心血管病高危及以上風(fēng)險(xiǎn)患者使用氨氯地平阿托伐他汀鈣片的成本-效果分析

劉雪麗 鄭麗英 宋佳芳 史錄文 韓 晟*

高血壓常與血脂異常并存，相互影響，均可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，并協(xié)同增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和缺血性腦卒中發(fā)生率和病死率[1-2]。臨床試驗(yàn)證實(shí)同時(shí)控制血壓和調(diào)整血脂異常將使患 者受益更多[3]。氨氯地平阿托伐他汀鈣片是臨床上常用的降壓調(diào)脂單片復(fù)方制劑，循證醫(yī)學(xué)證實(shí)在高危高血壓患者中，其能夠減少心血管終點(diǎn)事件發(fā)生[4]。研究顯示，中國(guó)高血壓合并血脂異常患者連續(xù)8 周使用氨氯地平阿托伐他汀鈣片或氨氯地平片聯(lián)合阿托伐他汀鈣片的降壓和調(diào)脂效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。在現(xiàn)實(shí)治療環(huán)境中，與兩藥聯(lián)合應(yīng)用方案比較，患者使用氨氯地平阿托伐他汀鈣片單片復(fù)方制劑依從性較優(yōu)[6]。而對(duì)降壓調(diào)脂治療依從性好的患者發(fā)生心血管疾?。╟ardiovascular disease,CVD）風(fēng)險(xiǎn)低于依從性差患者，依從性差異將導(dǎo)致患者長(zhǎng)期健康獲益有所不同[7-8]。在考慮依從性情況下，與兩藥聯(lián)合應(yīng)用比較，對(duì)于中國(guó)患者使用氨氯地平阿托伐他汀鈣片的長(zhǎng)期健康產(chǎn)出和成本目前暫未見相關(guān)報(bào)道。

本研究從醫(yī)療機(jī)構(gòu)角度，評(píng)估與兩藥聯(lián)合應(yīng)用比較，CVD 高危及以上風(fēng)險(xiǎn)且具有降壓調(diào)脂需求患者使用氨氯地平阿托伐他汀鈣片的成本和長(zhǎng)期健康產(chǎn)出，從而比較兩種方案的成本-效果，以期為患者臨床用藥和決策者配置衛(wèi)生資源提供參考依據(jù)，從而提高醫(yī)療服務(wù)水平、促進(jìn)醫(yī)療資源合理使用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究的研究對(duì)象為CVD 高危及以上風(fēng)險(xiǎn)，且 具有降壓調(diào)脂需求患者。參考《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》將患者按危險(xiǎn)程度分為以下3 類：1）未發(fā)生過(guò)CVD 需要一級(jí)預(yù)防的高?；颊撸?0%≤CVD 10年發(fā)病平均風(fēng)險(xiǎn)＜20%；2）未發(fā)生過(guò)CVD 需要一級(jí)預(yù)防的極高?；颊撸篊VD 10年發(fā)病平均風(fēng)險(xiǎn)≥20%；3）已發(fā)生CVD 需要二級(jí)預(yù)防患者[9]。

1.2 治療方法

患者接受的降壓調(diào)脂治療包括兩類：氨氯地平阿托伐他汀鈣片（5/20 mg），1 片/次，1 次/d；氨氯地平片（5 mg）聯(lián)用阿托伐他汀鈣片（20 mg），1 次/d。根據(jù)接受的治療方案將患者分為單片復(fù)方組和兩藥聯(lián)合組。

1.3 模型介紹

1.3.1 建立模型 研究根據(jù)藥物覆蓋天數(shù)比例（proportion of days covered,PDC）將患者分為依從患者（PDC≥80%）和不依從患者（PDC＜80%），假設(shè)各組中依從患者比例不隨時(shí)間變化。根據(jù)CVD轉(zhuǎn)歸并參考國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)[10]，建立如圖1模型。在馬爾科夫模型中，患者的健康狀態(tài)分為4 種，分別是無(wú)CVD 生存、伴CVD 生存、CVD致死和非CVD 致死，各狀態(tài)的轉(zhuǎn)歸如圖1。采用Treeage Software 公司開發(fā)的軟件Treeage Pro 構(gòu)建模型，設(shè)置的Markov 循環(huán)周期為1年，模擬時(shí)限為10年，年貼現(xiàn)率為3%。

