針灸防治化療不良反應(yīng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究方案制定方法探討

王麗雅 趙天易 潘興芳

摘要：在惡性腫瘤的化療過程中，患者會(huì)出現(xiàn)不同程度不良反應(yīng)，不但給患者帶來痛苦，也影響治療的順利完成。因此，亟需探尋有效防治化療不良反應(yīng)的方法，這對(duì)確保化療順利進(jìn)行及提高患者生活質(zhì)量等具有重要的臨床意義。近年來，國(guó)內(nèi)外針灸防治化療不良反應(yīng)的臨床研究報(bào)道逐漸增多，但部分研究臨床設(shè)計(jì)不合理、質(zhì)量及證據(jù)級(jí)別較低。本文依據(jù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則、方法，并結(jié)合化療不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)對(duì)化療不良反應(yīng)的研究方案制定方法進(jìn)行探討，以期為此領(lǐng)域的針灸臨床工作者提供參考借鑒。

關(guān)鍵詞：針灸;臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì);化療不良反應(yīng);隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

中圖分類號(hào)：R245??? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??? 文章編號(hào)：1005-5304（2019）08-0001-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.08.001????? 開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Abstract： Patients will have chemotherapy toxicity in varying degrees during the treatment course of malignant tumor. The side effects not only bring great suffering to the patient， but also lead to the failure of chemotherapy. Therefore， it is necessary to actively explore the treatment methods of effective prevention and treatment of side effects of chemotherapy. It will have important clinical significance to ensure the smooth progress of chemotherapy and improve the life quality of the patients. In recent years， clinical research reports on the prevention and treatment of side effects of chemotherapy by acupuncture and moxibustion have gradually increased at home and abroad. However， many clinical studies are not designed properly， and the quality and level of evidence are low. This article discussed a series of methods of formulating the research scheme of side effects of chemotherapy， according to clinical trial design principles， methods and clinical features of toxic side effects of chemotherapy， in order to provide references for acupuncture clinicians in this field.

Keywords： acupuncture and moxibustion; design of clinical trial; chemotherapy toxicity; randomized controlled trial

目前，化療是惡性腫瘤最主要的治療方式之一。惡性腫瘤因病情、疾病種類、患者自身情況等不同，導(dǎo)致不良反應(yīng)的癥狀及出現(xiàn)時(shí)間也不盡相同。從化療不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間的快慢可分為立即反應(yīng)（局部刺激、惡心、嘔吐、發(fā)熱、過敏等）、近期反應(yīng)（骨髓抑制、脫發(fā)、口腔炎、臟器功能損傷）及遠(yuǎn)期反應(yīng)（誘發(fā)腫瘤、免疫功能抑制等）[1]。立即反應(yīng)與近期反應(yīng)出現(xiàn)較早，患者常無法忍受，甚至停止治療。近年來，隨著針灸逐漸被國(guó)際認(rèn)可與接受，國(guó)內(nèi)外針灸防治化療不良反應(yīng)的臨床報(bào)道也逐漸增多，并取得一定療效[2]。現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，針灸對(duì)化療引起的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)（主要表現(xiàn)為惡心嘔吐）及周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)有較好的防治效果[3-5]。然而，部分臨床研究并未遵行循證醫(yī)學(xué)的原則，設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、方法學(xué)質(zhì)量較低，難以在腫瘤的臨床治療中得到推廣應(yīng)用[6-8]。高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)才能獲得，因此，針對(duì)不同不良反應(yīng)的癥狀特點(diǎn)進(jìn)行嚴(yán)格、合理的符合循證醫(yī)學(xué)規(guī)范的臨床設(shè)計(jì)是保證試驗(yàn)順利實(shí)施的基礎(chǔ)。筆者依據(jù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則、方法及化療不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)，結(jié)合相關(guān)針灸防治化療不良反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)制定此類疾病的臨床研究方案進(jìn)行方法學(xué)探討，以期為針灸防治化療不良反應(yīng)的臨床研究設(shè)計(jì)提供參考。

