苯扎貝特聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的臨床效果

姜 晗

原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種自身免疫性疾病，多見于中年女性，發(fā)病率3～5/10 萬[1]，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與免疫、環(huán)境、遺傳等因素有關(guān)。早期患者無明顯癥狀，后期可出現(xiàn)肝硬化、門脈高壓及肝功能衰竭等嚴(yán)重情況。有研究發(fā)現(xiàn)，90%～95%原發(fā)性膽汁性肝硬化患者血清抗線粒體抗體陽性[2]。激素治療主要通過抑制炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)，但隨著使用周期延長，患者易出現(xiàn)不良反應(yīng)反應(yīng)[3]。熊去氧膽酸是臨床治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的常用藥物，但有研究顯示，部分患者對熊去氧膽酸應(yīng)答不佳[4]。本研究就苯扎貝特聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的效果進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月至2018年7月沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院收治的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者67 例作為研究對象，按治療方法不同分為觀察組與對照組，觀察組35 例，男9 例，女26 例；年齡33～58 歲，平均（41.7±5.9）歲；病程（4.5±2.7）年；肝組織學(xué)分期：Ⅱ期20 例，Ⅲ期15 例。對照組32 例，男8 例，女24 例；年齡34～58 歲，平均（46.2±6.2）歲；病程（4.3±2.8）年；肝組織學(xué)分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期14 例。兩組患者性別、年齡、病程以及肝組織學(xué)分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性膽汁性肝硬化相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；符合沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)相關(guān)要求，簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心腎等臟器疾病、嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2 治療方法

對照組予以熊去氧膽酸（武漢普元藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20123209），7.5 mg/kg，2 次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用苯扎貝特（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010013）治療，200 mg/次，2 次/d。兩組患者均治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后肝功能、淋巴細(xì)胞亞群水平變化。肝功能指標(biāo)：包括堿性磷酸酶（ALP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和總膽紅素（TBil）。采用FibroScan 肝硬度檢測儀檢測兩組患者治療后的肝臟彈力硬度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用±s表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者各項(xiàng)肝功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的ALP、ALT、AST 和TBil 均明顯下降，且觀察組患者各項(xiàng)指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

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2.2 兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較

治療前，兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CD4+較治療前明顯下降，CD8+明顯升高，觀察組患者各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組肝臟彈力硬度值比較

觀察組與對照組患者治療后的肝臟彈力硬度值分別為（8.3±1.4）kPa、（11.4±1.6）kPa，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種難治的膽汁淤積性肝臟疾病，為肝內(nèi)中小膽管慢性進(jìn)行性非化膿性炎癥導(dǎo)致的膽汁淤積性疾病，隨后逐漸發(fā)展為再生結(jié)節(jié)性肝硬化[6]。該疾病以肝內(nèi)小膽管破壞和血清高特異性抗線粒體抗體升高為特征，患者表現(xiàn)為黃疸、乏力、瘙癢等，積極有效的治療能延緩疾病進(jìn)展。

表2 兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較(%,±s)

表2 兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較(%,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) CD4+ CD8+ 對照組 32 治療前 45.02±1.24 25.77±1.12 治療后 38.21±1.94a 27.04±1.13a 觀察組 32 治療前 44.35±1.66 25.42±1.58 治療后 36.36±1.32ab 27.92±1.20ab

熊去氧膽酸是一種無毒性親水酸，于2009年被美國肝病學(xué)會(huì)診療指南推薦用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的唯一藥物[7]。熊去氧膽酸能競爭性抑制回腸吸收毒性內(nèi)源性膽酸，增強(qiáng)膽汁淤積肝細(xì)胞的分泌能力，改變膽汁成分，抑制炎癥介質(zhì)分泌，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，降低膽汁中膽固醇和膽固醇酯，降低肝細(xì)胞、血液中內(nèi)源性疏水膽酸濃度，減少膽汁淤積，減輕肝細(xì)胞氧化損傷[8]。一旦確診為典型原發(fā)性膽汁性肝硬化，則需終生服用藥物[9]。研究表明，長期使用熊去氧膽酸能改善原發(fā)性膽汁性肝硬化患者肝功能生化指標(biāo)，延緩疾病進(jìn)展[10]，但近來有報(bào)道指出，部分原發(fā)性膽汁性肝硬化患者對熊去氧膽酸應(yīng)答差，男性比女性應(yīng)答差，尤其30 歲以下患者應(yīng)答率僅為50%[11]。

苯扎貝特屬于氯貝丁酸衍生物類調(diào)節(jié)血脂藥物，能抑制肝臟合成和分泌膽汁酸，同時(shí)，可有效改善血脂水平，延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，通過過氧化物酶體增殖物激活受體α，增加多重耐藥基因表達(dá)，促進(jìn)膽汁分泌磷酸，與疏水膽汁酸形成膠體，保護(hù)膽管上皮[12]。苯扎貝特還具有抗炎、抗凝等作用，已有研究證實(shí)熊去氧膽酸聯(lián)合苯扎貝特可明顯改善患者肝功能，提高對熊去氧膽酸應(yīng)答不佳的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的療效[13]。苯扎貝特可抑制肝臟合成及攝取膽汁酸，與熊去氧膽酸聯(lián)用可以改善患者堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、血脂以及肝臟酶學(xué)水平，但對血清膽紅素水平影響較小。苯扎貝特常見的不良反應(yīng)主要包括食欲缺乏、惡心和胃部不適等胃腸道癥狀，一般多為一過性，癥狀較輕者不需停藥。少數(shù)患者有輕度皮膚瘙癢、蕁麻疹、皮疹、脫發(fā)、頭痛、頭暈、失眠、性欲減退，多見于服藥之初的幾個(gè)月內(nèi)，通常繼續(xù)服藥可自行消失，若癥狀明顯，則應(yīng)減低劑量或停藥。

熊去氧膽酸與苯扎貝特聯(lián)合使用可改善原發(fā)性膽汁性肝硬化患者肝功能，本研究中，治療后兩組患者的ALP、ALT、AST 和TBil 均明顯下降，且觀察組患者各項(xiàng)指標(biāo)均低于對照組。對患者T 淋巴細(xì)胞亞群的監(jiān)測能反映機(jī)體的整體免疫狀態(tài)，通常原發(fā)性膽汁性肝硬化患者存在T 細(xì)胞功能紊亂[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的CD4+較治療前明顯下降，CD8+明顯升高，觀察組患者各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對照組。肝臟彈力硬度值是評價(jià)肝硬化程度的重要指標(biāo)，本研究中，觀察組患者在聯(lián)合治療后的肝臟彈力硬度值優(yōu)于對照組。本研究結(jié)果與國內(nèi)學(xué)者林謐等[15]對原發(fā)性膽汁性肝硬化使用該方案的研究結(jié)果相似。

綜上所述，苯扎貝特聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化，能明顯改善患者的肝功能、T 淋巴細(xì)胞亞群水平。但目前對該方案治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的報(bào)道較少，本研究樣本量少，且未對長期療效進(jìn)行評價(jià)，今后需擴(kuò)大樣本量對治療的長期效果進(jìn)行觀察，為臨床治療提供依據(jù)。