圖1 患者使用單片復(fù)方和兩藥聯(lián)合的成分-效果分析決策樹-馬爾科夫模型

鬼算盤從中院搬去前院，隨他搬去的還有鐵衛(wèi)少雄。武成龍隨后向鐵衛(wèi)、刀手和劍士傳達(dá)了蕭飛羽的指令：鐵衛(wèi)、刀手、劍士、黑白雙煞，只手拿云在中院盤桓，鐵衛(wèi)、刀手、劍士三組每天一組修煉，一組輪值，一組挖掘從安和莊中院的倉(cāng)庫(kù)通往距離安和莊不遠(yuǎn)樹叢的地道；前院無(wú)論發(fā)生什么事情由伙計(jì)應(yīng)對(duì)，任何人不可擅越；非緊要事情不可擅自去后院?！?/p>

端錨聚合酶抑制劑XAV939抑制人骨肉瘤SOSP-9607細(xì)胞增殖及作用機(jī)制研究 ………………………… 董永紅等（14）：1917

1.3 閾值標(biāo)準(zhǔn)

2.3.3 3類患者情景分析結(jié)果 假設(shè)氨氯地平阿托伐他汀鈣片、氨氯地平片和阿托伐他汀鈣片均降價(jià) 20%，患者使用單片復(fù)方相比兩藥聯(lián)合的成本效果分析結(jié)果如表5所示。進(jìn)行CVD 一級(jí)預(yù)防的高危和極高危患者、進(jìn)行CVD 二級(jí)預(yù)防的患者使用單片復(fù)方相比兩藥聯(lián)合的ICER 分別為71 046.88 元/QALY、13 562.29 元/QALY、43 092.72 元/QALY，均低于3 倍國(guó)內(nèi)人均GDP。

研究通過(guò)建立馬爾科夫決策樹模型，評(píng)估進(jìn)行CVD 一級(jí)預(yù)防的高危和極高危患者、CVD 二級(jí)預(yù)防的患者使用單片復(fù)方和兩藥聯(lián)合方案進(jìn)行降壓調(diào)脂治療的成本-效果。結(jié)果顯示，從醫(yī)療機(jī)構(gòu)角度出發(fā)，與兩藥聯(lián)合比較，上述3 類患者使用單片復(fù)方是具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的方案，且單因素敏感性分析和概率敏感性分析結(jié)果均驗(yàn)證了結(jié)果的穩(wěn)健性。情景分析的結(jié)果也表明，當(dāng)氨氯地平阿托伐他汀鈣片、氨氯地平片和阿托伐他汀鈣片均降價(jià)20%時(shí)，上述3 類患者使用單片復(fù)方與兩藥聯(lián)合比較是具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的方案。

表1 模型輸入?yún)?shù)

1.4 敏感性分析

2.3.2 概率敏感性分析結(jié)果 概率敏感性分析結(jié)果如圖2和圖3所示。當(dāng)意愿支付閾值為193 932 元時(shí)，進(jìn)行CVD 一級(jí)預(yù)防的高危和極高患者、進(jìn)行CVD 二級(jí)預(yù)防的患者使用單片復(fù)方的可接受概率為92.1%、99.70%、100%。

2 結(jié)果

2.1 3 類患者模擬結(jié)果

3 類患者使用不同治療方案10年后，處于不同狀態(tài)的累計(jì)概率如表3所示。對(duì)于未發(fā)生CVD 需要一級(jí)預(yù)防的患者，與兩藥聯(lián)合比較，患者使用單片復(fù)方10年后處于無(wú)CVD 生存狀態(tài)的累計(jì)概率較高，處于伴CVD 生存和CVD 致死狀態(tài)的累計(jì)概率較低。對(duì)于已發(fā)生CVD 需要二級(jí)預(yù)防的患者，相比兩藥聯(lián)合，患者使用單片復(fù)方10年后處于生存狀態(tài)的累計(jì)概率較高，處于CVD 致死狀態(tài)的累計(jì)概率較低。

1.3.2 模型參數(shù) 輸入模型的參數(shù)、各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率和藥品成本的計(jì)算方式見表1和表2。

