鴉膽子油乳聯(lián)合替莫唑胺對膠質(zhì)瘤患者生存情況影響

楊利輝,宋紀寧,張建剛,孫 智,陳志強,賈寶銘,汪麗珍

(邢臺市腦血管病研究所神經(jīng)外科，河北 邢臺 054000)

膠質(zhì)瘤是原發(fā)性中樞系統(tǒng)的惡性腫瘤，它的復(fù)發(fā)率、死亡率極高。目前對于膠質(zhì)瘤的治療仍是以手術(shù)聯(lián)合放化療為主，中位生存期為14個月左右[1]。近年來膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率成逐年上升趨勢，如何防止及降低膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)成為近幾年國內(nèi)外研究的焦點之一。隨著我國中醫(yī)、中藥技術(shù)水平的發(fā)展，越來越多的中藥制劑被應(yīng)用于對膠質(zhì)瘤的治療中，并取得了較好的療效。鴉膽子油乳是從中藥鴉膽子中提取，研究表明它可以通過血腦屏障，目前已被應(yīng)用于全身多種腫瘤疾病的化療中[2]。本研究應(yīng)用鴉膽子油乳聯(lián)合替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤，擬為膠質(zhì)瘤的治療提供更廣闊的治療空間。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集我院2013年至2017年收治的膠質(zhì)瘤患者102例，男性60例，女性42例，年齡在20～75歲之間。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有入組患者均進行手術(shù)并在鏡下全切，術(shù)后病理提示為惡性膠質(zhì)瘤(WHO分級3～4級)，免疫組化提示MGMT陽性；所有入組患者無嚴重的心腦血管疾病、無化療禁忌癥、未發(fā)現(xiàn)其他部位腫瘤；所有患者均能配合治療、隨訪，簽署知情同意書。本研究已通過倫理委員會批準(zhǔn)。根據(jù)化療方案不同分為治療組和對照組。治療組51例，男性27例，女性24例，年齡22～70歲，平均(45.7±2.8)歲;對照組51例，男性30例，女性21例，年齡在19～73歲，平均(45.2±2.1)歲。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法所有患者均在術(shù)后1個月進行化療。治療組給予替莫唑胺+鴉膽子油乳治療方案，替莫唑胺開始以150mg/(m2·d)，口服5d，空腹經(jīng)口服用，服藥當(dāng)天再給予鴉膽子油乳注射液30ml/d靜脈點滴，并在化療期間檢查血常規(guī)變化。28d后進行下一個周期化療，第22天及下一次化療第一天，若中性粒細胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，則下一療程可將替莫唑胺的劑量增至200mg/(m2·d)；每星期測一次血常規(guī)，任意時期測得中性粒細胞<1.5×109/L，血小板<100×109/L則在下一療程將替莫唑胺的劑量減少50mg(m2·d)，但不得低于最低推薦劑量100mg(m2·d)，鴉膽子油乳應(yīng)用劑量不隨血常規(guī)變化。對照組單獨應(yīng)用替莫唑胺口服，劑量及調(diào)藥方案同治療組。所有患者均進行6個周期化療，并對患者進行長期隨訪，隨訪時間為患者出院后到死亡或?qū)嶒灲Y(jié)束。

1.3 療效評價完成最后一個化療周期3個月后，所有患者均復(fù)查顱腦MR，依據(jù)實體腫瘤治療的療效標(biāo)準(zhǔn)進行評價，即完全緩解(complete remission，CR)：完全消失或直徑小于10mm；部分緩解(partial remission，PR)：腫瘤較前縮小>50%；基本穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤組織增大或減小在10%以內(nèi)；疾病進展(progess disease，PD)：腫瘤較前增大>25%，或出現(xiàn)新的病灶；總有效率=完全緩解+部分緩解/總?cè)藬?shù)×100%。

1.4 兩組無進展生存時間和生存時間比較無進展存活(progressiong free survival,PFS)即患者應(yīng)用化療藥物后腫瘤無明顯生長或復(fù)發(fā)的生存時間。生存時間即患者存活最長時間，包括無進展生存時間和腫瘤復(fù)發(fā)后到死亡時間。

