rhEPO聯(lián)合GMl對缺氧缺血性腦病患兒神經(jīng)功能修復(fù)的影響

曾慶煌，曾仁和，連文昌，王桂之，吳美水，吳世芳，邱漫萍，林靈木

(1.莆田市兒童醫(yī)院小兒神經(jīng)康復(fù)科，福建 莆田 351100；2.福建醫(yī)科大學(xué)研究生院，福建 福州 350000)

HIE是新生兒在圍產(chǎn)期發(fā)生窒息后引起的部分或完全性缺氧、腦血流減少，繼發(fā)腦損傷癥狀的一類急危重癥，也是導(dǎo)致新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，甚至死亡的重要原因[1]。據(jù)統(tǒng)計我國HIE的發(fā)病率較高，約6.3～12.4%[2]，然而，目前該病的發(fā)病機制尚未完全闡明，因而缺乏特效治療方法[3]。對于如何改善和提高中、重度HIE患兒的預(yù)后一直是目前醫(yī)學(xué)界探索的重點。經(jīng)臨床實踐表明，rhEPO可以減少HIE的中樞神經(jīng)細胞凋亡，改善神經(jīng)系統(tǒng)功能[4]。GMl是哺乳類神經(jīng)節(jié)苷脂的主要種類，具有修復(fù)損傷神經(jīng)組織，減少毒性氨基酸釋放、穩(wěn)定細胞膜等作用。研究表明腦損傷的嚴重程度與神經(jīng)節(jié)苷脂水平降低有關(guān)，神經(jīng)節(jié)苷脂對腦發(fā)育中缺血再灌注損傷有保護作用[5]。目前對于GMl治療HIE的研究較少，基于此，本研究擬通過進一步探討rhEPO聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂GMl治療中、重度HIE患兒的療效及對其隨訪1年神經(jīng)結(jié)局預(yù)后的影響，為臨床治療提供新思路，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2017年6月間在我院診斷為中、重度HIE患兒50例[6]，并取得我院倫理委員會及患兒監(jiān)護人的知情同意權(quán)。納入標(biāo)準：被我院醫(yī)生診斷為中、重度HIE者[6]；年齡0～29d。排除標(biāo)準：顱內(nèi)大量出血；嚴重貧血；嚴重感染及呼吸困難；顱骨骨折；嚴重先天畸形及拒絕該研究等。根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，并保證兩組患兒性別、年齡、胎齡、出生體重、生產(chǎn)方式、HIE病情分度及出生5 min Apgar評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具可比性，見表1。

表1 兩組患兒基線資料比較

注：#為t值，*為χ2值

1.2 方法所有患兒根據(jù)治療指南(衛(wèi)生部新生兒疾病重點實驗室．2011)，給予止痙、糾正酸中毒、降顱壓、鎮(zhèn)靜、吸氧等常規(guī)基礎(chǔ)治療及亞低溫治療。此外，對照組患兒給予rhEPO治療：將200 urhEPO加入濃度為10%的葡萄糖液中，靜脈滴注，每周3次，四周為一個療程。觀察組患兒給予rhEPO+GMl治療，在對照組基礎(chǔ)上將20 mg/d GMl加入濃度為5%的葡萄糖注射液中，靜脈滴注，2h注射完畢，qd，四周為一個療程。