2.3.1 單因素敏感性分析結(jié)果 單因素敏感性結(jié)果顯示，在進(jìn)行了單因素敏感性分析的變量中，只有不同依從性治療后首發(fā)CVD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比值（不依從比依從）在假定范圍內(nèi)波動(dòng)，有可能使得進(jìn)行CVD一級(jí)預(yù)防的高危患者使用單片復(fù)方時(shí)，ICER＞193 932 元/QALY，其他因素在假定范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)，3 類患者使用單片復(fù)方相比兩藥聯(lián)合的ICER 均＜193 932 元/QALY。

表2 模型轉(zhuǎn)移概率及藥品成本計(jì)算方式

表3 模擬10年后3 類患者健康狀態(tài)分布情況(%)

2.2 3 類患者基礎(chǔ)分析結(jié)果

使用模型模擬10年的基礎(chǔ)分析結(jié)果如表4所示。與兩藥聯(lián)合比較，進(jìn)行CVD 一級(jí)預(yù)防的高危和極高危患者、進(jìn)行CVD 二級(jí)預(yù)防的患者使用單片復(fù)方的CVD 治療成本降低，但藥品成本更高，導(dǎo)致總成本更高（36 358.89 元比39 585.58 元、51 729.10 元比53 637.58 元、223 084.95 元比31 754.11 元）?；颊呤褂脝纹瑥?fù)方獲得的質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year,QALY）高于兩藥聯(lián)合（7.77 QALYs 比 7.73 QALYs、7.37 QALYs 比 7.29 QALYs、4.75 QALYs 比 4.57 QALYs）。與兩藥聯(lián)合比較，3 類患者使用單片復(fù)方的增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）分別為96 385.03 元/ QALY、24 246.17 元/QALY、47 742.15 元/QALY，均低于3 倍國(guó)內(nèi)人均GDP。

2.3 敏感性分析結(jié)果

中國(guó)新生代兒童攝影師的杰出代表，擅長(zhǎng)油畫風(fēng)格的兒童肖像攝影，其作品中的人物造型考究、用光精良、神態(tài)飽滿，充滿了古典藝術(shù)氣息

研究采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)健性，進(jìn)行敏感性分析的參數(shù)設(shè)置見表1。在來(lái)源文獻(xiàn)中給出標(biāo)準(zhǔn)差或置信區(qū)間的參數(shù)，采用標(biāo)準(zhǔn)差或置信區(qū)間作為參數(shù)取值的上下限；考慮目前醫(yī)藥衛(wèi)生環(huán)境，藥品更有可能降價(jià)，故假設(shè)藥品只有可能降價(jià)，以基礎(chǔ)值-20%作為價(jià)格下限；其他參數(shù)以基礎(chǔ)值±20%作為上下限或標(biāo)準(zhǔn)差。在概率敏感性分析中，研究運(yùn)用蒙特卡洛模擬進(jìn)行10 000 次迭代。由于藥品價(jià)格可能會(huì)互相影響，某種 藥品價(jià)格改變可能會(huì)導(dǎo)致同類藥品中的其他藥品價(jià)格也隨之改變，故研究還進(jìn)行了3 種藥品同時(shí)降價(jià)的情景分析：假設(shè)3 種藥品均降價(jià)20%。

圖2 3 類患者使用單片復(fù)方和兩藥聯(lián)合用藥的成本-效果分析ICER 散點(diǎn)圖

表4 基本分析結(jié)果

圖3 3 類患者使用單片復(fù)方和兩藥聯(lián)合的成本-效果 可接受曲線

根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦，研究選擇3 倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）為判斷是否具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的閾值標(biāo)準(zhǔn)。2018年我國(guó)人均GDP 為64 644 元，3 倍人均GDP 為193 932 元[18]。

3 討論

沒多久，成立人民公社，公社下面分大隊(duì)，大隊(duì)下面建生產(chǎn)隊(duì)，上畈里下畈里的田土山水全部歸了公，鄉(xiāng)黨們外出勞作，全擠在一起，叫出集體工，又稱大打伙，大打伙的人是出勤不出力的，一些人一邊磨洋工，一邊就想方設(shè)法找樂(lè)子解悶，說(shuō)，喜姑，你和二狗牙的山歌唱的好，你們倆不做事，就坐田畻唱山歌，工分給你們照記。

