比較GnRH激動(dòng)劑長方案與GnRH拮抗劑方案對(duì)LH/FSH比值大于等于2的多囊卵巢綜合征患者臨床結(jié)局影響

劉 嬌 ，羅海寧 ，韓 瑩，曹 穎 ，張?jiān)粕?

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，天津300100）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性生育期常見的內(nèi)分泌疾病，我國生育期女性PCOS的患病率為2%～7.5%[1]。稀發(fā)排卵或者無排卵時(shí)是其主要的不孕因素。然而，PCOS不孕患者的最佳治療方案尚未完全明確。根據(jù)兩細(xì)胞-兩促性腺激素學(xué)說，F(xiàn)SH、LH對(duì)卵泡的生長及成熟均起到促進(jìn)作用[2]。研究提示，目前高水平的LH是否對(duì)女性生育力有潛在的影響仍存在爭(zhēng)議，Shoham[3]研究表明高LH對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量及正常受精產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致低妊娠率和高流產(chǎn)率，然而Mendoza等[4]研究表明高LH對(duì)卵母細(xì)胞及胚胎質(zhì)量無負(fù)面影響。PCOS患者可能出現(xiàn)LH升高，LH/FSH比值增加（＞2），然而基礎(chǔ)LH/FSH比值并不是2003年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)鹿特丹專家會(huì)議推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，并提到需要更多的研究來進(jìn)一步闡明PCOS中LH的臨床相關(guān)性[5]。輔助生殖技術(shù)（ART）中不同的控制性促排卵（COS）方案的應(yīng)用均有助于PCOS患者的助孕結(jié)局，本研究回顧性分析比較GnRH激動(dòng)劑長方案與GnRH拮抗劑方案對(duì)LH/FSH比值≥2的PCOS患者胚胎質(zhì)量及臨床助孕結(jié)局的影響，旨為LH/FSH比值≥2的PCOS不孕患者探索最佳促排卵方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2016年1月-2018年2月在天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受IVF-ET的PCOS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為PCOS（符合2003年鹿特丹PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)）；（2）患者具備IVF-ET的助孕指征且應(yīng)用GnRH拮抗劑方案或GnRH激動(dòng)劑長方案控制性促排卵。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥35歲；（2）子宮內(nèi)膜疾患；（3）卵巢手術(shù)史；（4）子宮畸形、子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、宮腔積液、瘢痕子宮；（5）輸卵管積水；（6）既往有習(xí)慣性流產(chǎn)病史（流產(chǎn)≥3次）；（7）患者或其丈夫染色體核型異常者；（8）男方有嚴(yán)重的少、弱、畸形精子癥；（9）結(jié)核病史。

1.2 方法

1.2.1 控制性促排卵（controlled ovarian stimulation,COS）方案 GnRH激動(dòng)劑長方案：前一個(gè)周期的第21天開始給予GnRH激動(dòng)劑（達(dá)必佳或達(dá)菲林）0.05 mg/d，達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后給予Gn超促排卵，用藥后5 d根據(jù)卵巢反應(yīng)（陰道超聲及E2水平）調(diào)整Gn用量，當(dāng)至少2個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時(shí)扳機(jī)。GnRH拮抗劑方案：患者自發(fā)月經(jīng)周期第3天，B超及激素水平處于基礎(chǔ)狀態(tài)，給予Gn促排卵，用藥5 d后調(diào)整Gn用量，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡≥14 mm時(shí)加用拮抗劑至HCG日，當(dāng)至少2個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時(shí)扳機(jī)。HCG日后36 h陰道超聲監(jiān)測(cè)下取卵，取卵后3 d行常規(guī)胚胎移植術(shù)，繼續(xù)黃體支持。移植后14 d根據(jù)血HCG判斷是否生化妊娠，移植后28 d超聲見妊娠囊確定臨床妊娠（根據(jù)患者取卵日的血E2值及獲卵數(shù)綜合評(píng)價(jià)，如患者有OHSS傾向必要時(shí)取消本周期移植行FET）。

1.3 分組 根據(jù)PCOS患者月經(jīng)第3天血LH/FSH比值首次分為兩組，58例LH/FSH≥2的PCOS患者為A組，248例LH/FSH＜2的PCOS患者為B組。再根據(jù)不同的COS方案依次分為4組：A組中28例應(yīng)用GnRH激動(dòng)劑長方案為A1組，30例應(yīng)用GnRH拮抗劑方案為A2組；B組中156例使用GnRH激動(dòng)劑長方案為B1組，92例使用GnRH拮抗劑方案為B2組。