1.3 觀察指標(biāo)(1)1周后對兩組患兒臨床療效進行評價，根據(jù)診治指南[7]制定療效標(biāo)準：顯效：治療5d內(nèi)意識清楚，肌張力恢復(fù)正常，呼吸平穩(wěn)；有效：治療7d內(nèi)意識清楚，肌張力得到改善，呼吸平穩(wěn)；無效：治療后各項指標(biāo)均未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)?？傆行蕿?顯效+有效)/總?cè)藬?shù)×100%。(2)采用NBNA評分對兩組患兒神經(jīng)行為進行評價，NBNA評分共20項，主要包括行為能力、主動肌張力、被動肌張力等，總分為40分，評分越高，表示神經(jīng)功能越好。由固定醫(yī)師在患兒治療前、治療后1周、2周、4周分別進行檢查。(3)采用Baly嬰幼兒發(fā)育量表(湖南醫(yī)科大學(xué)的中國城市修訂版)對患兒精神運動發(fā)育情況進行評估，結(jié)果用MDI和PDI表示。其中發(fā)育指數(shù)<70分為發(fā)育延緩，預(yù)后差；70～80分為邊緣水平，預(yù)后較差；≥80分為正常，預(yù)后好。分別于治療后3個月、6個月、12個月復(fù)查時進行測定。(4)DQ檢測：入組嬰兒需在出生后42d及治療后3個月、6個月、12個月(±7d)復(fù)查時檢測，采用兒童發(fā)育量表(由首都兒研所修訂)，由專業(yè)培訓(xùn)的專職兒保醫(yī)師獨立在本院檢測室完成，測評采用雙盲法。DQ滿分100分，評分越高表示預(yù)后越好。DQ<80分或有神經(jīng)異常癥狀，如早期腦性癱瘓、癲癇者，均屬預(yù)后不良。(5)統(tǒng)計兩組不良反應(yīng)及預(yù)后情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法本研究采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件完成全部數(shù)據(jù)處理分析，對連續(xù)型資料，若符合正態(tài)分布則采用t檢驗，行組間比較；組內(nèi)比較使用F檢驗；采用非參數(shù)等級秩和檢驗(Hc)對單項有序數(shù)據(jù)進行療效分析，以P<0.05視為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較觀察組治療總有效率為96.00%，顯著高于對照組(76.00%)(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患兒治療前后NBNA評分比較治療前兩組患兒NBNA評分比較均無顯著差異(P>0.05)；治療后1周、2周、4周兩組患兒NBNA評分均較治療前明顯升高，且觀察組顯著高于對照組(P<0.001)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后NBNA評分比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組患兒治療前后MDI和PDI評分比較治療前兩組患兒Baly嬰幼兒發(fā)育量表MDI和PDI評分比較均無顯著差異(P>0.05)；治療后3個月、6個月、12個月兩組患兒MDI和PDI評分均較治療前升高，且觀察組MDI和PDI評分均顯著高于對照組(P<0.05)，見表4。

2.4 兩組患兒治療前后DQ評分比較治療前兩組患兒DQ評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，出生后第42天、3個月、6個月、12個月兩組DQ評分均較治療前升高，且觀察組均顯著高于對照組(P<0.05)，見表5。

表4 兩組患兒治療前后MDI和PDI評分比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

表5 兩組患兒治療前后DQ評分比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.5 兩組不良反應(yīng)及預(yù)后比較兩組均未見明顯不良反應(yīng)。觀察組隨訪期間無死亡病例，發(fā)生癲癇1例、智力發(fā)育遲緩1例、腦癱1例。對照組病死1例，發(fā)生癲癇、智力發(fā)育遲緩、腦癱、智障分別為5例、3例、1例、4例，觀察組預(yù)后明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。

3 討論

HIE是我國目前圍生期嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病中最常見之一，可造成神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育嚴重障礙，如智力低下、癲癇、腦性癱瘓、痙攣和共濟失調(diào)等，近期與遠期預(yù)后均較差，也是新生兒死亡的重要疾病。然而，臨床中尚無特效根治方法，大多從營養(yǎng)神經(jīng)、預(yù)防腦水腫、降溫及并發(fā)癥對癥處理，易留有較嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，給患兒及家庭及社會帶來沉重的精神和經(jīng)濟負擔(dān)[8]。隨著臨床經(jīng)驗的積累及研究進展，發(fā)現(xiàn)促紅細胞生成素和神經(jīng)節(jié)苷脂可以改善新生兒缺血缺氧性腦病的臨床效果，提高遠期預(yù)后[9]。劉坤等人[10]的研究對大鼠中動脈栓塞模型采用rHuEPO處理后結(jié)果表明rHuEPO能明顯減輕腦缺血再灌注后血腦屏障的通透性。段淼等人[11]的研究表明給予EPO治療可促進HIE新生大鼠模型神經(jīng)細胞生長，有一定的神經(jīng)保護作用。

