妊娠期糖尿病患者血漿中TNF-α和IL-6的表達及意義

楊筱青，趙莉莉，陳慧萍

（鄭州市婦幼保健院1.婦產(chǎn)科；2.病理科，鄭州450012）

妊娠期糖尿病（GDM）是一種常見的內(nèi)分泌和代謝疾病，在懷孕期間會出現(xiàn)不同程度的葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂，對孕婦和圍產(chǎn)兒造成危險，甚至可能危及生命[1]。許多研究表明妊娠期糖尿病的特征是胰島素抵抗（IR）和胰島β細胞功能受損。最近的研究表明炎癥是促進IR的關(guān)鍵因素[2]。炎癥因子TNF-α可阻礙胰島素信號傳導(dǎo)和損害胰島β細胞功能，導(dǎo)致胰島素抵抗[3]。炎癥細胞因子IL-6由脂肪組織單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，與胰島素抵抗有關(guān)[3]。本研究擬通過測定妊娠期糖尿病患者和健康孕婦血漿中 TNF-α、IL-6、FBG、FINS 的表達水平，探討 TNF-α、IL-6與 FBG、FINS、HOMA-IR 的相關(guān)性，初步研究TNF-α、IL-6在妊娠期糖尿病發(fā)生機制中作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年10月-2018年3月在我院診治的妊娠期糖尿病孕婦130例為GDM組，診斷標準參照第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》，妊娠期糖尿病的診斷標準：在妊娠24～28周行75g空腹葡萄糖耐量試驗（OGTT），空腹血糖5.1mmol/L，1h血糖10.0mmol/L，2 h血糖8.5 mmol/L，任意一點的血糖值達到或超過上述標準即可診斷為妊娠期糖尿病。另選取同期在我院產(chǎn)檢的經(jīng)OGTT診斷正常的健康孕婦100例為正常組。GDM組年齡范圍22～34歲，平均年齡（28.5±2.7）歲，分娩孕周37～41.1周，平均孕周（38.4±1.3）周，正常組年齡范圍 21～35 歲，平均年齡（27.6±3.5）歲，分娩孕周 37～41周，平均孕周（38.7±1.4）周，均為單胎妊娠。所有研究對象均無妊娠期高血壓疾病、心臟病、嚴重肝腎疾病，其他內(nèi)分泌疾病、血液性疾病、胎膜早破和近期感染病史，無酗酒、抽煙和吸毒及應(yīng)用胰島素等。

1.2 標本采集 所以研究對象均于清晨抽取空腹靜脈血6 mL，3 mL用于測定血漿TNF-α、IL-6的濃度，另外3 mL用于測定FBG及FINS的濃度。

1.3 檢驗指標 測定所有研究對象血中TNF-α、IL-6、FBG、FINS 的水平，并記錄年齡、分娩孕周、身高、體質(zhì)量等指標。

1.4 主要試劑 人TNF-α酶聯(lián)免疫試劑盒（Elabscience公司），人 IL-6酶聯(lián)免疫試劑盒（Elabscience公司）。

1.5 方法 采用雙抗體夾心法應(yīng)用人TNF-α酶聯(lián)免疫試劑盒和人IL-6酶聯(lián)免疫試劑盒分別對TNF-α、IL-6的濃度進行測定（操作步驟按試劑盒說明書進行）。采用自動生化分析儀測定FBG、FINS的濃度；穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FINS×FBG/22.5。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0對數(shù)據(jù)進行分析。用表示計量資料，對數(shù)據(jù)先進行正態(tài)性和方差齊性檢驗，采用獨立的t檢驗比較兩組之間的差異，若方差不齊采用t′檢驗；兩個變量之間的關(guān)系采用直線相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者的年齡、分娩孕周、身高、體質(zhì)量、分娩前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表 1）。

表1 一般情況比較Tab 1 General comparison

2.2 正常組和GDM組各指標間比較 GDM組血漿中 TNF-α、IL-6、FBG、FINS、HOMA-IR 的水平與正常組相比明顯升高（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表 2）。

表2 正常組和GDM組各指標間比較Tab 2 Comparisons of indicators between normalgroupandGDM group

2.3 血漿中各指標之間的相關(guān)性分析 GDM組血漿中TNF-α與IL-6濃度呈正相關(guān)（P＜0.05）；TNF-α、IL-6 分別與 FBG、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)（P＜0.05）。正常組血漿中TNF-α與IL-6的濃度無相關(guān)性（P＞0.05），TNF-α、IL-6 分別與 FBG、FINS、HOMAIR 無相關(guān)性（P＞0.05）（表 3）。