1.4 觀察指標(biāo) 年齡、基礎(chǔ)體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)LH/FSH、Gn總量、Gn總天數(shù)、HCG 日 E2值、HCG日P值、獲卵數(shù)、正常受精數(shù)、正常卵裂數(shù)、可用胚胎數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、臨床妊娠率、卵巢過渡刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.00軟件分析資料，數(shù)據(jù)用±s表示，計(jì)量資料比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A、B兩組各項(xiàng)指標(biāo)的比較 A組Gn總量少于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；年齡、BMI、Gn 總量、HCG日E2值、HCG日P值、獲卵數(shù)、正常受精數(shù)、正常卵裂數(shù)、可用胚胎數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、臨床妊娠率兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 A組與B組各項(xiàng)IVF指標(biāo)的比較Tab 1 Comparison of outcomes of IVF between group A and B

2.2 A1、A2及B1、B2兩組各項(xiàng)指標(biāo)分別比較 LH/FSH≥2的PCOS不孕患者中，A2組在獲卵數(shù)、正常受精數(shù)、正常卵裂數(shù)、優(yōu)胚數(shù)中明顯優(yōu)于A1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），臨床妊娠率雖沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但拮抗劑組（A2）傾向有更高的臨床妊娠率，見表2。LH/FSH＜2的PCOS不孕患者中，拮抗劑組（B2）中獲卵數(shù)、正常受精數(shù)、正常卵裂數(shù)均高于激動(dòng)劑長方案組（B1），差異有統(tǒng)計(jì)義（P＜0.05），見表3。

表2 A1組與A2組各項(xiàng)IVF指標(biāo)的比較Tab 2 Comparison of outcomes of IVF between group A1 and A2

表3 B1組與B2組各項(xiàng)IVF指標(biāo)的比較Tab 3 Comparison of outcomes of IVF between group B1 and B2

3 討論

LH影響卵丘細(xì)胞的成熟、卵母細(xì)胞與卵丘相互作用、卵母細(xì)胞胞質(zhì)的成熟，因此卵泡期LH分泌并達(dá)到一定閾值后可促進(jìn)卵泡發(fā)育并誘發(fā)排卵[6]。在PCOS患者中，LH的升高可促進(jìn)體內(nèi)雄激素的升高，雄激素的升高進(jìn)一步導(dǎo)致卵泡閉鎖，因此高比值的LH/FSH會(huì)損害卵泡生長，然而具體的比值臨界值目前還沒有界定。所以卵泡期LH與FSH之間的平衡在卵泡生長及成熟的過程中至關(guān)重要。

目前PCOS患者的最佳促排卵方案尚未確定，一項(xiàng)關(guān)于比較拮抗劑方案以及激動(dòng)劑長方案的Meta分析中指出，在PCOS女性中使用拮抗劑方案促排卵明顯降低了卵巢過度刺激的發(fā)生率，但活產(chǎn)率并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[7]。另一研究同樣比較了這兩種方案和未成熟卵子體外成熟培養(yǎng)（IVM）方案在PCOS患者的胚胎種植、妊娠和活產(chǎn)率之間的差異，但這項(xiàng)前瞻性研究并沒有關(guān)注高LH/FSH比值的PCOS亞群[8]?，F(xiàn)有研究對(duì)高LH/FSH比值的截止值尚未定義，Orvieto等[9]在評(píng)估月經(jīng)第3天基礎(chǔ)LH/FSH比值是否影響IVF周期臨床結(jié)局的研究中，將高比值設(shè)定為2，發(fā)現(xiàn)激動(dòng)劑組與拮抗劑組相比，臨床妊娠率雖沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但激動(dòng)劑組傾向有更高的妊娠率。

本研究以基礎(chǔ)LH/FSH=2為前提，比較分析兩種促排卵方案對(duì)PCOS患者胚胎質(zhì)量及臨床妊娠結(jié)局的影響，結(jié)果提示GnRH拮抗劑方案有明顯的優(yōu)勢(shì)。高LH可能對(duì)卵泡發(fā)育產(chǎn)生不良影響，而GnRH拮抗劑對(duì)內(nèi)源性LH的突發(fā)性抑制發(fā)生在卵泡中期并且是卵泡發(fā)育的關(guān)鍵。Lin等[10]的Meta分析表明PCOS患者應(yīng)用GnRH拮抗劑方案可顯著降低OHSS的發(fā)生率，此外拮抗劑方案減少了卵巢持續(xù)刺激的時(shí)間，減少患者陰道超聲及血激素水平的檢查次數(shù)更避免了點(diǎn)火效應(yīng)、低雌激素等的副作用，可有效防止LH過早升高，是最終誘導(dǎo)PCOS患者卵母細(xì)胞成熟的較為安全的方法。研究表明，拮抗劑可以很好的抑制PCOS患者雄激素及促性腺激素的水平，且對(duì)雌激素沒有顯著影響，故對(duì)子宮內(nèi)膜、卵母細(xì)胞發(fā)育可起到保護(hù)作用[11]。

綜上所述，PCOS患者可以應(yīng)用GnRH拮抗劑方案促排卵，對(duì)于LH/FSH比值大于等于2的PCOS患者有更優(yōu)的臨床結(jié)局。但本研究病例資料有限，還需要多中心大樣本的前瞻性研究以進(jìn)一步探討。