促紅細胞生成素是一種由腎臟分泌，促進血細胞生長的因子，可通過與紅細胞膜上的促紅細胞生成素受體相結(jié)合，發(fā)揮誘導(dǎo)紅細胞增殖及分化的作用[12]。該藥是目前治療新生兒貧血及腎性貧血的常規(guī)藥物，無顯著不良反應(yīng)。作為神經(jīng)保護因子，EPO可通過阻斷興奮性氨基酸毒性作用，抗凋亡作用，抗生作用，抗氧化作用，誘導(dǎo)血管生成，促進神經(jīng)保護作用，減輕腦實質(zhì)損傷和減輕腦水腫等途徑起到保護神經(jīng)的作用[13]。神經(jīng)節(jié)苷脂在細胞中發(fā)揮穩(wěn)定細胞膜作用，預(yù)防神經(jīng)細胞凋亡，抑制興奮性氨基酸神經(jīng)毒性反應(yīng)，對神經(jīng)細胞有較好的保護作用，神經(jīng)節(jié)苷脂對神經(jīng)元細胞的生長、分化及再生具有重要作用，還具有修復(fù)受損神經(jīng)元能力[14]。GMl含有哺乳動物神經(jīng)組織中重要的神經(jīng)節(jié)苷脂，是近年來研發(fā)的一種新藥，臨床上常用此藥進行受損神經(jīng)重塑，以此來修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。有研究發(fā)現(xiàn)，GMl通過血腦屏障與脂蛋白結(jié)合，能集中在腦組織受損病灶處，提高藥物生物學(xué)利用率，保護缺氧缺血性腦損傷[15]。GMl還能降低腦組織內(nèi)Ca2+濃度，對減輕腦組織水腫和顱內(nèi)高壓具有一定效果，能通過改善腦組織外周血液循環(huán)和能量代謝來緩解缺血后運動神經(jīng)和記憶功能障礙，具有較好的保護作用。也有研究發(fā)現(xiàn)，GMl可穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜，預(yù)防神經(jīng)細胞凋亡，抑制興奮性氨基酸神經(jīng)毒性反應(yīng)來保護神經(jīng)細胞[16]。

本研究對我院收治的中、重度HIE患兒分別采用rhEPO聯(lián)合GMl治療及僅使用rhEPO治療，結(jié)果顯示觀察組治療后總有效率顯著高于對照組；治療后1周、2周、4周兩組患兒NBNA評分均較治療前明顯升高，且觀察組顯著高于對照組；治療后3個月、6個月、12個月兩組患兒MDI和PDI評分均較治療前升高，且觀察組MDI和PDI評分均顯著高于對照組；治療后分別于出生后42d、3個月、6個月、12個月檢查DQ評分兩組均較治療前升高，且觀察組均顯著高于對照組。表明rhEPO聯(lián)合GMl治療中、重度HIE可顯著提高臨床療效，且對患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的預(yù)后有明顯改善作用本研究還顯示兩組均未見明顯不良反應(yīng)，觀察組預(yù)后顯著優(yōu)于對照組，表明rhEPO聯(lián)合GMl治療中、重度HIE療效顯著且安全可靠。

綜上所述，重組人促紅細胞生成素治療中、重度新生兒缺氧缺血性腦病患兒有顯著療效，且能促進神經(jīng)細胞修復(fù)，明顯改善患兒神經(jīng)功能預(yù)后且安全性好，因此值得在臨床工作中推廣應(yīng)用。