通過(guò)模型模擬10年后，單片復(fù)方組中患者處于生存狀態(tài)的累計(jì)概率更高，而處于生存狀態(tài)的患者在每個(gè)周期都有相同的概率發(fā)生非CVD 致死，故單片復(fù)方組患者處于非CVD 致死狀態(tài)的累計(jì)概率稍高于兩藥聯(lián)合組，但這種差異較小。

與兩藥聯(lián)合組比較，單片復(fù)方組患者發(fā)生CVD的概率更小，故能降低CVD 治療費(fèi)用。兩組的日用藥量相同，藥品價(jià)格和日費(fèi)用相似，在相同依從性情況下，兩組的總藥品費(fèi)用也相接近。但實(shí)際中由于單片復(fù)方組患者的依從性更好[6]，故總用藥量高于兩藥聯(lián)合組，總藥品費(fèi)用也較高，所以導(dǎo)致了單片復(fù)方組總成本更高。國(guó)際上有研究顯示，對(duì)于高血壓、血脂異常等慢性疾病患者，提高藥物依從性后，雖然增加了藥品費(fèi)用，但可降低平均年度醫(yī)療支出。故本研究結(jié)果也存在高估依從性較好的單片復(fù)方組總成本的可能性[19]。

自“一帶一路”倡議提出以來(lái)，新聞傳播學(xué)界對(duì)“一帶一路”的傳播問(wèn)題展開了大量研究，本文基于國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)分析，探討目前“一帶一路”傳播研究存在的問(wèn)題和可能的突破路徑。

表5 情景分析結(jié)果

從結(jié)果可看出，與兩藥聯(lián)用比較，3 類患者使用單片復(fù)方的ICER 均低于3 倍國(guó)內(nèi)人均GDP，是具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的方案。其中進(jìn)行CVD 一級(jí)預(yù)防的極高?；颊吆瓦M(jìn)行CVD 二級(jí)預(yù)防的患者使用單片復(fù)方的ICER 更是低于1 倍人均國(guó)內(nèi)GDP，經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)相比進(jìn)行CVD 一級(jí)預(yù)防的高危患者更明顯。研究還分析了當(dāng)氨氯地平片和阿托伐他汀鈣片分別降價(jià)20%，而氨氯地平阿托伐他汀鈣片價(jià)格不變時(shí)，進(jìn)行CVD 一級(jí)預(yù)防的極高?；颊吆瓦M(jìn)行CVD 二級(jí)預(yù)防的患者使用單片復(fù)方和兩藥聯(lián)合10年的成本效果。結(jié)果顯示，在該情景下，這兩類患者使用單片復(fù)方相比兩藥聯(lián)合的ICER 分別為85 286.46 元/QALY、70 131.72 元/QALY，均低于3 倍國(guó)內(nèi)人均GDP，是具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的方案。

由于研究條件等限制，本研究存在一定局限性。本研究所使用的模型是在一定假設(shè)基礎(chǔ)上建立的，這些假設(shè)包括：研究假設(shè)各組中依從患者比例不隨時(shí)間改變，且CVD 一級(jí)預(yù)防患者的依從性在發(fā)生CVD 后也不改變；患者使用單片復(fù)方和兩藥聯(lián)合的效果差異只由依從性差異導(dǎo)致。且由于參數(shù)不可獲得，患者使用單片復(fù)方或兩藥聯(lián)合后降低的CVD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自于國(guó)外患者使用鈣通道阻滯藥和他汀類藥品的研究結(jié)果；本研究的依從性數(shù)據(jù)并非來(lái)自于中國(guó)患者數(shù)據(jù)，用于代表中國(guó)患者情況可能具有一定局限性；在對(duì)于聯(lián)合用藥組患者進(jìn)行分析時(shí)，只對(duì)其中某種藥物依從的患者被歸為不依從患者，可能同時(shí)低估了聯(lián)合用藥組患者的收益和成本。為了進(jìn)一步對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，建議開展相關(guān)基于隨機(jī)臨床試驗(yàn)或真實(shí)世界大數(shù)據(jù)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。