1? 明確研究目的和目標(biāo)

研究目的是研究的宗旨，而研究目標(biāo)是更為具體、可行、可評(píng)估、可量化的任務(wù)，可包括主要研究目標(biāo)和次要研究目標(biāo)。一般而言，1個(gè)臨床試驗(yàn)主要解決1個(gè)臨床問題，所以研究目的不應(yīng)過于寬泛，主要研究目的以1個(gè)為宜，可在此基礎(chǔ)上設(shè)定1～2個(gè)次要研究目標(biāo)。以本課題組開展的相關(guān)方案為例，研究目的為“比較電針治療化療所致周圍神經(jīng)病變（CIPN）的單穴應(yīng)用與雙穴配伍效應(yīng)”，研究目標(biāo)可具體為“評(píng)估電針治療CIPN的有效性和安全性”及“比較單穴與雙穴治療CIPN的療效差異”，最終從整體上達(dá)到預(yù)定的結(jié)果，實(shí)現(xiàn)研究目的。

2? 確定試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

臨床研究按照是否干預(yù)劃分為觀察性研究和試驗(yàn)性研究（即臨床試驗(yàn)）。觀察性研究指在自然狀態(tài)下對(duì)研究對(duì)象的特征進(jìn)行觀察、記錄，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行描述和對(duì)比分析，主要包括隊(duì)列研究、病例-對(duì)照研究及橫斷面研究。試驗(yàn)性研究指設(shè)計(jì)者人為地控制條件、隨機(jī)分組、設(shè)立對(duì)照從而探討某種研究因素與疾病的聯(lián)系，此類型研究論證強(qiáng)度較高。如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）即屬于經(jīng)典的試驗(yàn)性研究，同時(shí)，前后對(duì)照試驗(yàn)、序貫試驗(yàn)、歷史對(duì)照試驗(yàn)等也屬于試驗(yàn)性研究。高質(zhì)量的RCT是國(guó)際公認(rèn)的評(píng)價(jià)臨床療效的金標(biāo)準(zhǔn)，在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)中屬于Ⅰ級(jí)證據(jù)。

3? 明確研究對(duì)象，制定合理納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

明確研究對(duì)象即依據(jù)何種標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象，本臨床研究對(duì)象為腫瘤患者，在明確診斷的基礎(chǔ)上制定合理的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。總之，納入、排除標(biāo)準(zhǔn)要具備可操作性，這將影響研究結(jié)果的外推性。

在納入受試者時(shí)，應(yīng)格外注意不良反應(yīng)癥狀的出現(xiàn)時(shí)間，以及受試者的出入院情況。大部分腫瘤患者在化療時(shí)短期入院，于本次化療結(jié)束后出院，至下次化療期間在家休養(yǎng)。慎重考慮受試者的納入時(shí)間，避免試驗(yàn)結(jié)果因疾病自愈、藥物干預(yù)、受試者失訪等原因?qū)е虏徽鎸?shí)、不可靠，降低研究的質(zhì)量。以CIPN患者為例，各種化療藥物（鉑類、紫杉醇類等）引起的外周神經(jīng)毒性與化療方案、化療時(shí)間和評(píng)估方法有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，化療相關(guān)的周圍神經(jīng)毒性一般發(fā)生于化療藥物應(yīng)用后數(shù)小時(shí)至14 d左右，急性神經(jīng)毒性發(fā)病率高達(dá)85%～90%[9-10]。雖然大多數(shù)癥狀呈劑量限制性，但仍然有患者在停用化療藥物后2～6個(gè)月癥狀持續(xù)加重。因此，考慮其不良反應(yīng)存在一定的自愈性（癥狀嚴(yán)重程度與給藥時(shí)間及用量呈正比），受試者納入的時(shí)間可考慮在停用化療藥物后13周左右[11]，而非化療結(jié)束時(shí)立即納入。受試者如在試驗(yàn)過程中腫瘤復(fù)發(fā)并重新接受化療，應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)，予以剔除。

