]。

3.2? 中藥復方

崔云竹等[27]將60只正常雄性Wistar大鼠分為正常組、模型組、二甲雙胍組和糖肝消高、中、低劑量組，每組10只，觀察糖肝消對糖尿病合并NAFLD大鼠瘦素、腫瘤壞死因子-α的影響。模型大鼠制作成功后分別用糖肝消和二甲雙胍灌胃，連續(xù)8周，結(jié)果顯示，與模型組比較，糖肝消組及二甲雙胍組大鼠空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、瘦素、腫瘤壞死因子-α均明顯降低，且糖肝消高劑量組上述指標均明顯降低。說明糖肝消可明顯改善糖尿病合并NAFLD大鼠糖代謝狀態(tài)，有較好的治療作用。

張會存等[28]等將實驗大鼠隨機分為正常組、模型組、陽性藥組、益氣養(yǎng)陰方組，分別予蒸餾水、吡格列酮、益氣養(yǎng)陰方灌胃，連續(xù)8周，觀察益氣養(yǎng)陰方對NAFLD大鼠胰島素抵抗的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠肝組織出現(xiàn)脂肪堆積導致的空泡樣病理損傷，陽性藥組、益氣養(yǎng)陰方組與模型組比較上述病理損傷明顯減輕，益氣養(yǎng)陰方組血糖、血清胰島素和三酰甘油明顯降低。提示益氣養(yǎng)陰方可有效改善NAFLD大鼠胰島素抵抗。

4? 小結(jié)

2型糖尿病合并NAFLD是臨床常見但難以治愈的疾病。中醫(yī)根據(jù)不同病因病機及臨床表現(xiàn)等可確定辨證分型，擬定相應(yīng)治法治則;同時，應(yīng)重視健康宣教，制定個體化的飲食，運動方案，協(xié)助患者建立良好生活方式，從而發(fā)揮中醫(yī)診療特色。目前，中醫(yī)對2型糖尿病合并NAFLD研究和治療仍存在以下問題：①各醫(yī)家對該病的認識具有主觀或經(jīng)驗特征，辨證分型、治則治法及處方用藥缺乏一致性;②中醫(yī)臨床研究局限于小范圍，缺乏大樣本、多中心、長周期的臨床和實驗研究;③本病療效標準評定大多采用生化、影像學指標，缺乏統(tǒng)一的中醫(yī)辨證和療效評價體系。如何充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色與優(yōu)勢，優(yōu)化治療方案，尚需進一步研究。

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（收稿日期：2018-07-11）

（修回日期：2018-08-04;編輯：向宇雁）