1.5 兩組不良反應(yīng)比較對兩組患者的惡心嘔吐、骨髓抑制(白細胞減少情況)進行比較，分析兩組患者中藥物毒副作用情況。

1.6 統(tǒng)計分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，計數(shù)資料行卡方檢驗，t檢驗進行組間比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果對比由表1可見，治療組的總有效率高于對照組，兩組相比P<0.05，說明聯(lián)合用藥更能有效的抑制膠質(zhì)瘤生長。

表1 兩組治療效果對比[n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 兩組無進展生存時間和生存時間比較由表2可見，治療組的無進展生存時間和生存時間高于對照組，兩組相比P<0.05，說明聯(lián)合用藥能夠延長患者的生存時間。

表2 兩組無進展生存時間和生存時間比較

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)比較由表3可見，治療組和對照組相比，惡心嘔吐及白細胞減少情況兩組無明顯差別P>0.05，說明聯(lián)合用藥不增加患者的不良反應(yīng)。

表3 兩組不良反應(yīng)比較(n)

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討論

膠質(zhì)瘤為顱內(nèi)最常見的原發(fā)腫瘤之一，它呈浸潤性生長，與周圍正常腦組織常無明顯界限，即使在顯微鏡下全切，其術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡率仍極高[3]。目前膠質(zhì)瘤術(shù)后及時進行放化療是降低其復(fù)發(fā)的主要方法之一。但由于血腦屏障的存在，能通過血腦屏障且在顱內(nèi)達到一定濃度的化療藥物種類較少。替莫唑胺為新型烷化劑，能有效的抑制膠質(zhì)瘤的生長，成為應(yīng)用較為廣泛的化療藥物，但由于腫瘤耐藥性的產(chǎn)生，近年來其療效有所下降[4-5]。如何能有效降低膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高膠質(zhì)瘤患者的生活質(zhì)量成為目前膠質(zhì)瘤研究的重點之一。近年來，隨著中醫(yī)中藥的發(fā)展，越來越多的中藥制劑被用在對膠質(zhì)瘤的治療當(dāng)中，并取得了一定的效果[6]。鴉膽子油乳注射液是目前應(yīng)用較廣的新型中藥抗腫瘤藥物。研究表明，它可以通過血腦屏障在顱內(nèi)達到較高濃度，并且通過抑制腫瘤細胞的DNA、RNA的合稱來抑制腫瘤復(fù)制增生，從而增強人體的免疫力[7-8]。

本研究應(yīng)用鴉膽子油乳聯(lián)合替莫唑胺治療顱內(nèi)膠質(zhì)瘤患者并進行隨訪，分析兩組患者的療效、生存時間及不良反映。從治療效果上看，實驗組總有效率高于對照組，說明聯(lián)合用藥的治療效果高于單獨應(yīng)用替莫唑胺。膠質(zhì)瘤患者的生存時間往往較短，如何能有效的延長膠質(zhì)瘤的生存時間、提高其生活質(zhì)量也至關(guān)重要，本研究通過分析其無進展生存期、生存時間發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能夠延長患者的無進展生存期及生存時間，實驗組與對照組相比P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有效的延長患者的生存時間才能使患者從內(nèi)心上增加戰(zhàn)勝病魔的信心，進而使患者心態(tài)得到良好調(diào)節(jié)，生活質(zhì)量得到提高。無論是聯(lián)合用藥還是單獨用藥，化療后大多都會出現(xiàn)惡心嘔吐、白細胞降低等一些副作用，本研究分析了兩組患者用藥后惡心嘔吐、白細胞降低情況，研究發(fā)現(xiàn)兩組用藥后不良反應(yīng)對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明聯(lián)合用藥雖增加了藥物的種類，但并沒有增加患者的副作用，進一步說明了中藥化療藥物無明顯的毒副作用，可以臨床推廣。

綜上所屬，鴉膽子油乳聯(lián)合替莫唑胺能有效提高膠質(zhì)瘤患者的生存時間，抑制腫瘤生長，提高治療效果，而且不增加患者的毒副作用，可以在臨床上應(yīng)用。