4? 制定干預(yù)措施

4.1? 對(duì)照組

部分化療不良反應(yīng)可能會(huì)隨著化學(xué)藥物的累加而加重（藥物對(duì)于癥狀的累積效應(yīng)），但隨化療的結(jié)束而逐漸減輕或痊愈，設(shè)置對(duì)照可減少疾病自愈趨勢(shì)的影響、減少心理安慰效應(yīng)、減少影響疾病預(yù)后的其他干擾因素。在臨床研究的對(duì)照組選擇上，目前多以空白對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、安慰劑對(duì)照、前后自身對(duì)照為主，其中以雙盲安慰劑為對(duì)照開展RCT是評(píng)估療效的金標(biāo)準(zhǔn)。在藥物試驗(yàn)中，對(duì)照組患者可服用與真藥外表一致卻毫無藥效的安慰劑;在針灸臨床試驗(yàn)中，安慰針包括非刺入假針及刺入性假針。非刺入假針的針尖并不刺入皮膚且對(duì)人體產(chǎn)生的刺激較小，可以回答針灸療效是否優(yōu)于心理安慰的臨床問題，適合于短期試驗(yàn)，如急性癌痛等;刺入性假針刺入皮膚，包括非穴位針刺、在穴位上進(jìn)行無刺激淺刺、非疾病相關(guān)穴位的針刺，有利于對(duì)患者實(shí)施盲法，但由于很難找到完全無效穴位，所以不能完全否認(rèn)刺入性假針對(duì)機(jī)體可能也具有部分治療作用。此外，鑒于我國(guó)患者大多有接受針灸治療的經(jīng)歷或理解“得氣”感，安慰針及假性針刺在臨床很難實(shí)施，故而研究者偏向選擇空白對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照或自身前后對(duì)照，因此，目前針灸臨床試驗(yàn)公認(rèn)以安全有效的常用首選西藥作為對(duì)照組。同時(shí)，鑒于惡性腫瘤患者的特殊性，若選擇空白對(duì)照，建議在試驗(yàn)結(jié)束后，從倫理學(xué)角度給予空白組的患者補(bǔ)償治療。有報(bào)道，在觀察針灸防治化療后惡心嘔吐的試驗(yàn)中，治療組予針灸預(yù)先治療，對(duì)照組僅采取普通化療措施，無其他輔助方案，嘔吐發(fā)生率高達(dá)85%，雖最后針灸組療效顯著，發(fā)生率僅為43.3%（P<0.05），但空白對(duì)照組受試者在試驗(yàn)過程中所出現(xiàn)的惡心嘔吐未得到任何治療，有可能加重患者的心理負(fù)擔(dān)，影響化療效果，這是不符合倫理的[12]。若要避免倫理問題，可采用針灸組、常規(guī)+針灸組、常規(guī)組的分組方式，觀察針灸減毒增效的效能，但這增加了統(tǒng)計(jì)分析的復(fù)雜性。

4.2? 治療組

近些年針灸治療化療不良反應(yīng)的相關(guān)試驗(yàn)，其方法可分為手針、電針、溫針灸、艾灸、放血、穴位注射、穴位敷貼等。在這類試驗(yàn)過程中，應(yīng)嚴(yán)格規(guī)定選擇的穴位、使用的針具/儀器規(guī)格、行針手法。如進(jìn)行大樣本多中心臨床試驗(yàn)，需保證操作者為同一級(jí)別、同一資歷。在試驗(yàn)啟動(dòng)之前，應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)化操作流程，對(duì)操作者與評(píng)價(jià)員進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)，對(duì)操作的針具、針灸深度、針灸角度、針灸手法、針灸時(shí)間制定嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)儀器操作、觀察指標(biāo)、量表理解、量表的填寫、數(shù)據(jù)記錄等進(jìn)行統(tǒng)一要求，減少臨床觀察的不一致性，最大程度降低不同中心的針灸操作者和評(píng)價(jià)員之間的差異。為保證統(tǒng)一性，在適宜患者病情情況下，建議使用電針等適合標(biāo)準(zhǔn)化的操作，因電針的刺激頻率與頻次、電針正負(fù)極的穴位選擇、留針時(shí)間及治療周期均可量化統(tǒng)一。