表3 GDM組血漿中各指標之間的相關(guān)性Tab 3 Correlation between various indicators in plasma of GDM group

3 討論

妊娠期糖尿病是妊娠中晚期發(fā)生的糖代謝異常，可對母兒結(jié)局造成極大危害，危及母兒健康[4]。據(jù)統(tǒng)計，20%～85%的妊娠期糖尿病患者發(fā)生母嬰并發(fā)癥。約有33.3%的孕婦在產(chǎn)后5～10年轉(zhuǎn)化成II型糖尿病，巨大兒發(fā)生率高達25%～40%，早產(chǎn)發(fā)生率為10%～25%[5]。許多研究表明妊娠期糖尿病的特征是胰島素抵抗（IR）和胰島β細胞功能受損。最近的研究表明炎癥是促進IR的關(guān)鍵因素[2]。炎癥因子TNF-α可阻礙胰島素信號傳導(dǎo)和損害胰島β細胞功能，導(dǎo)致胰島素抵抗[3]。炎癥細胞因子IL-6由脂肪組織單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，與胰島素抵抗有關(guān)[3]。本文擬探討 TNF-α、IL-6 與 FBG、FINS、HOMA-IR的相關(guān)性，初步研究TNF-α、IL-6在妊娠期糖尿病發(fā)生機制中的作用。

TNF-α是一種由中性粒細胞、單核巨噬細胞、NK細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及血管內(nèi)皮細胞分泌的炎癥細胞因子。妊娠期TNF-a主要由胎盤和脂肪組織產(chǎn)生，隨著孕周增長，TNF-a分泌量逐漸增加，至孕晚期達到最大分泌量。正常妊娠時TNF-a在較低水平發(fā)揮生物學(xué)作用，當TNF-a過量時，可促進炎癥信號進一步放大，損害胰島素信號傳導(dǎo)和β細胞功能，造成胰島素抵抗，同時抑制脂肪細胞攝取葡萄糖，使血脂、血糖代謝異常，誘發(fā)甚至加重妊娠期糖尿病[6]。研究發(fā)現(xiàn)GDM患者血清中TNF-α的濃度顯著高于正常組[7]。炎癥細胞因子IL-6由脂肪組織單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，是機體炎癥反應(yīng)的標志物，可誘導(dǎo)發(fā)生胰島素抵抗，與妊娠期糖尿病的發(fā)病有關(guān)[3]。同時IL-6可誘導(dǎo)淋巴細胞的激活和增值，破壞胰島β細胞，從而降低胰島素的分泌，使血糖水平增加[8]。炎癥標志物IL-6的濃度在GDM組和正常妊娠之間差異顯著[9]。本研究結(jié)果表明妊娠期糖尿病患者血漿中TNF-α、IL-6的濃度與正常組相比明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。筆者推測TNF-α、IL-6可能通過引起胰島素抵抗參與GDM的發(fā)病。

同時本研究結(jié)果表明GDM組血漿中FBG、FINS、HOMA-IR的水平明顯高于正常組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這與 Zhang 等[9]研究結(jié)果一致。TNF-α、IL-6與 FBG 呈正相關(guān)（P＜0.05）。而正常組血漿中TNF-α、IL-6與FBG無相關(guān)性（P＞0.05），說明TNF-α、IL-6在一定程度上反應(yīng)了妊娠期糖尿病的嚴重程度。

TNF-α和IL-6可能通過啟動c-Jun N末端激酶（JNK），從而限制Akt活性并阻礙胰島素信號傳導(dǎo)，引起胰島素抵抗，導(dǎo)致GDM的發(fā)生[10]。研究結(jié)果顯示 GDM組血漿中 TNF-α、IL-6分別與FBG、FINS、HOMA-IR 呈正相關(guān)（P＜0.05），說明TNF-α、IL-6與HOMA-IR有關(guān)，同時TNF-α與IL-6呈正相關(guān)（P＜0.05），說明TNF-α和IL-6作為炎癥因子，兩者可能協(xié)同促進了GDM的發(fā)病。

綜上所述，TNF-α、IL-6與GDM病情的嚴重程度相關(guān)，并可能通過胰島素抵抗參與GDM的發(fā)病。在臨床上，通過監(jiān)測TNF-α、IL-6的表達變化，對預(yù)測妊娠期糖尿病的發(fā)生發(fā)展有重要意義。