在治療時(shí)間上，要選擇合適的針灸介入的時(shí)間段，依據(jù)研究目的選擇化療前、化療中還是化療后進(jìn)行干預(yù)。Greenlee等[13]為預(yù)防乳腺癌CIPN，將電針組和假電針組的治療安排為每周2次，并與化療藥物靜脈滴注同時(shí)進(jìn)行。智明等[14]為預(yù)防化療后惡心嘔吐，選擇在化療前先進(jìn)行3個(gè)療程針灸預(yù)防治療。此外，各種藥物毒性的強(qiáng)弱并非恒定不變，而是隨晝夜時(shí)辰呈周期性波動(dòng)，稱為時(shí)間毒性[15]。因此，應(yīng)注意每次針灸與西醫(yī)常規(guī)治療時(shí)間的先后順序，是否影響最終療效。

5? 隨機(jī)及盲法

對(duì)照、隨機(jī)化分組和盲法是RCT的三大基本原則。目前國(guó)內(nèi)相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)常忽視在文中標(biāo)明隨機(jī)分組方法。隨機(jī)化分組是獲得組間可比性最可靠的方法，常采用的方法有簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（擲硬幣、抽簽、隨機(jī)數(shù)字等）、分層隨機(jī)分組（依據(jù)病例按不同因素分成若干層，每層再按簡(jiǎn)單隨機(jī)分組進(jìn)行分配）、區(qū)組隨機(jī)分組。值得注意的是，按患者個(gè)人信息（男女、年齡奇偶）、參與試驗(yàn)時(shí)間（單雙日）等交替分配的方法進(jìn)行分組并非嚴(yán)格意義上的隨機(jī)分組，因受試者并不能夠擁有相同機(jī)會(huì)進(jìn)入不同的研究組。

部分針灸臨床試驗(yàn)分為針灸組與對(duì)照組，比較針灸治療與藥物治療對(duì)化療不良反應(yīng)的療效，這種方法為非盲法。為避免產(chǎn)生信息偏倚，應(yīng)使研究對(duì)象、研究者均不知道分組情況，由研究設(shè)計(jì)者控制全部試驗(yàn)過程。但因針灸操作的特異性，實(shí)現(xiàn)“雙盲”的可能性較小，所以應(yīng)盡可能細(xì)化試驗(yàn)實(shí)施者：針灸操作者、療效評(píng)價(jià)員、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)者不能為同一人，需三者分離，對(duì)除操作者以外其他所有環(huán)節(jié)的人員設(shè)盲，并在最終試驗(yàn)結(jié)果中標(biāo)明具體的施盲方式，避免籠統(tǒng)標(biāo)為“雙盲”而造成誤解。

6? 選擇結(jié)局指標(biāo)

結(jié)局的確定與測(cè)量是臨床試驗(yàn)成功的關(guān)鍵之一。一種干預(yù)措施是否有效，能否被廣泛認(rèn)可，在于設(shè)計(jì)者是否選擇了可充分體現(xiàn)其治療特點(diǎn)的結(jié)局測(cè)量或評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)局指標(biāo)包括主要及次要結(jié)局指標(biāo)，此外安全性評(píng)價(jià)也不可忽視。結(jié)局指標(biāo)的選擇：①根據(jù)研究目的確定用于評(píng)價(jià)的指標(biāo)，并制定這些指標(biāo)如何測(cè)評(píng)、多長(zhǎng)時(shí)間測(cè)評(píng)一次等;②結(jié)局指標(biāo)及觀察期限的確定須結(jié)合統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，進(jìn)行周密考慮;③出于倫理考慮，大量的量表和長(zhǎng)時(shí)間的測(cè)量及有創(chuàng)傷性的實(shí)驗(yàn)室檢查會(huì)引起受試者不適，甚至不配合評(píng)價(jià)，應(yīng)盡可能簡(jiǎn)化測(cè)量流程，減輕患者負(fù)擔(dān)。

結(jié)局指標(biāo)應(yīng)選擇公認(rèn)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，測(cè)量時(shí)需實(shí)施盲法并采用國(guó)內(nèi)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)量方法，從而使其研究結(jié)果易于被接受，為循證醫(yī)學(xué)提供高質(zhì)量證據(jù);測(cè)量的時(shí)間應(yīng)選擇主要指標(biāo)出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)，避免因測(cè)量推遲或提前所導(dǎo)致的結(jié)局不理想等情況。

目前，針對(duì)化療不良反應(yīng)的治療目標(biāo)是控制和改善。因此，能夠減毒增效、維持或提高患者的生存質(zhì)量是最為重要的，這也恰恰是中醫(yī)學(xué)在腫瘤治療中的優(yōu)勢(shì)。因惡性腫瘤的特點(diǎn)，“帶瘤生存”已成常態(tài)，病友之間聯(lián)系密切，如何減輕自身痛苦，提高自身生存質(zhì)量是患者最關(guān)心的。在這類臨床試驗(yàn)過程中，觀察者也應(yīng)更多關(guān)注患者社會(huì)功能恢復(fù)度、患者情緒與態(tài)度的轉(zhuǎn)變，以及患者對(duì)此類治療手段的滿意程度等。在進(jìn)行針灸防治化療不良反應(yīng)的臨床試驗(yàn)時(shí)，主要結(jié)局指標(biāo)可選擇不良反應(yīng)的臨床癥狀、干預(yù)措施的治療效果、患者的生存質(zhì)量等，次要指標(biāo)則可選擇衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)花費(fèi)、治療可及性（方便性）、患者選擇傾向等[16]。另外，還可考慮更多注重患者的主觀感受，采用以患者為中心的結(jié)局指標(biāo)，而非簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)等。

7? 小結(jié)

在惡性腫瘤治療過程中，合理運(yùn)用針灸防治化療不良反應(yīng)，減毒增效，提高患者的生活質(zhì)量，對(duì)確保治療順利進(jìn)行具有重要臨床意義。嚴(yán)謹(jǐn)和優(yōu)效的臨床設(shè)計(jì)是高質(zhì)量臨床研究的根本保證，可為針灸在惡性腫瘤臨床決策中提供循證醫(yī)學(xué)的最佳證據(jù)。隨機(jī)對(duì)照是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基石，循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)可被重復(fù)的試驗(yàn)，只有測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化才能減少偏倚，利于試驗(yàn)的重復(fù)。筆者認(rèn)為，針灸臨床研究與藥物臨床研究有較大差異，因此，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上不能盲目照搬西方藥物研究的方法，也不能簡(jiǎn)單重復(fù)其他疾病的研究設(shè)計(jì)?；煵涣挤磻?yīng)的出現(xiàn)具有時(shí)限性，化療患者普遍存在焦慮、煩躁、抑郁等心理問題，應(yīng)將化療后不同不良反應(yīng)的癥狀特點(diǎn)與針灸本身特性結(jié)合起來，探索制定出既符合現(xiàn)代科學(xué)研究標(biāo)準(zhǔn)又具有針灸特點(diǎn)的研究方案，為臨床提供高級(jí)別證據(jù)。

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（收稿日期：2018-02-27）

（修回日期：2019-01-17;編輯：梅智勝）